Professional Documents
Culture Documents
1. Endokrina krvnivessel
Blood sud
• “na daljinu ”
• npr. hormoni hormoni
Hormone koje izlučuju
secretion
blood by endocrine
into
gland Distant target cells
endokrine žlezde ciljne ćelije
2. Kontakt ćelija-ćelija
• ćelije u blizini signalna ćelija
Signaling cell ciljna ćelija
Adjacent target cell
ciljna
ćelija
3. Parakrina
– kratko rastojanje
sekretorna
Secretory cell ćelija ciljna ćelija
Adjacent target cell
4. Autokrina
– ista ćelija
Nervna
ćelija
Nervni
signal
Neurotransmiter
(difuzija kroz
sinapsu)
sinapsa
Nervna ćelija
Snagu Nervozu
bolest
Bol
Sve počinje sa neuronom...
Struktura neurona
Granjanje aksona
Dendriti
Akson
Telo
Akson
neurona
Mijelinski omotač
Nervni impuls
Akcioni Potencijal
• Neuroni se ne dodiruju-prostor
izmedju neurona sinapsa.
• Presinaptički, postsinaptički
neuroni
holinergička sinapsa
Endokrini Sistem
Sistem žlezda koje izlučuju hormone.
Hormoni
Neurotransmiteri
Podela i osobine signalnih molekula
NEUROTRANSMITERI NEUROPEPTIDI
• Srednja do velika • Vrlo mala koncentracija
koncentracija • Visokoafinitetno vezanje za
• Niskoafinitetno vezanje za receptore
receptore • Velika potentnost
• Mala potentnost • Velika specifičnost
• Velika specifičnost • Spora sinteza
• Umereno brza sinteza • Male do srednje molekule
• Male molekule (2-10 C (2-100 C atoma)
atoma)
Neurotransmiteri
Amini Acetilholin (ACh) Aminokiseline
Gama-aminobuterna kis. (GABA)
Noradrenalin
(norepinefrin) Glicin
Serotonin (5-HT) Glutamat
Histamin
Dopamin (DA)
Aspartat
Adrenalin
(еpinefrin)
Neuroaktivni peptidi
somatoliberin bradikinin
gonadotropin prolaktin
holecistokinin
oslobadjajući hormon gastrin
oksitocin
LH
enkefalin somatostatin
sekretin
beta endorfin
Ekscitatorni neurotransmiteri
Inhibitorni neurotransmiteri
1. Difuzija
2. Enzimska degradacija
3. Glija ćelije
4. Ponovno preuzimanje “re-uptake”
Acetilholin
• neurotransmiter i centralnog i perifernog nervnog sistema
• nije aminokiselina
• sintetiše se iz holina koji se unosi hranom
CH3 O
+ α β Holin
C H 3-N -C H 2-C H 2-O -C -C H 3
CH3
Acetilholin
2-acetoksi-N,N,N-trimetiletanamonijum (hlorid)
Acetilholin
Nervnisistem
Nervni sistem
Periferni
Periferni Centralni
Centralni
Autonomni
Autonomni Somatski
Somatski
Simpatikus
Simpatikus Parasimaptikus
Parasimaptikus
Centralni nervni
Simpatikus sistem Parasimpatikus
Holinergički
nikotinski
simpatikus receptor Adrenergički Adrenergički
postganglijski receptor
neuron
Holinerg. Autonomna
pregangl. ganglija Ciljno
neuron tkivo
Holinergički
nikotinski Holinergički
parasimpatikus receptor postgangl.
Holinergički muskarinski
receptor
neuron
Holinerg. Autonomna
pregangl. Ciljno
ganglija tkivo
neuron
Holin
N,N,N-trimetiletanolamonijum katjon
CH3 O
+ α β
C H 3-N -C H 2-C H 2-O -C -C H 3
CH3
Acetilholin
2-acetoksi-N,N,N-trimetiletanamonijum (hlorid)
Biosinteza acetilholina
holin acetil-
holin transferaza Acetilholin
Acetil CoA
AcCoA holin
CAT
CoA ACh
1. transport holina
2. acetilovanje holina
3. skladištenje ACh
Biosinteza acetilholina
Akson Mitohondrija
ACh nastaje iz holina i
acetil CoA
Acetilholin
U sinaptičkoj pukotini
Vezikula
deluje ACh esteraza
postsinaptička ćelija
Acetilholinesteraza (AChE)
Holinergički receptori
-muskarinski receptori (srce, glatki mišići, egzokrine žlezde)
-nikotinski receptori (autonomne ganglije, nadbubrežna žlezda, skeletni mišići)
Tobacco
Amanita Muscaria
Muskarinski efekti:
-povećanje ili vraćanje tonusa glatke muskulature GIT-a i urinarnog
trakta
-dilatacija vaskularnog sistema
- tretman glaukoma
-dejstvo na CNS (tretman Alchajmerove bolesti)
Estarska
grupa
Kvaternerna
amonijum grupa
Etilenski most
120◦
80◦ (torzioni ugao
ravni estra i N+)
120 80
Holinergici
Lekovi koji stimulišu parasimpatikus
Holinergici-parasimpatomimetici - agonisti
holinergičkih receptora
II Etilenski most
I Amonijum grupa III Acetatna grupa
O O-
+
C NH 2 C NH 2
Karbamoil grupa
Direktni agonisti muskarinskih receptora
Struktura:
Modifikacije:
CH3 O Direktni
+ *
β
H3C-N-CH2-CH-O-C-CH3 Cl-
CH3 CH3 Metaholin
CH3 O
+
CH3-N-CH2-CH2-O-C-NH2 Cl- Agonista i N i M rec, otporan na
AchE (karbamat)!
CH3 Karbahol
CH3 O
+ *
β
H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2 Cl-
CH3 CH3
Betanehol Terapiji glaukoma (miotik)
prirodni
CH3
H3C * * 5 N1
3 4
2 2
1 4 + Cl-
O O N3
H
Pilokrapin (3S, 4R)
3-etildihidro-4-[(1-metil-1H-imidazol-5il) metil]-2(3H)-furanon
o
7 A
o
SAR holinergika 5 A
+ O R H o l i n e st a r
N
O
CH 3
O
+ M u sk a r i n
OH
N
CH 3 O
CH 3 P i l ok ar pi n
N
+ N
H
N N i k oti n
H 3 C + H
N
Indirektni holinergici-inhibitori ACh-esteraze
Klnička primena:
-miastenia gravis
-glaukoma
-lečenje simptoma Alchajmer-ove bolesti
-insekticidi
antitela
blokiran signal
AchReceptori
receptori
acetilholina
Razgradjeni receptori
Klinički značajni:
-aril karbamati
(estri karbaminske kiseline i fenola, FIZOSTIGMIN)
-alkil karbamati
(estri karbaminske kiseline i alkohola, KARBAHOL i BETANEHOL)
* 3a 3
6 * 8a 2
3o amin
1
8N N
U baz.
sredini
N N N N
dimetil
biskvaternerna
Demekarijum bromid
3,3’-[1,10-dekan-di-il-bis[metilimino)karbonil-oksi]]bis-
[N,N,N-trimetil-benzen-amonijum]-dibromid
Distigmin bromid
3,3‘-[1,6-heksan-di-il-bis[metilimino)karbonil]oksi]bis[1-metil-piridinijum] dibromid
Ireverzibilni inhibitori AChE
A
F, CN
R1 P X
R2 Nu
Dizopropilfluorofosfat (DPF)
Paration (insekticid)
Aktivno
mesto serina
CH3
N
N OH Cl
antidot
pralidoksim HCl
2-piridin aldoksim metil hlorid
2-[(Hidroksiimino)metil]-1-metilpiridinijum hlorid
Antidot kod trovanja organofosfornim jedinjenjima
Antiholinergici
Parasimpatolitici
Prirodni-alkaloidi Belladonne
* *
Polusintetski
Br-
Br-
Aminoalkoholi Aminoetri
Aminoalkoholni estri
Mepenzolat bromid
Klidinijum bromid (ulkus) 3-(2-hidroksi-2,2-difenilacetoksi)
3-hidroksi-1-metil -1,1-dimetilpiperidin
hinuklidinijum bromid benzilat
Br-
Odstupanje od rigidne
strukture tropana !
Pipenzolat bromid
Glikopirolat bromid (↓salivacija)
3-(2-ciklopentil-2-hidroksi-2-
fenilacetoksi)-1,1-dimetilpirolidin
Br-
N,N-dietil-N-metil-2-[(9H-ksanten-9-il karbonil)oksi]-etanamin
Metantelin
Propantelin (N-diizopropil)
Amino-amidi
J-
Tropikamid
Izopropamid jodid (ulkus)
N-Etil-a-(hidroksimetil)-N-(4-piridinilmetil)
(3-karbamoil-3,3-difenilpropil) benzenacetamid
diizopropilmetilamonijum jodid
Pirenzepin
(M1 selektivan, antiulkusni lek)
Aminoetri Antiparkinsonici
CH3SO3H
Benztropin (mesilat)
3α(difenilmetoksi)-1αH,5αH-tropan metansulfonat
Orfenadrin
N,N-dimetil-2-[(2-metilfenil)- fenil-
metoksi]-etanamin
difenhidramin
H1 – antagonist, antihistaminik
Hlorfenoksamin
{2-[1-(4-hlorfenil)-1-feniletoksi]etil}dimetilamin
Aminoalkoholi
1 3
2
Biperiden
α (biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-α-fenil-1-
piridin propanol hlorid
Triheksifenidil
30 antiparkinsonici
α-fenil-α-cikloheksil-1-piperidin
40 spazmolitici, antisekretorno delovanje propanol hlorid
L-DOPA Dopamin
(-)-3-( 3,4-dihidroksifenil)- L-alanin
Periferni Centralni
HO HN-NH2
HO
COOH (2S)-3-(3,4-dihidroksifenil)-2-
hidrazino-2-metilpropanska kis
CH3
Karbidopa
hidrazid α-metildopa
HO
O
H
HO N
N OH
H
NH2
Benserazid
Ne prolaze HEB !
CH3
CH
N
H 3C
NH 2
Selegilin
(aR)-N,a-Dimetil-N-2-
propinilbenzenetanamin
Amantadin
Triciklo[3.3.1.13,7]dekan-1-amin
CH3
OH
H3 C O
H N
N H
O N
O
O
CH3
N
CH3 CH 3
H
HN
Br
2-Bromokriptin
1. U lečenju Parkinsonove bolesti se ne koristi dopamin
već DOPA. Objasnite zašto?
2. Na slici je prikazana struktura betanehola, leka koji se
koristi kao prirodni/sintetski, direktni/indirektni
________________. Uporedite stabilnost betanehola
i acetilholina.
CH3 O
+ *
β
H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2
CH3 CH3
A. prirodnog porekla
B. sintetsko jedinjenje
C. prolazi hemoencefalnu barijeru
D. ne prolazi hemoencefalnu barijeru
E. holinergik direktnog dejstva
F. holinergik indirektnog dejstva
G. pokazuje reverzibilno delovanje
H. pokazuje ireverzibilno delovanje
4. Na slici je prikazana struktura __________________,
koji pripada grupi ____________ alkaloida. Ovi alkaloidi
pokazuju delovanje ________________.
a) indirektnih parasimpatomimetika
b) direktnih parasimpatolitika
c) indirektnih parasimpatolitika
d) direktnih parasimpatomimetika
8. Na slici je : HO
N-NH2
a) levo dopa
b) dopamin HO
COOH
c) karbidopa CH3
d) benserazid
9. Diizopropilfluorofosfat pripada farmakoterapijskoj grupi
______________________. Ovaj lek reverzibilno/
ireverzibilno inhibira enzim ______________________.
A B
a) Enzimski inhibitor je A B
b) Sintetsko jedinjenje je A B
c) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje A B
d) Hidrolizom jedninjenja A u baznoj sredini nastaje alkohol
____________, daljom oksidacijom ________.
NEUROMUSKULARNI BLOKATORI
NIKOTINSKI RECEPTORI
Lokacija:
autonomne ganglija
neuromuskularne sinapse
Neuromuskularna sinapsa
postsinaptički
neuron
akson
neuromuskularna sinaptičke
spojnica vezikule
mišić sinapsa
mitohondrija postsinaptička
kapilare
membrana
miofibrile
-4 amonijum grupa
-alkil radikali na kvaternernoj amonijum grupi odredjuju distribuciju
pozitivnog naelektrisanja i vezivanje za receptor
-nedepolarizujući su voluminozniji i rigidniji od depolarizujućih
-depolarizujući imaju fleksibilniju strukturu
-sterne smetnje: L-tubokurarin je manje aktivan od d-tubokurarina
-kurariformna distanca
Mehanizam delovanja
H 3C O OCH 3
+ CH 3
N
OH
C1
H
H 2 Cl -
C1´
+
O N Monokvaternerno
H
H 3 CO OH CH 3 Parenteralno
Efekat: paraliza
Tubokurarin Než. efekat
- polusintetski -
H3 C CH3 O OCH 3
N OCH 3
H 2I
H
O N
H 3CO OCH 3 H 3C CH 3
6,6’,7’,12’-tetrametoksi-2,2,2’,2’-tetrametiltubokuraranium dijodid
H 3CO O O OCH 3
N O O N
H 3CO OCH 3
CH 3 H 3C
• 2C 6 H 5 SO3 –
H 3CO OCH 3
OCH3 Fleksibilan lanac izmedju OCH3
“onium” glava
H+
30
Papaverin +
GABA, opioidni,
Laudanozin (metabolit) nikotinski receptori
N-metiltetrahidropapaverin
Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori –
derivati tetrahidroizohinolina
OCH3
OCH3
H 3 CO OCH 3
H 3CO OCH 3
H 2 Cl
H O
H 3C OCH 3
H 3CO O N
N O
CH 3
O OCH 3
H 3CO
Cis/trans, nefleksibilan
Mivakurijum hlorid
OCH 3
OCH 3
H3 CO OCH 3
H 3CO OCH 3
H OCH 3 2 Cl
OCH3 H O
H3C OCH 3
H 3CO O N
N O
CH 3
O OCH 3
H 3CO
Doksakurijum hlorid
R2
16
R1
2
Pankuronijum
5 X jači od tubokurarina
Nije histaminoliberator
Tahikardija
R1=R2 onset 1,5 min; 180 min
Komponenta letalne inj.
2β,16β-dipiperidino-5α-androstan-3α,17β-
diacetatdimetobromid
Pankuronijum
(2 Ach molekule-crveno)
Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori –
derivati aminosteroida
-sintetski-
R2
R1
Vekuronijum
R1 R2
(monokvaternerni analog pankuronijuma)
-sintetski-
R2
R1
R3
R1=R2 R3
Pipekuronijum
onset 3 min; 180 min; tahikardija
Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori
derivati aminosteroida
-sintetski-
R2
R1
R3
R1 R2 R3 H
Rokuronijum
Depolarizujući relaksanti
- metonijum jedinjenja -
Dekametonijum bromid
O
O N (CH3 )3 2 Br
(H3 C)3 N O
O
Suksametonijum bromid
Sukcinilholin: estar ćilibarne kiseline i holina
n=6
Kurariformna
distanca
CENTRALNI MIORELAKSANSI
O
O
Cl N Hlorzoksazon
H derivat benzoksazol-2-ona
a) karbahol
b) homatropin
c) fizostigmin
d) pilokarpin
e) skopolamin
f) piridostigmin
g) Atropin
CH3 O
+
H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2
CH3 CH3
CH3
H3C 5 N
+ Cl-
O O N
a) Prirodni proizvodi su A B C D E
b) Enzimski inhibitor je A B C D E
c) Antagonisti holinergičkih receptora su A B C D E
d) Jedinjenje D ima _______________ strukturu. Objasnite mehanizam
delovanja i vrstu receptora na koje deluje jedinjenje D___________________
e) Supstituisani karbamat sadrže strukture___________. Zaokružite ovu
funkcionalnu grupu na strukturama koje ih sadrže.
f) Hemijskim reakcijama pokažite nestabilnost jedinjenja E u baznoj sredini.
g) Označite i imenujte heterociklus jedinjenja B_______________________.
h) Objasnite stabilnost jedinjenja A u odnosu na acetilholin________________.
i) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje označeno sa _____________
GABA
GABA
GABAA
BDZ
GABA BARB
GABA
agonisti
Glavni inhibitorni neurotransmiter
Sintetiše se iz glutamata
cviter-jon
aminokiselina? γ
α δ
β ε
GABAA, GABAC-jonotropni
GABAB-metabotropni
H 3C
GABA Cl kanal O
Pikrotoksin N
Steroidi
Barbiturati
Benzodiazepini Cl N
BENZODIAZEPINI
X 7 N4
6 5
1'
6' 2'
C H
5' 3' H H
4' X N X N
R
N O N O
H
R
Konformacija A Konformacija B
O H3 C O
H
H3 C H2C N C N
N
S
N
7 GABArecepto
N Opioidni receptor
Opioidni receptor Cl GABA A
(Trifluadom) receptor
(Diazepam)
F
CH3
H3 C O
O N
N H N
N C O
N
N
N HN O AMPA
AMPA recep
receptor
CCKCCK
receptor (glutaminski)
NH2
H3 C O CH3 CH3
O
N H H N
N C N
N N
K +
F Gastrinski
Gastrinskireceptor
receptor K+ jonski kanal
kanal recept
receptor
H3C
O CH3
N O
N
H3CO COOCH3
Cl N N OC2H5
N
H3CO N
F N H
O
CH3 ββ - karbolinski
karbolin inverzni agonist
Diazepam
Diazepam agonist Inverzni agonist
Flumazenil
Flumazenil antagonist
Agonist
Antagonist
Benzodiazepinski
receptor
(BzdR)
GABA
receptor
+ -
X 7 N4
6 5
tienobenzodiazepini 1'
oksazolam, ketazolam
6' 2'
(dugo dejstvo)
C
CH3<F<Cl<Br<NO2 5' 3'
4'
H3C
HN CH 3
N N
N Cl N
Cl
O
Hlordiazepoksid Medazepam
7-hlor-N-metil-5-fenil-3H-1,4- 7-hlor-2,3-dihidro-1-metil-5-
benzodiazepin-2-amin 4-oksid fenil-1H-1,4-benzodiazepin
Biotransformacija hlordiazepoksida i diazepama
NHCH3 NH2
N N
H Cl N dealkilacija Cl N
O O O
N
Diazepam
Cl N Hlordiazepoksid ioksid. deam
"Otvoreni laktam"
H O H O
N reduk. N NH2
COOH
OH
4'-Hidroksidezoksi- Cl N Cl N Cl N
O O
demoksepam
OH H O
N
N-demetildiazepam Demoksepam
N (nordiazepam) H O
Cl N
H O OH H O
N N Cl N
OH O
9-Hidroksidezoksi- Cl N N
Cl
demoksepam O
OH
Oksazepam 9-Hidroksidemoksepam
4'-Hidroksidemoksepam
Biotransformacija medazepama
Akt.
Nordiazepam,
oksazepam
laktam O O
H3C O
HN HN
N
N N
N
Cl Br
Cl
N
R1
O
N
Derivati diazepama 1
7 4
5
X7 N
dugodelujući, lipofilni
X2
anksiolitici
Naziv R1 X7 X2
Diazepam -CH3 Cl H
Prazepam CH2
Cl H
Nimetazepam -CH3 H NO2
Halazepam -CH2CF3 Cl H
Pinazepam -CH2-C≡CH Cl H
Flurazepam -(CH2)2N(C2H5)2 Cl F
Fludiazepam -CH3 Cl F
R1
O
N
1 kraće biološko
Derivati oksazepama 7
5
4
N
3 R3
poluvreme
Cl
X2
eliminacije
Naziv R1 R3 X2
Oksazepam -H -OH H
Lorazepam -H -OH Cl
H H
N1 N1 N1 OH
H2O
C O C OH C OH
C H C H C H
COOH COOH COOH
O Gem diol
H
N OH O
2K
Cl N O
Antikonvulziv, miorelaksans.
Hlorazepinska kiselina
7-hlor-2,3-dihidro-2-okso-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-karboksilna kiselina
H O H O
N N
COOH
O H
Cl N
Cl N
5 4 T
1 Ar amin
2-amino-5-hlorbenzofenon
Nečistoća !
7-nitro derivati srednja dužina delovanja
H H
O O
N N
O 2N N O 2N N
Cl
redukcija
Nitrazepam Klonazepam
Antikonvulziv, hipnotik
Triciklični i tienobenzodiazepini
Neakt.
N CH3
H3C 2 N1 4N
1
O
N a 1 3N
Na
8 6 N 8
6
O2N N
Cl
F
Cl
Midazolam Loprazolam
8-hlor0-6-(2-fluorofenil)-1- Z)-6-(2-hlorfenil)-2,4-dihidro-2-[(4-
metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4] metil-1-piperazinil)metilen]-8-nitro-1H-
benzodiazepin; kratko dejstvo imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on;
N N
N H3C
H3C N
2 N
1 3N
N
N
N a
N
8 6 N N
Cl
Cl Cl
Cl
anksiolitičko i antidepresivno
H H3C
N O O
8
7
10
6 N
9 8 7
Cl
11b d N 11
d N
4 Cl 12b
O1
5 O
2 4
O1 2
CH3
H3C
Oksazolam Ketazolam
10-hlor-2,3,7,11b-tetrahidro-2-
metil-11b-fenil oksazolo[3,2-
d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on
H3C N
H3C O 8
9 7N
N Na
1 2 S
S 1
8 e Br 2 f
6
7 5 N 3
4 5
N
H3C
Cl
Cl
Klotiazepam Brotizolam
sedativ i hipnotik
Flumazenil
8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-okso-4H-imidazo[1,5-
5
a][1,4]benzodiazepin-3-karboksilne kiseline etilestar
H3C
O
H3CO
CH3
O O
6 5 4 3
2
b 1
N
9
N
H Abekarnil
Parcijalni agonista.
Antikonvulzivno i anksiolitičko dejstvo, u terapiji alkoholizma.
Anksiolitici različite strukture
Akt. OCH3
OCH3
H3C O
N
1
H3CO
7 5
N 8 1 N
O 7 2
Cl H3CO 6 3N
5 4
H3C CH3
Klobazepam Tofizopam
Dugodelujući anksiolitik, antiepileptik miorelaksans
Nebenzodiapinski anksiolitici
O
H3C
N CH3
O N 1 4
N
N CH3 O
4 5
6N
1 7
H3C
N
2
6
N 1
5 a 2 CH3
O N1 4 3
Cl N
Zopiklon Zolpidem
6-(5-hlorpirid-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1- N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)
il)karboniloksi-7-okso-6,7-dihidro-5H- imidazo[1,2-a] piridin-1-acetamid
pirolo[3,4-b]pirazin
Buspiron
(azaspirodekandion)
Tandospiron
(agonista 5HT1 antidepresiv
i anksiolitik )
1. Oksazepam u odnosu na diazepam je:
a) polarniji
b) manje polaran
c) ima kraće biološko poluvreme eliminacije
d) ima duže biološko poluvreme eliminacije
e) nestabilniji
f) stabilniji
Cl N
N N
Cl Cl
F
6. Objasnite mogućnost gradjenja dikalijumove soli hlorazepinske kiseline.
H O
N
COOH
Cl N
H3C
6
N 1
a 2 CH3
4 3
N
A B C
8. N
2
O
1 3
N O
a
4
CH3
8
7 5
6 N
F
CH3
O
D E O
O N 1 4
N
N CH3
4 5
6N
1 7 2
N 5
O N1
Cl
Status epilepticus
Traumatični porodjaj
Povreda glave
Tumor mozga
Jak udarac
Trovanje alkoholom
Infekcija mozga
Nasledni faktor
Hipoksija mozga
Zloupotreba lekova
Metabolički poremećaj
Antiepileptici
R5
R
R5 /
O N O
R3
Derivati barbiturne kiseline
2,4,6(1H,3H,5H)-Pirimidintrion
2,4,6-Trioksoheksahidropirimidin
2,4,6-Trihidroksipirimidin
O 5 4 O HO OH
6 O O O OH
N1 2 3N N N N N N N
H H H
O OH OH OH
barbiturna kiselina monolaktim dilaktim trilaktim
(s) (l)
O O
O
H CH 3
N N H
H2C5 H 2C 5 N
H2C5
O N O O N O
O N
H H
H
fenobarbiton femiton primidon
produžavaju vreme H H 2N
H2N
otvorenosti hloridnih kanala
C O
O
H
N N
H
Fizička i psihička O H
Fenacemid (fenilacetilkarbamid)
Derivati hidantoina
O
R5 R5
H H
R '5 N R '5 N
4 3
5 2
O O
1
N O N O
H H
H
H N
H 2C OH H N - 2 H 2O
+
C O N O
COOH
H N O
H
H
karbamid Nije antiepileptik
R5
H
R'5 N
5 1
3
O N O
R3
Naziv R3 R5 R′5
Etotoin C2 H 5 C6H5 H
R5
R'5 X
5 1
4 3 2
O N O
H
Naziv X
Hidantoini -NH-
Oksazolidin-2,4-dioni -O-
Tiazolidin-2,4-dioni -S-
Oksazolidindioni (X = -O-)
R5
R'5 O
5 1
4 3 2
O O
N
R3
Naziv R3 R5 R′5
R5
R, 5 CH2
3 4
2 1 5
O N O
R3
Naziv R5 R′5 R3
Fensuksimid C6 H 5 H CH3
Benzodiazepini (1,4)
NHCH 3 H
N CH 3
O
O
1 2 N
Terapogena N
1 r
grupa r
7 3 2
6 5 4 3
Cl N 7
Cl
6 5 4
N O2 N
O N
Cl
f b 2 Karbamazepin
5 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboksamid
N
3
4
CONH 2
O HO OH
10 11
10 11
N N N
O NH O NH 2 O NH 2
2
karbamazepin- trans-10,11-dihidroksi
karbamazepin karbamazepin
10,11-epoksid
4-(tetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-
H 2N O2S 1 4 N 2
1 benzensulfonamid-S,S-dioksid
S
O
O Než: anoreksija
T er apogena grupa
Sultiam
5 4 3
H 3C H2C H2C
2 1
CH COOH
NH2 COOH
H 3C H2C H2C
GABA !!!
Valproinska kiselina (inhibitor mikroz...)
2-propilpentanska kiselina
Karakteristike tradicionalnih antiepileptika
Prednost
Nedostatak
Noviji antiepileptici
NH2
1
O O
O O
C C COOH
H 2N NH 2
Felbamat (1993) Gabapentin
Cl
2-fenil-1,3-
propandioldikarbamat Cl
3
2
anoreksija, insomnia,
1
aplastična anemija, N
oštećenje jetre 6 1 N
2
5 3
4
H 2N N NH 2
Noviji antiepileptici
Prednost Nedostatak
R'5 O
5 1
4 3 2
O O
N
R3
1. Enzimski inhibitori su A B C D E
2. Označite derivat/e hidantoina
3. Jedinjenje E je hemijski ______________ (nomenklatura) i podleže
metaboličkoj reakciji _____________________.
4. Objasnite reakciju biotransformacije jedinjenja C
5. Zaokružite terapogenu grupu jedinjenja D
Monoaminski neurotransmiteri
katehol kateholetilamin
(o-difenol)
"N ohne Radikal"
OH
β H OH
HO N H
∗
α H HO
∗
N
CH3
HO R
R
Noradrenalin (norepinefrin) HO
Adrenalin (epinefrin)
4-[(2-amino-1-hidroksietil)]-1,2- 4-[(1-hidroksi-2-(metilamino)etil]-1,2-
benzendiol (hlorid, bitartarat) benzendiol (bitartarat)
H
HO N
H
HO Dopamin
-CO2
[O]
L-Ar ak
tiroksin dekarboksilaza
oksidaza
[O]
Stereospecifična dopamin-β
oksidacija oksidaza
Nadbub.
N-metil
transferaza
Metabolizam kateholetilamina
COMT
o-hinon
OH OH
HO NH2R O NH2R
H
HO pKa=8,7; 9,9 O
OH Ser
OH OH
OH
H OH Phe
H H
NH3
COO-
Asp
α dominiraju u glatkim
konstrikcija uterusa, bronhija,
midrijaza i relaksacija mišića
digestivnog trakta i druge.
mišićima arteriola i vena,
bronhija i GI trakta
Adrenergički receptori
Adrenergički receptori
• svi su metabotropni
• α 1 deluje putem fosfolipaze (PCL) na IP3/DAG
• α 2 inhibira adenil ciklazu i smanjuje konc. cAMP-a
• β 1 i β 2 aktiviraju adenil ciklazu i povećavaju konc.
cAMP-a
Fosfodiesteraza
AMP
ATP
Adenilat ciklaza
(u ćelijskoj membrani)
DAC-diacilglicerol (1-palmitoil-2-oleoil-glicerol)
(aktivator protein kinaze)
fosfolipaza
Fosfatidil inozitol-bifosfat
Fosfolipid, u plazma membrani
Fosfolipaza A1
Fosfolipaza A2
Fosfolipaza C Fosfolipaza D
DAG, IP3 Fosfatidilna kis. i alkohol
Fosfodiesteraze
Adrenalin
Noradrenalin
dopamin
Dopamin
receptor
Serotonin
Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT), neurotransmiter i
neuromodulator CNS-a.
N
H Biosinteza serotonina
Serotonin
5-hidroksitriptamin, 5-HT
3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ol
HO NH2
MAO HO
N CHO
H
N
Acetil 5-hidroksiindol-3-
transferaza H acetaldehid
HO NHAc [O]
HO Redukcija, 15%
COOH
N
N-acetilserotonin H
N 5-hidroksiindol-3-
O-metilovanje
H sirćetne kiselina (85%)
Acetil
N transferaza N
H H
Melatonin
Receptori serotonina se u literaturi označavaju kao 5-HT receptori.
Antagonisti:
5-HT3 receptor-antiemetici
Histamin
Histamin (poznat od 1910. godine), 4-(1H-imidazolil) etanamin
CH2-CH-COOH N CH2-CH-NH2
N
NH2
Hys dekarboksilaza
N Piridoksal fosfat N
H H
Histamin
Histidin (esencijalna ak)
u CNS-u, mastocitima, bazofilnim granulocitima,
trombocitima, mukozi gastrointestinalnog trakta i drugim
tkivima.
U regulaciji mikrocirkulacije, sekreciji hlorovodonične
kiseline, stimuliše kontrakciju glatke muskulature
digestivnog trakta, a izaziva i bronhokonstrikciju.
Direktnim dejstvom na miokard, histamin povećava broj i
snagu kontrakcija.
N N N N
H H
τ
N -tautomer
π
N -tautomer
NH3+ NH3+
pKa=9,8
N N N N
H H
Monokatjoni
Biološki je aktivan mono i
dikatjon Nτ-tautomera.
NH3+ NH3+
pKa=5,9 H N N+ H N+ N
H H
Dikatjoni
H H
NH3+ H H
H H
H
H
HN N HN N NH3+
H3 agonista
H1iH2 agonista
°
5.1 A 3.6 °A
Konformacija A (transoidna) Konformacija B (savijena)
SAR
metil grupe smanjuju agonističku aktivnosti prema H1 i H2 receptorima
2-metilhistamin je selektivniji H1 agonist
4-metilhistamin koji je selektivniji H2 agonist
metilovanjem azota (N1 i N3) gubi se agonistička aktivnosti
metilovanje alifatičnog amina histamina smanjuje se antihistaminska
aktivnosti sledećim redom: -NH2 >-NHMe>-NMe2>-NМe3 prema H1 i H2
receptorima.
Histamin gradi stabilnu so dihidrogenfosfat-dijagnostičko sredstvo.
NH2
N
N
H
Betazol (položajni heterociklični izomer)
Stimuliše gastričnu sekreciju, nema druga delovanja histamina.
NH2
Put A N Put B
N
Histamin- H
Diaminooksidaza
N-metiltransferaza
NH2 O
N N H
N N
H
CH3
Monoamino- Aldehid-
oksidaza dehidrogenaza
O O
N H N OH
N N
H
CH3
Aldehid-
dehidrogenaza
O O
N OH N OH
Metabolizam histamina N N
CH3 O
1-Metil-4-imidazolil HO
sirćetna kiselina HO OH
1-Ribozil-4-imidazolil
sirćetna kiselina
Antagonisti H1 receptora-antialergici,
Antagonisti H2 receptora-antiulkusni lekovi.
GLUTAMINSKA KISELINA
pKa=4,1
ekscitatorni neurotransmiter
Biosinteza
Tip Ime
jonotropni NMDA receptor
jonotropni Kainatni receptor
jonotropni AMPA receptor
metabotropni mGlu receptor
NMDA (N-metil-D-aspartat)
Glu
Glutamat Ca++ NMDA
Glicin Mg++
Na+
Intracel.
NMDA
Ekstracel.
Glu
Serin
ASPARTAT
Asparaginska kiselina