You are on page 1of 96

Meñućelijska hemijska komunikacija

1. Endokrina krvnivessel
Blood sud

• “na daljinu ”
• npr. hormoni hormoni
Hormone koje izlučuju
secretion
blood by endocrine
into
gland Distant target cells
endokrine žlezde ciljne ćelije

2. Kontakt ćelija-ćelija
• ćelije u blizini signalna ćelija
Signaling cell ciljna ćelija
Adjacent target cell

ciljna
ćelija

3. Parakrina
– kratko rastojanje

sekretorna
Secretory cell ćelija ciljna ćelija
Adjacent target cell

4. Autokrina
– ista ćelija

Target sites on the same cell


ciljno mesto je na istoj ćeliji
5. Električna
- npr. akcioni potencijal nervnih ćelija

Nervna
ćelija

Nervni
signal
Neurotransmiter

(difuzija kroz
sinapsu)
sinapsa

Nervna ćelija

Nervni i hormonski sistem


nam objašnjava zašto osećamo ...

Snagu Nervozu

bolest
Bol
Sve počinje sa neuronom...

Struktura neurona
Granjanje aksona

Dendriti

Akson
Telo
Akson
neurona

Mijelinski omotač

Nervni impuls

Akcioni Potencijal

Pravac prostiranja nervnbog impulsa


Šta je sinapsa ?

• Neuroni se ne dodiruju-prostor
izmedju neurona sinapsa.

• Sinaptička pukotina-20 nm.

• Akcioni potencijal ne može da


prodje sinaptičku pukotinu;
neurotransmiteri

• Presinaptički, postsinaptički
neuroni

holinergička sinapsa

Endokrini Sistem
Sistem žlezda koje izlučuju hormone.

Prenos signala neurotrnsmiterima je brza-razlika od


hormona.

Hormoni

Neurotransmiteri
Podela i osobine signalnih molekula

NEUROTRANSMITERI NEUROPEPTIDI
• Srednja do velika • Vrlo mala koncentracija
koncentracija • Visokoafinitetno vezanje za
• Niskoafinitetno vezanje za receptore
receptore • Velika potentnost
• Mala potentnost • Velika specifičnost
• Velika specifičnost • Spora sinteza
• Umereno brza sinteza • Male do srednje molekule
• Male molekule (2-10 C (2-100 C atoma)
atoma)

Neurotransmiteri
Amini Acetilholin (ACh) Aminokiseline
Gama-aminobuterna kis. (GABA)
Noradrenalin
(norepinefrin) Glicin
Serotonin (5-HT) Glutamat
Histamin
Dopamin (DA)
Aspartat
Adrenalin
(еpinefrin)

Neuroaktivni peptidi
somatoliberin bradikinin
gonadotropin prolaktin
holecistokinin
oslobadjajući hormon gastrin
oksitocin
LH
enkefalin somatostatin
sekretin
beta endorfin
Ekscitatorni neurotransmiteri

• Acetilholin (nikotinski receptor; joni Na i K)


• Glutamat (NMDA receptor; joni Na, K, Ca)
( ne NMDA receptor; joni Na i K)
• Serotonin (5HT3 receptor; joni Na i K)

Inhibitorni neurotransmiteri

• GABA (GABAA receptor; joni Cl)


• Glicin (glicinski receptor; joni Cl)

Nobelova nagrada u 2000: za otkrivanje uloge i značaja


biogenih amina/monoamina u nervnom sistemu:

Arvid Carlsson (dopamin/l-dopa terapija)

Paul Greengard (uloga fosforilacije)

Eric Kandel (serotonin/učenje, memorija)


Inaktivacija neurotransmitera

1. Difuzija
2. Enzimska degradacija
3. Glija ćelije
4. Ponovno preuzimanje “re-uptake”

Acetilholin
• neurotransmiter i centralnog i perifernog nervnog sistema
• nije aminokiselina
• sintetiše se iz holina koji se unosi hranom

CH3 O
+ α β Holin
C H 3-N -C H 2-C H 2-O -C -C H 3

CH3
Acetilholin

2-acetoksi-N,N,N-trimetiletanamonijum (hlorid)
Acetilholin

Podela nervnog sistema

Nervnisistem
Nervni sistem

Periferni
Periferni Centralni
Centralni

Autonomni
Autonomni Somatski
Somatski

Simpatikus
Simpatikus Parasimaptikus
Parasimaptikus
Centralni nervni
Simpatikus sistem Parasimpatikus

Holinergički
nikotinski
simpatikus receptor Adrenergički Adrenergički
postganglijski receptor
neuron

Holinerg. Autonomna
pregangl. ganglija Ciljno
neuron tkivo
Holinergički
nikotinski Holinergički
parasimpatikus receptor postgangl.
Holinergički muskarinski
receptor
neuron

Holinerg. Autonomna
pregangl. Ciljno
ganglija tkivo
neuron
Holin

N,N,N-trimetiletanolamonijum katjon

CH3 O
+ α β
C H 3-N -C H 2-C H 2-O -C -C H 3

CH3

Acetilholin
2-acetoksi-N,N,N-trimetiletanamonijum (hlorid)

Propadanje holinergičkih naurona: Alchajmerova bolest.


Autoimuna bolest: miastenia gravis.

Biosinteza acetilholina

holin acetil-
holin transferaza Acetilholin
Acetil CoA

AcCoA holin

CAT

CoA ACh
1. transport holina
2. acetilovanje holina
3. skladištenje ACh
Biosinteza acetilholina

Akson Mitohondrija
ACh nastaje iz holina i
acetil CoA

Acetilholin

U sinaptičkoj pukotini
Vezikula
deluje ACh esteraza

Holin Holin se transportuje


Holinergički
receptor
Acetat nazad u akson

postsinaptička ćelija
Acetilholinesteraza (AChE)

Holinergički receptori
-muskarinski receptori (srce, glatki mišići, egzokrine žlezde)
-nikotinski receptori (autonomne ganglije, nadbubrežna žlezda, skeletni mišići)

Tobacco
Amanita Muscaria

nikotinski -nikotin muskarinski - muskarin


HO
∗ ∗ CH3
N ∗ ∗
H3C N CH3
O CH3
CH3
N
[(2S)-(2α, 4β, 5α)-tetrahidro-4-
(S) 3-(1-metil-pirolidinil-2)-piridin hidroksi-N,N,N, 5-tetrametil-2-
furan]-metan-amonijum bromid
Muskarinski receptori:

Muskarinski-receptori vezani za G proteine:

-aktivacija fosfolipaze (povećanje konc. drugog glasnika-inozitol


trifosfata i diacilglicerola)
-inhibicija adenilat ciklaze

Muskarinski efekti:
-povećanje ili vraćanje tonusa glatke muskulature GIT-a i urinarnog
trakta
-dilatacija vaskularnog sistema
- tretman glaukoma
-dejstvo na CNS (tretman Alchajmerove bolesti)

5 M receptora, samo se 4 funkcionalno i farmakološki razlikuju, tri


tipa su dobro opisana
M1-”nervni”, u CNS, perifernim neuronima, parijetalnim ćelijama
želuca, spora ekscitacija.
Efekti – više funkcije mozga, memorija, učenje, Alchajmer !!!

M2-”srčani”, smanjenje frekvence rada srca i kontraktilnosti


Efekti – smanjenje snage i kontraktilnosti srčanog mišića

M3-”žlezdani”-sekrecija, kontrakcija visceralnih glatkih mišića


(↑peristaltika (kolike), ↑tonus gl. m. mokraćne bešike,
bronhokonstrikcija) i relaksacija krvnih sudova
Efekti – kontrakcije i sekrecije ( pljuvačne žlezde, pankreas,
bronhije)

M4 receptori kao i M2 imaju inhibitornu ulogu.


M5 su takoñe kao M1 i M3 aktivatorni receptori.
Nikotinski receptori:

-ligand zavisni jonski kanali (Na+, K+)


-brza sinaptička ekscitatorna transmisija
-autonomne ganglije, skeletni mišići, nadbubrežna žlezda

Estarska
grupa
Kvaternerna
amonijum grupa
Etilenski most

120◦
80◦ (torzioni ugao
ravni estra i N+)
120 80

Holinergici
Lekovi koji stimulišu parasimpatikus

Holinergici-parasimpatomimetici - agonisti
holinergičkih receptora

 direktno dejstvo na receptor

 indirektno dejstvo na acetilholinesterazu


ACh-Stabilan samo u kristalnom stanju, nema značaja u terapiji kao lek.

II Etilenski most
I Amonijum grupa III Acetatna grupa

I- hidrosolubilnost, vezivanje za receptor


II- izomerizacija β-muskarinsko dejstvo, α-nikotinsko

III-vezuje se za receptor, zamena sa karbaminskom kis.

Stereoselektivnost CH3 analoga:


S(+) ≈ AcH, sporija hidroliza
R (-) < AcH, ne hidrolizuje (rezistencija na nespecifične esteraze)

O O-
+
C NH 2 C NH 2

Karbamoil grupa
Direktni agonisti muskarinskih receptora

Struktura:

-kvaternerna amonijumova jedinjenja, estarska grupa.

Modifikacije:

-smanjenje osetljivosti na holinesterazu,

-povećanje selektivnosti za muskarinske receptore.

CH3 O Direktni
+ *
β
H3C-N-CH2-CH-O-C-CH3 Cl-
CH3 CH3 Metaholin

CH3 O
+
CH3-N-CH2-CH2-O-C-NH2 Cl- Agonista i N i M rec, otporan na
AchE (karbamat)!
CH3 Karbahol

CH3 O
+ *
β
H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2 Cl-

CH3 CH3
Betanehol Terapiji glaukoma (miotik)
prirodni
CH3
H3C * * 5 N1
3 4
2 2
1 4 + Cl-
O O N3
H
Pilokrapin (3S, 4R)
3-etildihidro-4-[(1-metil-1H-imidazol-5il) metil]-2(3H)-furanon

3R,4R – izopilokarpin (inaktivan stereoizomer)

Nestabilan u baznoj sredini-epimerizacija, otvaranje laktona.

Antidot, kod suvoće usta.

o
7 A
o
SAR holinergika 5 A

+ O R H o l i n e st a r
N
O

CH 3

O
+ M u sk a r i n
OH
N

CH 3 O
CH 3 P i l ok ar pi n
N

+ N
H

N N i k oti n
H 3 C + H
N
Indirektni holinergici-inhibitori ACh-esteraze

reverzibilni inhibitori enzima


ireverzibilni inhibitori enzima

kvaternerni alkoholi (vezivanje elektrostatičkim silama)


karbamati (kovalentno vezivanje)
organofosfati (kovalentno vezivanje, ireverzibilno)

Klnička primena:

-miastenia gravis
-glaukoma
-lečenje simptoma Alchajmer-ove bolesti
-insekticidi

ACh+AChE Fizostigmin+AChE DFP+AChE

Acilenzim intermedijer Karbamoilenzim intermedijer Fosforilenzim intermedijer


t1/2 = mikrosekundi t1/2 = 15-20 min t1/2 ~ h ili dani

brzo sporo dugo

AChE AChE Inaktivni AChE


Miastenia gravis
Holinergički neuron Holinergički neuron

antitela

blokiran signal
AchReceptori
receptori
acetilholina

Razgradjeni receptori

Reverzibilni inhibitori AChE

1) kompleks enzim inhibitor


2) disocijacija kompleksa

Klinički značajni:

-aril karbamati
(estri karbaminske kiseline i fenola, FIZOSTIGMIN)

-alkil karbamati
(estri karbaminske kiseline i alkohola, KARBAHOL i BETANEHOL)

Pirolo [2,3-b] indol


-prirodni-

* 3a 3

6 * 8a 2
3o amin
1
8N N
U baz.
sredini

Fizostigmin (3aR, 8aS)


-miastenia gravis
(3aR, 8aS) 1,2,3,3a,8,8a-heksahidro-1,3a,8 – -glaukom
trimetil pirolo[2,3-b] indol -5-il-N-metilkarbamat

Než. efekat: bradikardija

N N N N

Fizostigmol (ezerolin) Rubrazerin


-sintetski-
4o amin

dimetil

Neostigmin bromid (3 h) Piridostigmin bromid (6h)

3-[[dimetilamino) karbonil]oksi]- 3-hidroksi-1-metilpiridinijum


N,N,N-trimetil-benzen-amonijum bromid bromid dimetilkarbamat

-per os, -parenteralno (neostigmin metilsulfat)


-prevencija atonije intestinalne muskulature
-miastenia gravis

biskvaternerna

Demekarijum bromid
3,3’-[1,10-dekan-di-il-bis[metilimino)karbonil-oksi]]bis-
[N,N,N-trimetil-benzen-amonijum]-dibromid

Distigmin bromid

3,3‘-[1,6-heksan-di-il-bis[metilimino)karbonil]oksi]bis[1-metil-piridinijum] dibromid
Ireverzibilni inhibitori AChE

Grade jake kovalentne veze.


Insekticidi i bojni otrovi, toksikološki značaj.
Derivati fosforne i pirofosforne kiseline.

A
F, CN
R1 P X
R2 Nu

Dizopropilfluorofosfat (DPF)

Sarin (nervni gas)

Paration (insekticid)
Aktivno
mesto serina

CH3

N
N OH Cl

antidot
pralidoksim HCl
2-piridin aldoksim metil hlorid

2-[(Hidroksiimino)metil]-1-metilpiridinijum hlorid
Antidot kod trovanja organofosfornim jedinjenjima

Antiholinergici
Parasimpatolitici

Kompetitivni inhibitori delovanja Ach na muskarinske


receptore.
Ne deluju na nikotinske receptore !
Midrijatici, spazmolitici, antisekretorno delovanje.

Neželjena dejstva antiholinergika: zamagljen vid, retencija


urina, suvoća usta.
Prirodni-alkaloidi Belladonne (tropanski alkaloidi)

Pirolidin Nortropan Piperidin

Tropan 8-metil-8-aza-biciklo[3,2,1] oktan

Prirodni-alkaloidi Belladonne

Ravan simetrije R ili S

Tropanol (3α) Tropa kiselina

(1αH, 5αH) N-metil-8- α (hidroksimetil) benzensirćetna


azabiciklo[3,2,1]-oktan-3α-ol kiselina
-prirodni-
8
..
1

* *

Atropin, (±) hiosciamin Skopolamin


1αH, 5αH-tropan-3α-ol-(±)-tropat 6β,7β-epoksi-1αH,5αH-
tropan-3α-ol (-) tropat
H O O C -C H -O H (±) atroscin
Homatropin
zadržava dejstvo

Bademova kiselina Nespecifična blokada autonomnih funkcija!

Polusintetski

Br-

Ipratropium bromid N-butilskopolamin bromid

Br-

Homatropin metil bromid


8-metil-3α-hidroksi-1αH,5αH-tropanijum bromid(±)mandelat
Sintetski
R1
R2– C – X – R4
R3

R1, R2- karbociklus ili heterociklus


R3-H, OH, CH2OH, CONH2
X-dužina delovanja, fizičko-hemijske osobine ali ne utiče na
vezivanje za receptor (– COO-, -O- ili -(CH2)n- n=2-4)
R4 - (CH2)n-N 3o ili 4o amin

Hipotetički model vezivanja muskarinskih antagonista za


muskarinske receptore

hidrofobne veze “Estarsko” “Anjonsko ”


Vodonične
mesto mesto
veze
SINTETSKI LEKOVI
4 grupe

Aminoalkoholni estri Aminoamidi

Aminoalkoholi Aminoetri

Aminoalkoholni estri

Mepenzolat bromid
Klidinijum bromid (ulkus) 3-(2-hidroksi-2,2-difenilacetoksi)
3-hidroksi-1-metil -1,1-dimetilpiperidin
hinuklidinijum bromid benzilat

Br-

Odstupanje od rigidne
strukture tropana !
Pipenzolat bromid
Glikopirolat bromid (↓salivacija)
3-(2-ciklopentil-2-hidroksi-2-
fenilacetoksi)-1,1-dimetilpirolidin

Br-

N,N-dietil-N-metil-2-[(9H-ksanten-9-il karbonil)oksi]-etanamin

Metantelin
Propantelin (N-diizopropil)

Amino-amidi

J-

Tropikamid
Izopropamid jodid (ulkus)
N-Etil-a-(hidroksimetil)-N-(4-piridinilmetil)
(3-karbamoil-3,3-difenilpropil) benzenacetamid
diizopropilmetilamonijum jodid

Pirenzepin
(M1 selektivan, antiulkusni lek)
Aminoetri Antiparkinsonici

CH3SO3H

Benztropin (mesilat)

3α(difenilmetoksi)-1αH,5αH-tropan metansulfonat

Simptomi Parkinskonove bolesti nazivaju se još i ekstrapiramidni poremećaji


(antipsihotici !)

Orfenadrin
N,N-dimetil-2-[(2-metilfenil)- fenil-
metoksi]-etanamin

difenhidramin
H1 – antagonist, antihistaminik

Hlorfenoksamin
{2-[1-(4-hlorfenil)-1-feniletoksi]etil}dimetilamin
Aminoalkoholi

1 3
2

Biperiden
α (biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-il)-α-fenil-1-
piridin propanol hlorid

Triheksifenidil
30 antiparkinsonici
α-fenil-α-cikloheksil-1-piperidin
40 spazmolitici, antisekretorno delovanje propanol hlorid

L-DOPA Dopamin
(-)-3-( 3,4-dihidroksifenil)- L-alanin
Periferni Centralni

HO HN-NH2

HO
COOH (2S)-3-(3,4-dihidroksifenil)-2-
hidrazino-2-metilpropanska kis
CH3
Karbidopa
hidrazid α-metildopa

HO
O
H
HO N
N OH
H
NH2
Benserazid
Ne prolaze HEB !
CH3

CH
N
H 3C
NH 2
Selegilin
(aR)-N,a-Dimetil-N-2-
propinilbenzenetanamin

Amantadin

Triciklo[3.3.1.13,7]dekan-1-amin

Agonisti dopaminskih receptora

CH3
OH
H3 C O
H N
N H
O N
O
O
CH3

N
CH3 CH 3
H

HN
Br
2-Bromokriptin
1. U lečenju Parkinsonove bolesti se ne koristi dopamin
već DOPA. Objasnite zašto?
2. Na slici je prikazana struktura betanehola, leka koji se
koristi kao prirodni/sintetski, direktni/indirektni
________________. Uporedite stabilnost betanehola
i acetilholina.

CH3 O
+ *
β
H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2
CH3 CH3

3. Neostigmin je (zaokružite tačne iskaze):

A. prirodnog porekla
B. sintetsko jedinjenje
C. prolazi hemoencefalnu barijeru
D. ne prolazi hemoencefalnu barijeru
E. holinergik direktnog dejstva
F. holinergik indirektnog dejstva
G. pokazuje reverzibilno delovanje
H. pokazuje ireverzibilno delovanje
4. Na slici je prikazana struktura __________________,
koji pripada grupi ____________ alkaloida. Ovi alkaloidi
pokazuju delovanje ________________.

5. Napišite naziv i formulu jednog direktnog


parasimpatomimetika. Kakva je razlika u načinu delovanja
izmeñu direktnih i indirektnih parasimpatomimetika?

6. Ipratropijum bromid je prirodnog/polusintetskog/


sintetskog porekla. Za razliku od _____________,
prolazi/ne prolazi HEB.

7. Karbahol hlorid pripada grupi (zaokružite tačan iskaz):

a) indirektnih parasimpatomimetika
b) direktnih parasimpatolitika
c) indirektnih parasimpatolitika
d) direktnih parasimpatomimetika
8. Na slici je : HO
N-NH2
a) levo dopa
b) dopamin HO
COOH
c) karbidopa CH3
d) benserazid
9. Diizopropilfluorofosfat pripada farmakoterapijskoj grupi
______________________. Ovaj lek reverzibilno/
ireverzibilno inhibira enzim ______________________.

10. Pilokarpin je (zaokružite tačne iskaze):


a) prirodni proizvod
b) sintetski proizvod
c) direktni parasimpatomimetik
d) indirektni parasimpatomimetik
e) direktni parasimpatolitik
f) indirektni parasimpatolitik

11. Upišite tačan odgovor ili zaokržite odgovarajuće slovo:

A B

a) Enzimski inhibitor je A B
b) Sintetsko jedinjenje je A B
c) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje A B
d) Hidrolizom jedninjenja A u baznoj sredini nastaje alkohol
____________, daljom oksidacijom ________.
NEUROMUSKULARNI BLOKATORI

ANTAGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA

NIKOTINSKI RECEPTORI

 Lokacija:
 autonomne ganglija
 neuromuskularne sinapse

 Dejstvo neuromuskularnih blokatora:


 nivo završne motorne pločice
 blokada transmisije sa nerava na motornu
pločicu mišića
ANTAGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA

1) Neuromuskularni blokatori (periferni)


2) Ganglijski blokatori (centralni)

Centralni miorelaksansi kao što je hlorzoksazon koriste se u drugačije


svrhe - kod bolova u mišićima, ukočenosti i kod bolova zbog trauma.

Neuromuskularna sinapsa
postsinaptički
neuron
akson
neuromuskularna sinaptičke
spojnica vezikule

mišić sinapsa

mitohondrija postsinaptička
kapilare
membrana
miofibrile

Postsinaptička membrana je mišićno vlakno !


NEUROMUSKULARNI BLOKATORI

1. Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori –


kompetitivni relaksanti

Tip kurarea (dugodelujući: tubokurarin, atrakurijum,


pankuronijum, vekuronijum...; 40, slabo se resorbuju, iv)

2. Depolarizujući relaksanti – dekametonijum i sukcinil

Tip suksametonijuma (kratkodelujući: suksametonijum,


dekametonijum)

SAR Neuromuskularnih blokatora

-4 amonijum grupa
-alkil radikali na kvaternernoj amonijum grupi odredjuju distribuciju
pozitivnog naelektrisanja i vezivanje za receptor
-nedepolarizujući su voluminozniji i rigidniji od depolarizujućih
-depolarizujući imaju fleksibilniju strukturu
-sterne smetnje: L-tubokurarin je manje aktivan od d-tubokurarina
-kurariformna distanca

Mehanizam delovanja

-inhbicija sinteze Ach


-inhibicija oslobadjanja Ach (botulintoksin)
-interferencija sa postsinaptičkim delovanjem Ach (najznačajniji)
Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori –
kompetitivni relaksansi
40

H 3C O OCH 3
+ CH 3
N
OH
C1
H
H 2 Cl -

C1´
+
O N Monokvaternerno
H
H 3 CO OH CH 3 Parenteralno
Efekat: paraliza
Tubokurarin Než. efekat

Kurariformna razdaljina 1,15 nm – rastojanje izmeñu dva azota !


Ako je veće-PAM, manje-blokatori ganglija.

U psihijatriji (elektrokonvulzivna terapija), onset 5 min (40 min).

- polusintetski -

H3 C CH3 O OCH 3
N OCH 3

H 2I
H

O N
H 3CO OCH 3 H 3C CH 3

Metokurijum jodid biskvaternerno

6,6’,7’,12’-tetrametoksi-2,2,2’,2’-tetrametiltubokuraranium dijodid

Neuromuskularna spojnica nema lipofilni omotač !


Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori
derivati tetrahidroizohinolina
- sintetski -

H 3CO O O OCH 3

N O O N
H 3CO OCH 3
CH 3 H 3C
• 2C 6 H 5 SO3 –

H 3CO OCH 3
OCH3 Fleksibilan lanac izmedju OCH3
“onium” glava

Atrakurijum – besilat (benzen sulfonat) O


- O
O S

1974, 2,5x jači od tubokurarina; onset 1,5 min; do 30 min.

Šema Hofmanove eliminacije

H+

30
Papaverin +

GABA, opioidni,
Laudanozin (metabolit) nikotinski receptori
N-metiltetrahidropapaverin
Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori –
derivati tetrahidroizohinolina

OCH3
OCH3
H 3 CO OCH 3
H 3CO OCH 3

H 2 Cl
H O
H 3C OCH 3
H 3CO O N
N O
CH 3
O OCH 3
H 3CO
Cis/trans, nefleksibilan

Mivakurijum hlorid

Kratkodelujući, onset 1,5 min; do 15 min. Hipotenzija.

OCH 3
OCH 3
H3 CO OCH 3
H 3CO OCH 3

H OCH 3 2 Cl
OCH3 H O
H3C OCH 3
H 3CO O N
N O
CH 3
O OCH 3
H 3CO

Doksakurijum hlorid

Sličan mivakurijumu, dugo delovanje; laudanozin, hipotenzija.


Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori
derivati aminosteroida
Nisu hormoni !
-sintetski-

R2
16
R1
2

Pankuronijum
5 X jači od tubokurarina
Nije histaminoliberator
Tahikardija
R1=R2 onset 1,5 min; 180 min
Komponenta letalne inj.
2β,16β-dipiperidino-5α-androstan-3α,17β-
diacetatdimetobromid

Pankuronijum
(2 Ach molekule-crveno)
Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori –
derivati aminosteroida

-sintetski-

R2
R1

Vekuronijum

R1 R2
(monokvaternerni analog pankuronijuma)

onset 2 min; 30-40 min; olakšanje endotrahealne intubacije

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori –


derivati aminosteroida

-sintetski-

R2
R1

R3

R1=R2 R3

Pipekuronijum
onset 3 min; 180 min; tahikardija
Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori
derivati aminosteroida

-sintetski-

R2
R1

R3

R1 R2 R3 H

Rokuronijum

1994, srednje dugo delovanje 45-70 min.

Depolarizujući relaksanti

Agonisti holinergičkih receptora, dovode dodugotrajne depolarizacije.


Ach ne dovodi do bloka.
Ova blokada se ne otklanja inhibitorima Ach esteraze, naprotiv !

Kontraindikacija: myastenia gravis !

- metonijum jedinjenja -

Dekametonijum bromid
O

O N (CH3 )3 2 Br
(H3 C)3 N O

O
Suksametonijum bromid
Sukcinilholin: estar ćilibarne kiseline i holina

Než. ef: agonisti M2 bradikardija, ↑ intraokul. p.

n=6

Heksametonijum (6CH2, dejstvo na autonomne ganglije)

Kurariformna
distanca
CENTRALNI MIORELAKSANSI

Mehanizam djelovanja nije poznat.


Pretpostavlja se da djeluju depresivno na CNS i tako dovode
do relaksacije muskulature.
Primjena: kod bolnih mišićnih spazmi i nekih reumatskih bolesti.

O
O
Cl N Hlorzoksazon
H derivat benzoksazol-2-ona

Hlorzoksazon + acetaminofen=Parafon; hepatotoksičan!

Botulin toksin- Proizvod bakterija Clostridium botulinum.


Najotrovnije jedinjenje poznato čovečanstvu.
Sprečava oslobadjanje acetilholina iz nervnih završetaka
prema mišiću.
Oko 200 g čistog, kristalnog botulin toksina dovoljna da ubije
sve ljude na svetu !!!
Izuzetno male koncentracije služe kao lek kod odreñenih
patoloških spazama mišića.
U kozmetičke svrhe - injektovanjem male količine u facijalne
mišiće postiže se prividno i privremeno smanjenje bora.
1. Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori su(zaokružite
tačne iskaze):

a) jedinjenja velike molekulske mase


b) male molekulske mase
c) jonizovana jedinjenja
d) nejonizovana
e) deluju na muskarinske receptore
f) deluju na nikotinske receptore
g) koriste se per os
h) koriste se parenteralno

2. Na slici je prikazana struktura_____________. Ovaj lek je po


svom delovanju ______________________. Kontraidikacija za
primenu je ________________________.

3. Tubokurarin (zaokružite tačne iskaze):


a) prolazi krvno-moždanu barijeru
b) ne prolazi krvno-moždanu barijeru
c) vezuje se za nikotinske receptore
d) vezuje se za muskarinske receptore
e) dovodi do kontrakcije skeletne muskulature
f) dovodi do relaksacije skeletne muskulature

4. Lekovi koji deluju kao antagonisti nikotinskih receptora mogu, po


svom delovanju biti blokatori ganglija i neuromuskularni blokatori.
Iako je teško razdvojiti ova delovanja objasnite koji je to strukturni
uslov da jedinjenje ispoljava dominatno jedno od ova dva delovanja.
5. Iz navedene grupe jedinjenja izdvojte (zaokružite) ona koja
pripadaju direktnim parasimpatomimeticima:

a) karbahol
b) homatropin
c) fizostigmin
d) pilokarpin
e) skopolamin
f) piridostigmin
g) Atropin

6. Piridostigmin se koristi u terapiji autoimunog oboljenja-


______________________. Mehanizam delovanja je
reverzibilna/ireverzibilna ______________________.
Nacrtajte strukturu piridostigmina.

7. Acetilholin je stabilan samo u kristalnom stanju i nema značaja u


terapiji kao lek. Nacrtajte strukturu acetilholina i navedite
koje reakcije su odgovorne za njegovu in vitro i in vivo
nestabilnost.

CH3 O
+
H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2
CH3 CH3

CH3
H3C 5 N

+ Cl-
O O N

a) Prirodni proizvodi su A B C D E
b) Enzimski inhibitor je A B C D E
c) Antagonisti holinergičkih receptora su A B C D E
d) Jedinjenje D ima _______________ strukturu. Objasnite mehanizam
delovanja i vrstu receptora na koje deluje jedinjenje D___________________
e) Supstituisani karbamat sadrže strukture___________. Zaokružite ovu
funkcionalnu grupu na strukturama koje ih sadrže.
f) Hemijskim reakcijama pokažite nestabilnost jedinjenja E u baznoj sredini.
g) Označite i imenujte heterociklus jedinjenja B_______________________.
h) Objasnite stabilnost jedinjenja A u odnosu na acetilholin________________.
i) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje označeno sa _____________
GABA

GABA
GABAA

BDZ

GABA BARB
GABA
agonisti
Glavni inhibitorni neurotransmiter
Sintetiše se iz glutamata
cviter-jon
aminokiselina? γ
α δ
β ε
GABAA, GABAC-jonotropni
GABAB-metabotropni

Agonisti: alkohol, barbiturati, benzodiazepini, muscimol, zopiklon....


Agonisti GABA receptora: benzodiazepini

H 3C
GABA Cl kanal O
Pikrotoksin N
Steroidi
Barbiturati
Benzodiazepini Cl N

BENZODIAZEPINI

Benzodiazepini: derivati 1,3-dihidro-benzo[f][1,4]-diazepina


R
1 O
9 N
8 2
A B 3

X 7 N4
6 5
1'
6' 2'
C H
5' 3' H H
4' X N X N
R
N O N O
H
R

Konformacija A Konformacija B
O H3 C O
H
H3 C H2C N C N
N
S
N
7 GABArecepto
N Opioidni receptor
Opioidni receptor Cl GABA A
(Trifluadom) receptor
(Diazepam)
F

CH3
H3 C O
O N
N H N
N C O
N
N
N HN O AMPA
AMPA recep
receptor
CCKCCK
receptor (glutaminski)
NH2

H3 C O CH3 CH3
O
N H H N
N C N

N N

K +
F Gastrinski
Gastrinskireceptor
receptor K+ jonski kanal
kanal recept
receptor

Analozi benzodiazepina koji se vezuju za različite tipove receptora.

H3C
O CH3
N O
N
H3CO COOCH3
Cl N N OC2H5
N
H3CO N
F N H
O
CH3 ββ - karbolinski
karbolin inverzni agonist
Diazepam
Diazepam agonist Inverzni agonist
Flumazenil
Flumazenil antagonist
Agonist
Antagonist

Benzodiazepinski
receptor
(BzdR)
GABA
receptor
+ -

Vezivanja različitih liganada za BzR


alprazolam, estazolam,
midazolam
R
1 O
9 N
8 2
A B 3 S, CH2, NH

X 7 N4
6 5
tienobenzodiazepini 1'
oksazolam, ketazolam
6' 2'
(dugo dejstvo)
C
CH3<F<Cl<Br<NO2 5' 3'
4'

Benzodiazepini bez karbonilne grupe u C2

H3C
HN CH 3
N N

N Cl N
Cl
O

Hlordiazepoksid Medazepam

7-hlor-N-metil-5-fenil-3H-1,4- 7-hlor-2,3-dihidro-1-metil-5-
benzodiazepin-2-amin 4-oksid fenil-1H-1,4-benzodiazepin
Biotransformacija hlordiazepoksida i diazepama
NHCH3 NH2
N N

H Cl N dealkilacija Cl N
O O O
N
Diazepam
Cl N Hlordiazepoksid ioksid. deam
"Otvoreni laktam"
H O H O
N reduk. N NH2
COOH
OH
4'-Hidroksidezoksi- Cl N Cl N Cl N
O O
demoksepam
OH H O
N
N-demetildiazepam Demoksepam
N (nordiazepam) H O
Cl N
H O OH H O
N N Cl N
OH O
9-Hidroksidezoksi- Cl N N
Cl
demoksepam O

OH
Oksazepam 9-Hidroksidemoksepam
4'-Hidroksidemoksepam

CH oksidacija i oksidativna dealkilacija azepina Glukuronidi

Biotransformacija medazepama

Akt.

Nordiazepam,
oksazepam

Primarni metaboliti su lipofilni, t 1/2 oko 40 h


Benzodiazepini sa karbonilnom grupom u C2

laktam O O
H3C O
HN HN
N

N N
N
Cl Br
Cl
N

Diazepam Nordiazepam Bromazepam


lipofilan manje lipofilan polarniji
7-hlor-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil
-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
antikonvulzivno i mišićno-
relaksantno djelovanje

Benzodiazepini ove grupe lakše podležu hidrolitičkim reakcijama i fotosenzitivni su.

R1
O
N
Derivati diazepama 1

7 4
5
X7 N
dugodelujući, lipofilni
X2
anksiolitici

Naziv R1 X7 X2
Diazepam -CH3 Cl H
Prazepam CH2
Cl H
Nimetazepam -CH3 H NO2
Halazepam -CH2CF3 Cl H
Pinazepam -CH2-C≡CH Cl H
Flurazepam -(CH2)2N(C2H5)2 Cl F
Fludiazepam -CH3 Cl F
R1
O
N
1 kraće biološko
Derivati oksazepama 7
5
4
N
3 R3
poluvreme
Cl
X2
eliminacije

Naziv R1 R3 X2

Cinolazepam -CH2CH2CN -OH F

Lormetazepam -CH3 -OH Cl

Temazepam -CH3 -OH H

Oksazepam -H -OH H

Lorazepam -H -OH Cl

Hlorazepinska kiselina -H -COOH H

Nestabilniji, fotosenzitivniji u odnosu na diazepam.

H H
N1 N1 N1 OH
H2O
C O C OH C OH
C H C H C H
COOH COOH COOH

O Gem diol
H
N OH O

2K
Cl N O
Antikonvulziv, miorelaksans.

Hlorazepinska kiselina
7-hlor-2,3-dihidro-2-okso-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-karboksilna kiselina

monokalijumova i dikalijumova so (dikalijum-hlorazepat)-stabilnija.

In vivo -dekarboksilacija-nordiazepam koji ima duže bpe.


Hemijske osobine benzodiazepina
O
HN CH 3 H3C O
1 N 2 HN
amidin N
3
N
Cl N N
O Cl Cl

Hlordiazepoksid Nordizepam Dizepam

H O H O
N N
COOH
O H
Cl N
Cl N

Oksazepam Hlorazepinska kiselina

Degradacija oksazepama i N1-


nesupstituisanih benzodiazepina
1 2 j.k.

5 4 T

Hidrolitička degradacija diazepama


(N1-metil supstituisani benzodiazepin)
u kiseloj sredini daje 2 Ar amin.

1 Ar amin

2-amino-5-hlorbenzofenon
Nečistoća !
7-nitro derivati srednja dužina delovanja

H H
O O
N N

O 2N N O 2N N

Cl
redukcija

Nitrazepam Klonazepam
Antikonvulziv, hipnotik

Biotransformacija 7–nitro derivata


ZA PROTIV

oPoznat mehanizam delovanja o Tolerancija i zavisnost


oVelika terapijska širina o Zloupotreba
oMala toksičnost o Deluju simptomatski a ne kauzalno
oBrzo delovanje o Pokazuju paradoksalne efekte
oŠirok spektar primene: (agresivnost, suicidalnost).
(anksiolitici, miorelaksansi,
antiepileptici, intravenski
anestetici, antikonvulzivi).

Triciklični i tienobenzodiazepini
Neakt.
N CH3
H3C 2 N1 4N
1
O
N a 1 3N
Na
8 6 N 8
6
O2N N
Cl
F
Cl

Midazolam Loprazolam
8-hlor0-6-(2-fluorofenil)-1- Z)-6-(2-hlorfenil)-2,4-dihidro-2-[(4-
metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4] metil-1-piperazinil)metilen]-8-nitro-1H-
benzodiazepin; kratko dejstvo imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1-on;

Ako se daje per-os, deluje sedativno, a parenteralna primena je


značajna za uvoñenje u anesteziju.
akt. metabolit, 1/2

N N
N H3C
H3C N
2 N
1 3N
N
N
N a

N
8 6 N N
Cl
Cl Cl
Cl

Estazolam Alprazolam Triazolam


8-hloro-1-metil-6-fenil-4H-[1,2,4]
triazolo[4,3-a ][1,4]benzodiazepin

anksiolitičko i antidepresivno

H H3C
N O O
8
7
10
6 N
9 8 7
Cl
11b d N 11
d N
4 Cl 12b
O1
5 O
2 4
O1 2

CH3
H3C
Oksazolam Ketazolam
10-hlor-2,3,7,11b-tetrahidro-2-
metil-11b-fenil oksazolo[3,2-
d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on

-ne sadrži dvogubu vezu u pložaju N4-C5


-biotranformacija: metil grupa u položaju C2 se oksidiše
Tienobenzodiazepini

H3C N
H3C O 8
9 7N
N Na
1 2 S
S 1
8 e Br 2 f
6
7 5 N 3
4 5
N
H3C
Cl
Cl

Klotiazepam Brotizolam

sedativ i hipnotik

Kompetitivni antagonisti bezodiazepina

Flumazenil
8-fluor-5,6-dihidro-5-metil-6-okso-4H-imidazo[1,5-
5
a][1,4]benzodiazepin-3-karboksilne kiseline etilestar

H3C
O
H3CO
CH3
O O
6 5 4 3
2
b 1
N
9
N
H Abekarnil
Parcijalni agonista.
Antikonvulzivno i anksiolitičko dejstvo, u terapiji alkoholizma.
Anksiolitici različite strukture

Položajni izomeri: der. 1,5-benzodiazepina i 2,3-benzodiazepina

Akt. OCH3
OCH3
H3C O
N
1
H3CO
7 5
N 8 1 N
O 7 2
Cl H3CO 6 3N
5 4

H3C CH3

Klobazepam Tofizopam
Dugodelujući anksiolitik, antiepileptik miorelaksans

Nebenzodiapinski anksiolitici
O
H3C
N CH3
O N 1 4
N
N CH3 O
4 5
6N
1 7
H3C
N
2
6
N 1
5 a 2 CH3
O N1 4 3
Cl N
Zopiklon Zolpidem

6-(5-hlorpirid-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1- N,N,6-trimetil-2-(4-metilfenil)
il)karboniloksi-7-okso-6,7-dihidro-5H- imidazo[1,2-a] piridin-1-acetamid
pirolo[3,4-b]pirazin

Prvi nebenzodiazepinski Za uvoñenje u opštu anesteziju u


anksiolitik, hipnotik i sedativ. kombinaciji sa opštim anesteticima.
hipnotičko i sedativno dejstvo
Agonisti serotoninskih 5-HT1-receptora: anksiolitici

Utvrñen je antidepresivni efekat arilpiperazina koji sadrže različitu


dužinu niza izmeñu baznog piperazina i hidrofilnog terminalnog dela
molekula. Optimalna dužina niza je od 2C do 4C atoma.

Buspiron
(azaspirodekandion)

5HT1, anksiolitik, nema


sinergističko dejstvo
sa etanolom

Tandospiron
(agonista 5HT1 antidepresiv
i anksiolitik )
1. Oksazepam u odnosu na diazepam je:
a) polarniji
b) manje polaran
c) ima kraće biološko poluvreme eliminacije
d) ima duže biološko poluvreme eliminacije
e) nestabilniji
f) stabilniji

2. Diazepam je derivat__________________, dugog delovanja,


koji se koristi u terapiji _________________. Pored ovog
delovanja diazepam se koristi i kao ________________.
Reakcijom biotransformacije u organizmu iz diazepama nastaje
aktivni/neaktivni metabolit. Nacrtati strukturu diazepama i
aktivnog metabolita.

3. Navedite primer benzodiazepina (derivata 1,4-benzodiazepin-2-ona) koji


pokazuje slabo kisele osobine?

4. Predstavite 7-nitro derivate benzodiazepina. Ovi derivati pokazuju


___________dužinu delovanja. Prisutna nitro grupa najčešće metaboliše
reakcijom _________________.
5. Na slici su prikazane strukture benzodiazepina____________,
___________ i __________________. Objasnite kiselo bazne osobine
prikazanih jedinjenja.
H O H3C
H3C O N
O
N COOH H3C N
OH N

Cl N
N N

Cl Cl
F
6. Objasnite mogućnost gradjenja dikalijumove soli hlorazepinske kiseline.

H O
N
COOH
Cl N

7. Na slici je prikazana struktura Zolpidema. Zolpidem je


hemijski__________ anksiolitik. Navedite naziv kondenzovanog
biciklusa. H C 3
N CH3
O

H3C
6
N 1
a 2 CH3
4 3
N

A B C
8. N
2
O
1 3
N O
a
4
CH3
8
7 5
6 N
F
CH3
O

D E O

O N 1 4
N
N CH3
4 5
6N
1 7 2
N 5
O N1
Cl

a) Prikazane su strukture farmaceutskih supstanci koje deluju


________________ na CNS i koriste se kao .
b) Prikazana jedinjenja se razlikuju po _____________________.
c) Zajedničko u strukturi jedinjenja A,B,C i D je ______ .
d) Agonista receptora je A B C D E
e) Antagonista receptora je A B C D E
f) Metaboličkim reakcijama ______________ i __________________ iz
jedinjenja _____ nastaje jedinjenje B koje ima manju/veću polarnost.
Agonisti GABA receptora: barbiturati

 Epilepsija: neurolološka bolest koju karakterišu epizodni


napadi gubljenja svesti, nenormalni EEG i motorni
poremećaji.
 povećana transmisija ekscitatornih aminokiselina,
oslabljena inhibitorna transmisiji (GABA) ili poremećena
električna svojstva zahvaćenih neurona.

 Neurohemijska osnova nestabilnog membranskog


potencijala nije dovoljno ispitana.

 Status epilepticus

 Traumatični porodjaj
 Povreda glave
 Tumor mozga
 Jak udarac
 Trovanje alkoholom
 Infekcija mozga
 Nasledni faktor
 Hipoksija mozga
 Zloupotreba lekova
 Metabolički poremećaj

Kod 70 % dijagnostikovanih pacijenata uzrok epilepsije se ne zna !


Epilepsija Vs. napadi

 Osoba koja ima jedan napad ne mora obavezno imati


epilepsiju.
 Epilepsija se dijagnostikuje posle dva ili više napada.
 Epilepsija = ponovljeni napadi

Antiepileptici

 Lekovi koji smanjuju učestalost i jačinu napada kod


ljudi sa epilepsijom.
 Savremeni tretman-simptomatska terapija (ne uklanja
uzrok epilepsije).
 Cilj: poboljšati kvalitet života.

R5
R

R5 /

O N O

R3
Derivati barbiturne kiseline

2,4,6(1H,3H,5H)-Pirimidintrion
2,4,6-Trioksoheksahidropirimidin
2,4,6-Trihidroksipirimidin

Malonska kis. Urea


1864, Adolf von Baeyer
1903 barbiton, preko 2550 analoga

O 5 4 O HO OH
6 O O O OH

N1 2 3N N N N N N N
H H H
O OH OH OH
barbiturna kiselina monolaktim dilaktim trilaktim
(s) (l)

Kiselost barbiturne kiseline se objašnjava prisustvom aktivnih


vodonika metilenske grupe u položaju C5.
O H O
N N
R5 6 1 R5
5 2 O O- H + (Na+)
R'5 3 R'5
4
N N
O H O H

Barbiturna kiselina nije ni sedativ ni hipnotik.


Barbiturati su slabo kisela jedinjenja, ali ipak kiseliji
(pKa=7,3), od fenola (pKa=9,9), pa lako grade soli,
parenteralno.
Kiselost barbiturata je rezultat deprotonovanja NH-grupe.

Derivati barbiturne kiseline

O O
O
H CH 3
N N H
H2C5 H 2C 5 N
H2C5
O N O O N O
O N
H H
H
fenobarbiton femiton primidon

produžavaju vreme H H 2N
H2N
otvorenosti hloridnih kanala
C O
O
H
N N
H
Fizička i psihička O H

zavisnost! T erapogena grupa


ostatak karbamida

Fenacemid (fenilacetilkarbamid)
Derivati hidantoina

O
R5 R5
H H
R '5 N R '5 N
4 3
5 2
O O
1
N O N O

H H
H
H N
H 2C OH H N - 2 H 2O
+
C O N O
COOH
H N O
H
H
karbamid Nije antiepileptik

Produžavaju inaktivacioni period jonskih kanala za natrijum.


Ne izazivaju sedaciju, indukuju MEJ.

R5
H
R'5 N
5 1

3
O N O

R3

Naziv R3 R5 R′5

Fenitoin H C6H 5 C6H5

Mefenitoin CH3 C6H5 C6H5

Etotoin C2 H 5 C6H5 H

ne pokazuju sedativni efekat i primarno su tretirani kao manje


toksični lekovi

sulfonamidi, aspirin, antidijabetici za per os primenu, triciklični


antidepresivi istiskuju fenitoin !
Izosteri hidantoina

R5

R'5 X
5 1
4 3 2
O N O

H
Naziv X

Hidantoini -NH-

Oksazolidin-2,4-dioni -O-

Tiazolidin-2,4-dioni -S-

Sukcinimidi (pirolidin-2,5-dioni) -CH2–

Oksazolidindioni (X = -O-)
R5
R'5 O
5 1
4 3 2
O O
N
R3
Naziv R3 R5 R′5

Trimetadion CH3 CH3 CH3

Parametadion CH3 CH3 C2H5

aplastična anemija, fotofobija, hemeralopija, kod pacijenata


na koje ne deluju sukcinimidi ili valproinska kiselina
Sukcinimidi (X = -CH2-)

R5
R, 5 CH2
3 4
2 1 5
O N O

R3
Naziv R5 R′5 R3

Etosuksimid CH3 C2H5 H


Svih vrsta epilepsije

Fensuksimid C6 H 5 H CH3

Metosuksimid C6 H 5 CH3 CH3

Benzodiazepini (1,4)

NHCH 3 H
N CH 3
O
O
1 2 N
Terapogena N
1 r
grupa r
7 3 2
6 5 4 3
Cl N 7
Cl
6 5 4
N O2 N
O N

Cl

Hlordiazepoksid Diazepam Klonazepam


Derivati dibenzoazepina

f b 2 Karbamazepin
5 5H-dibenzo[b,f]azepin-5-karboksamid
N
3
4
CONH 2

O HO OH
10 11
10 11

N N N
O NH O NH 2 O NH 2
2

karbamazepin- trans-10,11-dihidroksi
karbamazepin karbamazepin
10,11-epoksid

Blokira natrijumske kanala. Kao monoterija ili u kombinaciji. Ne


kombinuje se sa MAO inhibitorima.

Derivati sulfonamida (inhibitori karboanhidraze)

4-(tetrahidro-2H-1,2-tiazin-2-il)-
H 2N O2S 1 4 N 2
1 benzensulfonamid-S,S-dioksid
S
O
O Než: anoreksija
T er apogena grupa
Sultiam

Derivati dipropilsirćetne kiseline (DPA)

5 4 3
H 3C H2C H2C
2 1
CH COOH
NH2 COOH
H 3C H2C H2C

GABA !!!
Valproinska kiselina (inhibitor mikroz...)
2-propilpentanska kiselina
Karakteristike tradicionalnih antiepileptika

Prednost
Nedostatak

•Široka rasprostranjenost •Indukuju (fenobarbiton,fenitoin,


karbamazepin, primidon) ili inhibiraju
•Poznata efikasnost (valproinska kiselina) hepatične enzime
•Iskustvo u terapiji •Pokazuju interakciju sa drugim lekovima
•Mala cena (varfarin, oralni kontraceptivi,
antagonisti Ca- kanala)

Noviji antiepileptici

NH2
1
O O
O O
C C COOH
H 2N NH 2
Felbamat (1993) Gabapentin
Cl
2-fenil-1,3-
propandioldikarbamat Cl
3
2
anoreksija, insomnia,
1
aplastična anemija, N
oštećenje jetre 6 1 N
2
5 3
4
H 2N N NH 2

Lamotrigin (1995), deluje na Na kanale


...nastavak
O O
S S
O H3C
O NH2
O O S
N
H3C CH3 COOH
O O
H3C CH3
CH3
Topiramat (2003) Tiagabin (inhibira
estar sulfaminske kiseline, preuzimanje GABA)
višestruko delovanje
NH2
COOH CH3
H2C COOH
NH2 H3 C
Vigabatrin Pregabalin

Noviji antiepileptici

Prednost Nedostatak

•Podjednako su efikasni kao i tradicionalni •Nisu jeftini


•Manje izraženi neželjeni efekti
•Bolja podnošljivost
•Neznatan uticaj na metabolizam
•Manje izražene interakcija
•Manje izražena sedacija na CNS
1. Fenitoin je derivat______________ i koristi se kao _________________.
Nacrtajte strukturu fenitoina.
2. Na slici su prikazane strukture jedinjenja koja pripadaju grupi
_________________. Ova jedinjenja su analozi neurotransmitera
____________
NH2
H2N COOH COOH
CH3 H O
H2C
NH 2 H3 C OH

gabapentin vigabatrin pregabalin

3. Napišite strukturu jedinjenja prema navedenoj nomenklaturi:


3-etil-3-metilpirolidin-2,5-dion.
Navedeno jedinjenje je hemijski derivat _________________, hemijski
izoster ____________ (__ grupa ___________(kog jedinjenja) izosterno je
zamenjena sa _______.

4. Predstaviti fenobarbiton, objasnite mogućnost gradjenja soli i laktam-


laktim tautomeriju.

5. Na slici je prikazana opšta struktura derivata_____________.


Zaokružite i imenujte prisutne funkcionalne grupe. R 5

R'5 O
5 1
4 3 2
O O
N
R3

6. Primidon (na slici) je derivat ____________. Navedite


reakcije biotransformacije primidona.
O
H
N
H2C5
O N
H
7.
1
COOH
H2C H2NO2S N f b 2
NH2 5
S N
O O 3
Terapogenagrupa 4
CONH 2
A C6H5
B
C6H5 C
NH O
3 4
2 1 5 CH3
N
O N O H2C5
H O N O
H
D E

1. Enzimski inhibitori su A B C D E
2. Označite derivat/e hidantoina
3. Jedinjenje E je hemijski ______________ (nomenklatura) i podleže
metaboličkoj reakciji _____________________.
4. Objasnite reakciju biotransformacije jedinjenja C
5. Zaokružite terapogenu grupu jedinjenja D

Monoaminski neurotransmiteri

• Kateholamini: dopamin, noradrenalin i adrenalin;


nastaju iz tirozina
• metabotropni receptori (izuzetak serotoninski 5HT3
receptori)
• Indolamini: serotonin (nastaje iz triptofana) i
histamin (nastaje iz histidina)
Kateholamini

katehol kateholetilamin
(o-difenol)
"N ohne Radikal"
OH
β H OH
HO N H

α H HO

N
CH3
HO R
R
Noradrenalin (norepinefrin) HO
Adrenalin (epinefrin)
4-[(2-amino-1-hidroksietil)]-1,2- 4-[(1-hidroksi-2-(metilamino)etil]-1,2-
benzendiol (hlorid, bitartarat) benzendiol (bitartarat)

H
HO N
H

HO Dopamin

Biosinteza endogenih kateholamina

-CO2
[O]
L-Ar ak
tiroksin dekarboksilaza
oksidaza

[O]

Stereospecifična dopamin-β
oksidacija oksidaza

Nadbub.

N-metil
transferaza
Metabolizam kateholetilamina

COMT

o-hinon

Betainski oblik-Leuko oblik Crveno obojen adrenohrom


adrenohroma

OH OH
HO NH2R O NH2R
H

HO pKa=8,7; 9,9 O

pH 7,4 katjonski oblik 95% zwiter jonski 3 % nejonizovan 2%


Ser

OH Ser

OH OH
OH

H OH Phe
H H

NH3

COO-

Asp

 simpatomimetici, adrenomimetici, adrenergički


stimulansi i/ili agonisti adrenergičkih receptora
 simpatolitici, antiadrenergici ili adrenergički
blokatori

Receptori: membranski, vezani za G protein


α1, α2; podtipovi α1a, α1b, α1d, α2b, α2c
β1, β2, β3, β4
vazokonstrikcija krvnih sudova,

α dominiraju u glatkim
konstrikcija uterusa, bronhija,
midrijaza i relaksacija mišića
digestivnog trakta i druge.
mišićima arteriola i vena,
bronhija i GI trakta

β1, u srcu, ćelijama bubrega, utiču


na povećanje sekrecije renina.

β β2, u glatkim mišićima, utiče na


relaksaciju glatkih mišića bronhija,
arteriola i vena.

β3 u adipoznom tkivu i utiče


na lipolizu.

Adrenergički receptori
Adrenergički receptori

• svi su metabotropni
• α 1 deluje putem fosfolipaze (PCL) na IP3/DAG
• α 2 inhibira adenil ciklazu i smanjuje konc. cAMP-a
• β 1 i β 2 aktiviraju adenil ciklazu i povećavaju konc.
cAMP-a
Fosfodiesteraza

AMP

ATP

Adenilat ciklaza
(u ćelijskoj membrani)

cAMP Protein kinaza


Glukagon (u jetri), (fosforilacija: Ser, Thr, Tyr)
adrenalin (u mišićima)
Jonski kanal za Ca

Konverzija ATP u cAMP


a

Inozitol (u hrani, nije vitamin !)

Inozitol trifosfat Fosfatidilinozitol


(oslobadja Ca iz endoplaz. retikuluma)
(u plazma membrani)

DAC-diacilglicerol (1-palmitoil-2-oleoil-glicerol)
(aktivator protein kinaze)

fosfolipaza
Fosfatidil inozitol-bifosfat
Fosfolipid, u plazma membrani
Fosfolipaza A1

Fosfolipaza A2

Fosfolipaza C Fosfolipaza D
DAG, IP3 Fosfatidilna kis. i alkohol

Fosfodiesteraze

Hidrolizuje fosfolipide u masne kiseline i druge lipofilne supastance.

Adrenalin
Noradrenalin

Fosfolipaza C Adenilciklaza Adenilciklaza

Kontrakcija glatke Inhibicija Relaksacija Kontrakcija srčane muskulature,


muskulature oslobadjanja glatke Relaksacija glatke, glikogenoliza
transmitera muskulature
GIT
Dopaminski receptori

dopamin

Dopamin
receptor

• D1 i D5 aktiviraju adenil ciklazu


• D2, D3, D4 inhibiraju adenil ciklazu
• D1 su posebno važni u za Parkinsonovu bolest !!
• D2 se dovode u vezu sa šizofrenijom

Serotonin
Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT), neurotransmiter i
neuromodulator CNS-a.

Zastupljen u organizmu u količini od oko 10 mg (u CNS-u, preko 90 % u


perifernim tkivima: u GIT, u trombocitima gde učestvuje u
vazokonstrikciji nakon povreda, u jetri-indukuje deobu ćelija).

Kao inhibitorni neurotransmiter, uloga u CNS-u je komplementarna sa


ekcitatornim sistemom adrenalina i dopamina.

Utvrñena je regulatorna uloga serotonina u mnogim neurofiziološkim i


patofiziološkim procesima kao što su: agresivnost, anksioznost,
Alzcheimerova bolest, šizofrenija, panika, amnezija, anoreksija,
bulimija, pamćenje, depresija.....

Obeleženi serotonin se koristi u dijagnostici nekih psihičkih oboljenja.


COOH HO COOH
CH CH
NH2 [O] NH2 -CO2
N triptofanhidroksilaza N
H H dekarboksilaza aromatičnih
Triptofan L-aminokiselina
HO NH2

N
H Biosinteza serotonina
Serotonin
5-hidroksitriptamin, 5-HT

3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ol

HO NH2

MAO HO
N CHO
H
N
Acetil 5-hidroksiindol-3-
transferaza H acetaldehid
HO NHAc [O]

HO Redukcija, 15%
COOH
N
N-acetilserotonin H
N 5-hidroksiindol-3-
O-metilovanje
H sirćetne kiselina (85%)

MeO MeO NHAc


NH2

Acetil
N transferaza N
H H
Melatonin
Receptori serotonina se u literaturi označavaju kao 5-HT receptori.

Sedam tipova serotonininskih (5-HT) receptora(5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 do


5-HT7)

Podtipovi receptora (npr. 5-HT1A, 5-HT1B).

Do sada je opisano i literaturi više od 22 podtipova serotoninskih


receptora.

Utvrñeno je da izvesni agonisti 5-HT1A i antagonisti 5-HT2 receptora,


deluju antidepresivno.

Utvrñen je antidepresivni efekat arilpiperazina koji sadrže različitu


dužinu niza izmeñu baznog piperazina i hidrofilnog terminalnog dela
molekula. Optimalna dužina niza je od 2C do 4C atoma.

5-HT1A-CNS: inhibicija neurona, efekat na ponašanje (spavanje,


termoregulacija, agresija, anksioznost)
5-HT1B-CNS: presinaptička inhibicija,
-vaskularni: pulmonalna vazokonstrikcija
5-HT1D-CNS: pokretljivost, anksioznost,
-vaskularni:cerebralna vazokonstrikcija
5-HT2A-CNS: ekscitacija, učenje, anksioznost
-glatka muskulatura: kontrakcija, vazokonstr/vazodilatacija
-trombociti: agregacija
5-HT2B-stomak: kontrakcija
5-HT2C-CNS: anksioznost, sekrecija cerebrospinalne tečnosti
5-HT3-CNS, PNS: nervna ekscitacija, anksioznost, emeza
5-HT4-GIT: gastrointestinalna pokretljivost
-CNS: nervna ekscitacija, učenje, memorija
5-HT5A-CNS: nepoznat
5-HT6-oslobadjanje glutamata i acetilholina
5-HT7-CNS, GIT, krvni sudovi-nepoznat
Sa izuzetkom 5-HT3 receptora koji pripada grupi ligand zavisnih
jonskih kanala svi receptori 5-hidroksitriptamina su vezani za G
protein i aktiviraju intracelularni drugi glasnik.
5-HT1 inhibiraju adenil ciklazu i smanjuju konc cAMP-a
5HT-2 deluje putem fosfolipaze C na IP3/DAG sistem
Različiti lekovi koji moduliraju aktivnost 5-HT receptora koriste
se kao antidepresivi, anksiolitici, antiemetici, antipsohotici i
antimigrenici.

Agonisti serotoninskih receptora:

5-HT1A receptor-buspiron, nebenzodiazepinski anksiolitik


5-HT1D receptor-triptani, anitmigrenici
5-HT2A receptor-halucinogeni, LSD, meskalin
5-HT4 receptor-cisaprid

Antagonisti:

5-HT3 receptor-antiemetici

Histamin
Histamin (poznat od 1910. godine), 4-(1H-imidazolil) etanamin

CH2-CH-COOH N CH2-CH-NH2
N
NH2
Hys dekarboksilaza
N Piridoksal fosfat N
H H

Histamin
Histidin (esencijalna ak)
u CNS-u, mastocitima, bazofilnim granulocitima,
trombocitima, mukozi gastrointestinalnog trakta i drugim
tkivima.
U regulaciji mikrocirkulacije, sekreciji hlorovodonične
kiseline, stimuliše kontrakciju glatke muskulature
digestivnog trakta, a izaziva i bronhokonstrikciju.
Direktnim dejstvom na miokard, histamin povećava broj i
snagu kontrakcija.

imunološkim reakcijama antigen-antitelo. Histamin se


oslobaña u početnoj fazi inflamacije, uloga u nastanku
ulkusa.

Tautomerija i protonakceptorske osobine histamina


NH2 NH2

N N N N
H H
τ
N -tautomer
π
N -tautomer

NH3+ NH3+

pKa=9,8
N N N N
H H
Monokatjoni
Biološki je aktivan mono i
dikatjon Nτ-tautomera.
NH3+ NH3+

pKa=5,9 H N N+ H N+ N
H H
Dikatjoni
H H
NH3+ H H
H H
H
H
HN N HN N NH3+
H3 agonista
H1iH2 agonista
°
5.1 A 3.6 °A
Konformacija A (transoidna) Konformacija B (savijena)

3D-strukture konformacije A i B histamina

SAR
 metil grupe smanjuju agonističku aktivnosti prema H1 i H2 receptorima
 2-metilhistamin je selektivniji H1 agonist
 4-metilhistamin koji je selektivniji H2 agonist
 metilovanjem azota (N1 i N3) gubi se agonistička aktivnosti
 metilovanje alifatičnog amina histamina smanjuje se antihistaminska
aktivnosti sledećim redom: -NH2 >-NHMe>-NMe2>-NМe3 prema H1 i H2
receptorima.
Histamin gradi stabilnu so dihidrogenfosfat-dijagnostičko sredstvo.
NH2

N
N
H
Betazol (položajni heterociklični izomer)
Stimuliše gastričnu sekreciju, nema druga delovanja histamina.
NH2

Put A N Put B

N
Histamin- H
Diaminooksidaza
N-metiltransferaza

NH2 O

N N H

N N
H
CH3

Monoamino- Aldehid-
oksidaza dehidrogenaza

O O

N H N OH

N N
H
CH3

Aldehid-
dehidrogenaza

O O

N OH N OH

Metabolizam histamina N N
CH3 O
1-Metil-4-imidazolil HO
sirćetna kiselina HO OH
1-Ribozil-4-imidazolil
sirćetna kiselina

H1- GIT, urogenitalni, srž nadbubrega, krvnim sudovima, bronhijama,


miokardu, koži ( kontrakc. gl. muskulature, vaskularni permeabiltet,
biosintezu prostaglandina)
H2-parijetalne ćelije gastrične mukoze
H3-CNS (presinaptički, autoreceptor)
H4 –sličan H3

Antagonisti H1 receptora-antialergici,
Antagonisti H2 receptora-antiulkusni lekovi.
GLUTAMINSKA KISELINA

pKa=4,1

Glutaminska kiselina (neesencijalna ak)

ekscitatorni neurotransmiter

Biosinteza

Glutamin + H2O → Glu + NH3 Glutaminaza


(amidohidrolaza)
+ +
α-ketoglutarat + NADPH + NH4 → Glu + NADP + H2O Glutamat
dehidrogenaza
α-ketoglutarat + α-aminokiselina → Glu + α-okso kis. Transaminaza

glutamin-amid glutaminske kis. alfa ketoglutarna

glutarna kiselina- propan-1,3-dikarboksilna kis. beta ketoglutarna


Glutamat dekarboksilaza

HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH → CO2 + HOOC-CH2-CH2-CH2NH2

Glutaminska kis. GABA

Tip Ime
jonotropni NMDA receptor
jonotropni Kainatni receptor
jonotropni AMPA receptor
metabotropni mGlu receptor

NMDA (N-metil-D-aspartat)

Glu
Glutamat Ca++ NMDA
Glicin Mg++
Na+
Intracel.
NMDA

Ekstracel.

Agonisti: glutamat, aspartat...


Antagonisti: anestetici, halucinogeni, dekstrometorfan, etanol, ketamin,
ketobemidon, metadon, fenciklidin, NO....
Ketamin i drugi NMDA antagonisti (i diazepam) –kao anestetici u kozmetičkoj i
rekonstruktivnoj plastičnoj hirurgiji.
Kainska kis. α-Amino-3-hidroksi-5-Metil-4-
2-karboksi-3-karboksimetil-4-izopropenil-pirrolidin izoksazol-Propionska kis. (AMPA)

Agonist (neselktivan): dihidroksifenilglicin Agonisti: piracetam


Antagonisti: DNQX Antagonisti: CNQX
(6,7-Dinitrohinoksalin-2,3-dione) (6-cijano-7-nitrohinoksalin-2,3-dione)

Glu

Familija receptori Funkcija Mesto u sinapsi

Grupa I mGlu1 ↑ aktivnost uglavnom


mGlu5 NMDA postsinaptički
receptora

Grupa II mGlu2 ↓ aktivnost uglavnom


mGlu3 NMDA presinaptički
receptora

Grupa III mGlu4 ↓ aktivnost uglavnom


mGlu6 NMDA presinaptički
mGlu7 receptora
mGlu8
GLICIN

NH2 -CH2 -COOH

Neesencijalna ak, nije hiralna !

+ tetrahidrofolat → Glicin + N5,N10-Metilen tetrahidrofolat + H2O

Serin

agonisti glicin receptora: β-alanin, taurin


antagonisti: strihnin

ASPARTAT

Asparaginska kiselina

Ekscitatorni neurotransmiter, stimuliše NMDA receptore.

You might also like