P. 1
2._neurotransmiteri

2._neurotransmiteri

|Views: 1,074|Likes:
Published by Aleksandra Simic

More info:

Published by: Aleksandra Simic on Jan 21, 2011
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

06/27/2013

pdf

text

original

Meñućelijska hemijska komunikacija

1.
• •

Endokrina
“na daljinu ” npr. hormoni

krvni sud Blood vessel

Hormone secretion into hormoni koje izlučuju blood by endocrine gland endokrine žlezde

Distant target cells

ciljne ćelije

2. Kontakt ćelija-ćelija
• ćelije u blizini
Signaling cell signalna ćelija Adjacentćelija cell ciljna target

ciljna ćelija

3. Parakrina
– kratko rastojanje
Secretory cell sekretorna ćelija Adjacent target cell ciljna ćelija

4. Autokrina
– ista ćelija

Target sites on the same cell ciljno mesto je na istoj ćeliji

5. Električna - npr. akcioni potencijal nervnih ćelija
Nervna ćelija

Nervni signal Neurotransmiter (difuzija kroz sinapsu)

sinapsa

Nervna ćelija

Nervni i hormonski sistem
nam objašnjava zašto osećamo ...

Snagu Bol bolest

Nervozu

Sve počinje sa neuronom...

Struktura neurona
Granjanje aksona Dendriti

Akson Telo neurona Akson Mijelinski omotač Nervni impuls

Akcioni Potencijal

Pravac prostiranja nervnbog impulsa

Prenos signala neurotrnsmiterima je brza-razlika od hormona. Hormoni Neurotransmiteri . neurotransmiteri • Presinaptički. • Sinaptička pukotina-20 nm. postsinaptički neuroni holinergička sinapsa Endokrini Sistem Sistem žlezda koje izlučuju hormone. • Akcioni potencijal ne može da prodje sinaptičku pukotinu.Šta je sinapsa ? • Neuroni se ne dodiruju-prostor izmedju neurona sinapsa.

Podela i osobine signalnih molekula NEUROTRANSMITERI • Srednja do velika koncentracija • Niskoafinitetno vezanje za receptore • Mala potentnost • Velika specifičnost • Umereno brza sinteza • Male molekule (2-10 C atoma) NEUROPEPTIDI • Vrlo mala koncentracija • Visokoafinitetno vezanje za receptore • Velika potentnost • Velika specifičnost • Spora sinteza • Male do srednje molekule (2-100 C atoma) Neurotransmiteri Amini Noradrenalin (norepinefrin) Serotonin (5-HT) Histamin Dopamin (DA) Acetilholin (ACh) Gama-aminobuterna kis. (GABA) Glicin Glutamat Aspartat Aminokiseline Adrenalin (еpinefrin) Neuroaktivni peptidi somatoliberin gonadotropin oslobadjajući hormon enkefalin prolaktin oksitocin gastrin LH bradikinin holecistokinin somatostatin sekretin beta endorfin .

K. joni Cl) Nobelova nagrada u 2000: za otkrivanje uloge i značaja biogenih amina/monoamina u nervnom sistemu: Arvid Carlsson (dopamin/l-dopa terapija) Paul Greengard (uloga fosforilacije) Eric Kandel (serotonin/učenje. joni Na. joni Na i K) • Serotonin (5HT3 receptor. memorija) . Ca) ( ne NMDA receptor. joni Na i K) • Glutamat (NMDA receptor.Ekscitatorni neurotransmiteri • Acetilholin (nikotinski receptor. joni Na i K) Inhibitorni neurotransmiteri • GABA (GABAA receptor. joni Cl) • Glicin (glicinski receptor.

Glija ćelije 4.N. Ponovno preuzimanje “re-uptake” Acetilholin • neurotransmiter i centralnog i perifernog nervnog sistema • nije aminokiselina • sintetiše se iz holina koji se unosi hranom CH3 O α β + C H 3-N -C H 2-C H 2-O -C -C H 3 CH3 Acetilholin Holin 2-acetoksi-N.N-trimetiletanamonijum (hlorid) . Difuzija 2. Enzimska degradacija 3.Inaktivacija neurotransmitera 1.

Acetilholin Podela nervnog sistema Nervni sistem Nervni sistem Periferni Periferni Centralni Centralni Autonomni Autonomni Somatski Somatski Simpatikus Simpatikus Parasimaptikus Parasimaptikus .

Simpatikus Centralni nervni sistem Parasimpatikus simpatikus Holinergički nikotinski receptor Adrenergički postganglijski neuron Adrenergički receptor Holinerg. pregangl. neuron Autonomna ganglija Holinergički nikotinski receptor Holinergički postgangl. pregangl. neuron Ciljno tkivo Holinergički muskarinski receptor parasimpatikus Holinerg. neuron Autonomna ganglija Ciljno tkivo .

N. Autoimuna bolest: miastenia gravis.N-trimetiletanolamonijum katjon CH3 O α β + C H 3-N -C H 2-C H 2-O -C -C H 3 CH3 Acetilholin 2-acetoksi-N. Biosinteza acetilholina Acetil CoA AcCoA holin holin acetiltransferaza Acetilholin holin CAT CoA 1.Holin N. acetilovanje holina 3.N-trimetiletanamonijum (hlorid) Propadanje holinergičkih naurona: Alchajmerova bolest.N. skladištenje ACh ACh . transport holina 2.

5-tetrametil-2furan]-metan-amonijum bromid . nadbubrežna žlezda. glatki mišići. egzokrine žlezde) -nikotinski receptori (autonomne ganglije. 4β.N. skeletni mišići) Tobacco Amanita Muscaria nikotinski -nikotin ∗ muskarinski .Biosinteza acetilholina Akson Mitohondrija ACh nastaje iz holina i acetil CoA Acetilholin Vezikula U sinaptičkoj pukotini deluje ACh esteraza Holin Acetat Holinergički receptor Holin se transportuje nazad u akson Acetilholinesteraza (AChE) postsinaptička ćelija Holinergički receptori -muskarinski receptori (srce.N.muskarin HO ∗ N N CH3 H3C ∗ ∗ O CH3 N CH3 CH3 (S) 3-(1-metil-pirolidinil-2)-piridin [(2S)-(2α. 5α)-tetrahidro-4hidroksi-N.

mokraćne bešike. bronhije) M4 receptori kao i M2 imaju inhibitornu ulogu. kontrakcija visceralnih glatkih mišića (↑peristaltika (kolike). spora ekscitacija. ↑tonus gl. pankreas. .tretman glaukoma -dejstvo na CNS (tretman Alchajmerove bolesti) 5 M receptora. Alchajmer !!! M2-”srčani”. perifernim neuronima. tri tipa su dobro opisana M1-”nervni”. učenje. Efekti – više funkcije mozga. drugog glasnika-inozitol trifosfata i diacilglicerola) -inhibicija adenilat ciklaze Muskarinski efekti: -povećanje ili vraćanje tonusa glatke muskulature GIT-a i urinarnog trakta -dilatacija vaskularnog sistema .Muskarinski receptori: Muskarinski-receptori vezani za G proteine: -aktivacija fosfolipaze (povećanje konc. samo se 4 funkcionalno i farmakološki razlikuju. parijetalnim ćelijama želuca. smanjenje frekvence rada srca i kontraktilnosti Efekti – smanjenje snage i kontraktilnosti srčanog mišića M3-”žlezdani”-sekrecija. m. M5 su takoñe kao M1 i M3 aktivatorni receptori. u CNS. memorija. bronhokonstrikcija) i relaksacija krvnih sudova Efekti – kontrakcije i sekrecije ( pljuvačne žlezde.

skeletni mišići. K+) -brza sinaptička ekscitatorna transmisija -autonomne ganglije. nadbubrežna žlezda Estarska grupa Kvaternerna amonijum grupa Etilenski most 120◦ 80◦ (torzioni ugao ravni estra i N+) .Nikotinski receptori: -ligand zavisni jonski kanali (Na+.

agonisti holinergičkih receptora direktno dejstvo na receptor indirektno dejstvo na acetilholinesterazu .120 80 Holinergici Lekovi koji stimulišu parasimpatikus Holinergici-parasimpatomimetici .

ne hidrolizuje (rezistencija na nespecifične esteraze) O C NH 2 OC + NH 2 Karbamoil grupa . Stereoselektivnost CH3 analoga: S(+) ≈ AcH. nema značaja u terapiji kao lek. α-nikotinsko III-vezuje se za receptor. I Amonijum grupa II Etilenski most III Acetatna grupa I. sporija hidroliza R (-) < AcH.hidrosolubilnost.ACh-Stabilan samo u kristalnom stanju. vezivanje za receptor II.izomerizacija β-muskarinsko dejstvo. zamena sa karbaminskom kis.

Modifikacije: -smanjenje osetljivosti na holinesterazu. -povećanje selektivnosti za muskarinske receptore. otporan na AchE (karbamat)! O β + * H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2 CH3 CH3 CH3 ClTerapiji glaukoma (miotik) Betanehol . O β + * H3C-N-CH2-CH-O-C-CH3 ClCH3 CH3 CH3 Metaholin Direktni CH3 O + CH3-N-CH2-CH2-O-C-NH2 ClCH3 Karbahol Agonista i N i M rec. estarska grupa.Direktni agonisti muskarinskih receptora Struktura: -kvaternerna amonijumova jedinjenja.

4R) 3-etildihidro-4-[(1-metil-1H-imidazol-5il) metil]-2(3H)-furanon 3R.4R – izopilokarpin (inaktivan stereoizomer) Nestabilan u baznoj sredini-epimerizacija.CH3 H3C O * 2 3 1 prirodni * 4 4 5 N1 N3 H + 2 O Cl- Pilokrapin (3S. otvaranje laktona. Antidot. 7 A o SAR holinergika + N 5 A o O O R H o l i n e st a r CH O + N 3 OH O CH N 3 M u sk a r i n O CH 3 P i l ok ar pi n + N H H 3 C + N H N N i k oti n . kod suvoće usta.

Indirektni holinergici-inhibitori ACh-esteraze reverzibilni inhibitori enzima ireverzibilni inhibitori enzima kvaternerni alkoholi (vezivanje elektrostatičkim silama) karbamati (kovalentno vezivanje) organofosfati (kovalentno vezivanje. ireverzibilno) Klnička primena: -miastenia gravis -glaukoma -lečenje simptoma Alchajmer-ove bolesti -insekticidi ACh+AChE Fizostigmin+AChE DFP+AChE Acilenzim intermedijer t1/2 = mikrosekundi Karbamoilenzim intermedijer t1/2 = 15-20 min Fosforilenzim intermedijer t1/2 ~ h ili dani brzo sporo dugo AChE AChE Inaktivni AChE .

3-b] indol .Miastenia gravis Holinergički neuron Holinergički neuron antitela AchReceptori receptori acetilholina blokiran signal Razgradjeni receptori Reverzibilni inhibitori AChE 1) kompleks enzim inhibitor 2) disocijacija kompleksa Klinički značajni: -aril karbamati (estri karbaminske kiseline i fenola. KARBAHOL i BETANEHOL) Pirolo [2. FIZOSTIGMIN) -alkil karbamati (estri karbaminske kiseline i alkohola.

3a. 8aS) 1.8 – trimetil pirolo[2.-prirodni4 6 U baz.8a-heksahidro-1. 8aS) (3aR. efekat: bradikardija N N N N Fizostigmol (ezerolin) Rubrazerin . sredini 8N * * 3a 8a 1 3 2 N 3o amin Fizostigmin (3aR.3-b] indol -5-il-N-metilkarbamat -miastenia gravis -glaukom Než.3.8.3a.2.

-parenteralno (neostigmin metilsulfat) -prevencija atonije intestinalne muskulature -miastenia gravis biskvaternerna Demekarijum bromid 3.3’-[1.3‘-[1.N.6-heksan-di-il-bis[metilimino)karbonil]oksi]bis[1-metil-piridinijum] dibromid .N.N-trimetil-benzen-amonijum bromid Piridostigmin bromid (6h) 3-hidroksi-1-metilpiridinijum bromid dimetilkarbamat -per os.N-trimetil-benzen-amonijum]-dibromid Distigmin bromid 3.10-dekan-di-il-bis[metilimino)karbonil-oksi]]bis[N.4o amin -sintetski- m dimetil Neostigmin bromid (3 h) 3-[[dimetilamino) karbonil]oksi]N.

toksikološki značaj. CN Nu Dizopropilfluorofosfat (DPF) Sarin (nervni gas) Paration (insekticid) . A R1 P X R2 F. Insekticidi i bojni otrovi. Derivati fosforne i pirofosforne kiseline.Ireverzibilni inhibitori AChE Grade jake kovalentne veze.

Aktivno mesto serina CH3 N N OH Cl pralidoksim HCl 2-piridin aldoksim metil hlorid antidot 2-[(Hidroksiimino)metil]-1-metilpiridinijum hlorid .

antisekretorno delovanje. retencija urina. Neželjena dejstva antiholinergika: zamagljen vid. . suvoća usta. Ne deluju na nikotinske receptore ! Midrijatici.Antidot kod trovanja organofosfornim jedinjenjima Antiholinergici Parasimpatolitici Kompetitivni inhibitori delovanja Ach na muskarinske receptore. spazmolitici.

Prirodni-alkaloidi Belladonne (tropanski alkaloidi) Pirolidin Nortropan Piperidin Tropan 8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1] oktan Prirodni-alkaloidi Belladonne Ravan simetrije R ili S Tropanol (3α) (1αH.1]-oktan-3α-ol Tropa kiselina α (hidroksimetil) benzensirćetna kiselina . 5αH) N-metil-8azabiciklo[3.2.

7β-epoksi-1αH.8 . 1 5 -prirodni- * Atropin.5αHtropan-3α-ol (-) tropat (±) atroscin Homatropin zadržava dejstvo Bademova kiselina Nespecifična blokada autonomnih funkcija! Polusintetski Br- Ipratropium bromid N-butilskopolamin bromid Br- Homatropin metil bromid 8-metil-3α-hidroksi-1αH.. 5αH-tropan-3α-ol-(±)-tropat H O O C -C H -O H * Skopolamin 6β. (±) hiosciamin 1αH.5αH-tropanijum bromid(±)mandelat .

n=2-4) R4 . fizičko-hemijske osobine ali ne utiče na vezivanje za receptor (– COO-. OH.(CH2)n-N 3o ili 4o amin Hipotetički model vezivanja muskarinskih antagonista za muskarinske receptore hidrofobne veze Vodonične veze “Estarsko” mesto “Anjonsko ” mesto .karbociklus ili heterociklus R3-H. CONH2 X-dužina delovanja. R2. CH2OH. -O.R1 R2– C – X – R4 R3 Sintetski R1.ili -(CH2)n.

1-dimetilpiperidin BrOdstupanje od rigidne strukture tropana ! Pipenzolat bromid .2-difenilacetoksi) -1.SINTETSKI LEKOVI 4 grupe Aminoalkoholni estri Aminoamidi Aminoalkoholi Aminoetri Aminoalkoholni estri Mepenzolat bromid Klidinijum bromid (ulkus) 3-hidroksi-1-metil hinuklidinijum bromid benzilat 3-(2-hidroksi-2.

N-dietil-N-metil-2-[(9H-ksanten-9-il karbonil)oksi]-etanamin Metantelin Propantelin (N-diizopropil) Amino-amidi J- Izopropamid jodid (ulkus) (3-karbamoil-3. antiulkusni lek) .Glikopirolat bromid (↓salivacija) 3-(2-ciklopentil-2-hidroksi-2fenilacetoksi)-1.3-difenilpropil) diizopropilmetilamonijum jodid Tropikamid N-Etil-a-(hidroksimetil)-N-(4-piridinilmetil) benzenacetamid Pirenzepin (M1 selektivan.1-dimetilpirolidin Br- N.

5αH-tropan metansulfonat Simptomi Parkinskonove bolesti nazivaju se još i ekstrapiramidni poremećaji (antipsihotici !) Orfenadrin N.fenilmetoksi]-etanamin difenhidramin H1 – antagonist.N-dimetil-2-[(2-metilfenil). antihistaminik Hlorfenoksamin {2-[1-(4-hlorfenil)-1-feniletoksi]etil}dimetilamin .Aminoetri Antiparkinsonici CH3SO3H Benztropin (mesilat) 3α(difenilmetoksi)-1αH.

1]hept-5-en-2-il)-α-fenil-1piridin propanol hlorid Triheksifenidil 30 antiparkinsonici 40 spazmolitici.Aminoalkoholi 1 2 3 Biperiden α (biciklo[2. antisekretorno delovanje α-fenil-α-cikloheksil-1-piperidin propanol hlorid L-DOPA (-)-3-( 3.2.L-alanin Dopamin .4-dihidroksifenil).

4-dihidroksifenil)-2hidrazino-2-metilpropanska kis Karbidopa hidrazid α-metildopa HO O HO H N N H NH2 Ne prolaze HEB ! OH Benserazid .Periferni Centralni HO HO HN-NH2 COOH CH3 (2S)-3-(3.

1.7]dekan-1-amin Agonisti dopaminskih receptora CH3 H3 C O H N O H N O O N H CH3 CH3 CH 3 OH N HN Br 2-Bromokriptin .3.13.a-Dimetil-N-2propinilbenzenetanamin Amantadin Triciklo[3.CH3 CH N H 3C NH 2 Selegilin (aR)-N.

prirodnog porekla B. Neostigmin je (zaokružite tačne iskaze): A.1. Uporedite stabilnost betanehola i acetilholina. leka koji se koristi kao prirodni/sintetski. Objasnite zašto? 2. holinergik direktnog dejstva F. sintetsko jedinjenje C. Na slici je prikazana struktura betanehola. O β + * H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2 CH3 CH3 CH3 3. holinergik indirektnog dejstva G. pokazuje ireverzibilno delovanje . U lečenju Parkinsonove bolesti se ne koristi dopamin već DOPA. direktni/indirektni ________________. prolazi hemoencefalnu barijeru D. ne prolazi hemoencefalnu barijeru E. pokazuje reverzibilno delovanje H.

Kakva je razlika u načinu delovanja izmeñu direktnih i indirektnih parasimpatomimetika? 6. Na slici je prikazana struktura __________________. Karbahol hlorid pripada grupi (zaokružite tačan iskaz): a) indirektnih parasimpatomimetika b) direktnih parasimpatolitika c) indirektnih parasimpatolitika d) direktnih parasimpatomimetika 8. Za razliku od _____________. Na slici je : a) levo dopa b) dopamin c) karbidopa d) benserazid HO HO N-NH2 COOH CH3 . 5. 7.4. Napišite naziv i formulu jednog direktnog parasimpatomimetika. Ipratropijum bromid je prirodnog/polusintetskog/ sintetskog porekla. koji pripada grupi ____________ alkaloida. prolazi/ne prolazi HEB. Ovi alkaloidi pokazuju delovanje ________________.

Pilokarpin je (zaokružite tačne iskaze): a) prirodni proizvod b) sintetski proizvod c) direktni parasimpatomimetik d) indirektni parasimpatomimetik e) direktni parasimpatolitik f) indirektni parasimpatolitik 11.9. 10. Upišite tačan odgovor ili zaokržite odgovarajuće slovo: A B a) Enzimski inhibitor je A B b) Sintetsko jedinjenje je A B c) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje A B d) Hidrolizom jedninjenja A u baznoj sredini nastaje alkohol ____________. . Ovaj lek reverzibilno/ ireverzibilno inhibira enzim ______________________. daljom oksidacijom ________. Diizopropilfluorofosfat pripada farmakoterapijskoj grupi ______________________.

NEUROMUSKULARNI BLOKATORI ANTAGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA NIKOTINSKI RECEPTORI Lokacija: autonomne ganglija neuromuskularne sinapse Dejstvo neuromuskularnih blokatora: nivo završne motorne pločice blokada transmisije sa nerava na motornu pločicu mišića .

ukočenosti i kod bolova zbog trauma.kod bolova u mišićima.ANTAGONISTI NIKOTINSKIH RECEPTORA 1) Neuromuskularni blokatori (periferni) 2) Ganglijski blokatori (centralni) Centralni miorelaksansi kao što je hlorzoksazon koriste se u drugačije svrhe . Neuromuskularna sinapsa akson neuromuskularna spojnica postsinaptički neuron sinaptičke vezikule mišić kapilare mitohondrija miofibrile sinapsa postsinaptička membrana Postsinaptička membrana je mišićno vlakno ! .

. Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori – kompetitivni relaksanti Tip kurarea (dugodelujući: tubokurarin.NEUROMUSKULARNI BLOKATORI 1. dekametonijum) SAR Neuromuskularnih blokatora -4 amonijum grupa -alkil radikali na kvaternernoj amonijum grupi odredjuju distribuciju pozitivnog naelektrisanja i vezivanje za receptor -nedepolarizujući su voluminozniji i rigidniji od depolarizujućih -depolarizujući imaju fleksibilniju strukturu -sterne smetnje: L-tubokurarin je manje aktivan od d-tubokurarina -kurariformna distanca Mehanizam delovanja -inhbicija sinteze Ach -inhibicija oslobadjanja Ach (botulintoksin) -interferencija sa postsinaptičkim delovanjem Ach (najznačajniji) . vekuronijum. slabo se resorbuju... 40. atrakurijum. Depolarizujući relaksanti – dekametonijum i sukcinil Tip suksametonijuma (kratkodelujući: suksametonijum. pankuronijum. iv) 2.

onset 5 min (40 min).12’-tetrametoksi-2.2’-tetrametiltubokuraranium dijodid Neuromuskularna spojnica nema lipofilni omotač ! . U psihijatriji (elektrokonvulzivna terapija).7’.6’.2. manje-blokatori ganglija. efekat Kurariformna razdaljina 1.2’.Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori – kompetitivni relaksansi 40 H 3C + CH 3 N O OH OCH 3 C1 H H 2 Cl - C1´ O H 3 CO OH H + N CH 3 Tubokurarin Monokvaternerno Parenteralno Efekat: paraliza Než.15 nm – rastojanje izmeñu dva azota ! Ako je veće-PAM. .polusintetski H3 C N H H O H 3CO OCH 3 H 3C N CH 3 CH3 OCH 3 2I O OCH 3 Metokurijum jodid biskvaternerno 6.

sintetski - H 3CO H 3CO N CH 3 O O O O N H 3C OCH 3 OCH 3 • 2C 6 H 5 SO3 – OCH 3 H 3CO OCH3 Fleksibilan lanac izmedju “onium” glava OCH3 Atrakurijum – besilat (benzen sulfonat) - O O S O 1974. opioidni. onset 1. do 30 min.5 min. 2.Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori derivati tetrahidroizohinolina . Šema Hofmanove eliminacije H+ 30 Papaverin + Laudanozin (metabolit) N-metiltetrahidropapaverin GABA. nikotinski receptori .5x jači od tubokurarina.

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori – derivati tetrahidroizohinolina

OCH3 H 3CO OCH 3

OCH3 H 3 CO OCH 3

H H 3CO H 3CO N CH 3 O

O O O

H H 3C N OCH 3

2 Cl

OCH 3

Cis/trans, nefleksibilan

Mivakurijum hlorid
Kratkodelujući, onset 1,5 min; do 15 min. Hipotenzija.

OCH 3 H 3CO OCH 3

OCH 3 H3 CO OCH 3

H OCH3 H H 3CO N CH 3 H 3CO O O O O H3C N

OCH 3 OCH 3

2 Cl

OCH 3

Doksakurijum hlorid
Sličan mivakurijumu, dugo delovanje; laudanozin, hipotenzija.

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori derivati aminosteroida
Nisu hormoni

! -sintetski-

R1

16 2

R2

Pankuronijum
5 X jači od tubokurarina Nije histaminoliberator Tahikardija onset 1,5 min; 180 min Komponenta letalne inj.

R1=R2
2β,16β-dipiperidino-5α-androstan-3α,17βdiacetatdimetobromid

Pankuronijum
(2 Ach molekule-crveno)

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori – derivati aminosteroida -sintetski-

R2 R1

Vekuronijum

R1

R2
(monokvaternerni analog pankuronijuma)

onset 2 min; 30-40 min; olakšanje endotrahealne intubacije

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori – derivati aminosteroida -sintetski-

R2 R1 R3

R1=R2
Pipekuronijum
onset 3 min; 180 min; tahikardija

R3

Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori derivati aminosteroida -sintetski- R1 R3 R1 R2 R2 R3 H Rokuronijum 1994. Ova blokada se ne otklanja inhibitorima Ach esteraze. naprotiv ! Kontraindikacija: myastenia gravis ! .metonijum jedinjenja - Dekametonijum bromid . Depolarizujući relaksanti Agonisti holinergičkih receptora. dovode dodugotrajne depolarizacije. srednje dugo delovanje 45-70 min. Ach ne dovodi do bloka.

ef: agonisti M2 bradikardija. ↑ intraokul. n=6 Heksametonijum (6CH2.O O (H3 C)3 N O O N (CH3 )3 2 Br Suksametonijum bromid Sukcinilholin: estar ćilibarne kiseline i holina Než. dejstvo na autonomne ganglije) Kurariformna distanca . p.

Primjena: kod bolnih mišićnih spazmi i nekih reumatskih bolesti.injektovanjem male količine u facijalne mišiće postiže se prividno i privremeno smanjenje bora.Proizvod bakterija Clostridium botulinum.CENTRALNI MIORELAKSANSI Mehanizam djelovanja nije poznat. Oko 200 g čistog. hepatotoksičan! Botulin toksin. U kozmetičke svrhe . kristalnog botulin toksina dovoljna da ubije sve ljude na svetu !!! Izuzetno male koncentracije služe kao lek kod odreñenih patoloških spazama mišića. Pretpostavlja se da djeluju depresivno na CNS i tako dovode do relaksacije muskulature. O O Cl N H Hlorzoksazon derivat benzoksazol-2-ona Hlorzoksazon + acetaminofen=Parafon. Najotrovnije jedinjenje poznato čovečanstvu. Sprečava oslobadjanje acetilholina iz nervnih završetaka prema mišiću. .

1. Kontraidikacija za primenu je ________________________. Iako je teško razdvojiti ova delovanja objasnite koji je to strukturni uslov da jedinjenje ispoljava dominatno jedno od ova dva delovanja. . Na slici je prikazana struktura_____________. 3. Ovaj lek je po svom delovanju ______________________. po svom delovanju biti blokatori ganglija i neuromuskularni blokatori. Tubokurarin (zaokružite tačne iskaze): a) prolazi krvno-moždanu barijeru b) ne prolazi krvno-moždanu barijeru c) vezuje se za nikotinske receptore d) vezuje se za muskarinske receptore e) dovodi do kontrakcije skeletne muskulature f) dovodi do relaksacije skeletne muskulature 4. Lekovi koji deluju kao antagonisti nikotinskih receptora mogu. Nedepolarizujući neuromuskularni blokatori su(zaokružite tačne iskaze): a) jedinjenja velike molekulske mase b) male molekulske mase c) jonizovana jedinjenja d) nejonizovana e) deluju na muskarinske receptore f) deluju na nikotinske receptore g) koriste se per os h) koriste se parenteralno 2.

Zaokružite ovu funkcionalnu grupu na strukturama koje ih sadrže.5. Acetilholin je stabilan samo u kristalnom stanju i nema značaja u terapiji kao lek. Iz navedene grupe jedinjenja izdvojte (zaokružite) ona koja pripadaju direktnim parasimpatomimeticima: a) karbahol b) homatropin c) fizostigmin d) pilokarpin e) skopolamin f) piridostigmin g) Atropin 6. Piridostigmin se koristi u terapiji autoimunog oboljenja______________________. Objasnite mehanizam delovanja i vrstu receptora na koje deluje jedinjenje D___________________ e) Supstituisani karbamat sadrže strukture___________. 7. i) Hemoencefalnu barijeru prolazi jedinjenje označeno sa _____________ . g) Označite i imenujte heterociklus jedinjenja B_______________________. + CH3 O H3C-N-CH2-CH-O-C-NH2 CH3 CH3 CH3 H3C O 5 + N N Cl- O a) Prirodni proizvodi su A B C D E b) Enzimski inhibitor je A B C D E c) Antagonisti holinergičkih receptora su A B C D E d) Jedinjenje D ima _______________ strukturu. Nacrtajte strukturu piridostigmina. Nacrtajte strukturu acetilholina i navedite koje reakcije su odgovorne za njegovu in vitro i in vivo nestabilnost. f) Hemijskim reakcijama pokažite nestabilnost jedinjenja E u baznoj sredini. h) Objasnite stabilnost jedinjenja A u odnosu na acetilholin________________. Mehanizam delovanja je reverzibilna/ireverzibilna ______________________.

GABA GABA GABAA BDZ GABA Glavni inhibitorni neurotransmiter Sintetiše se iz glutamata cviter-jon aminokiselina? BARB GABA agonisti α β γ δ ε GABAA. muscimol. zopiklon. . benzodiazepini. GABAC-jonotropni GABAB-metabotropni Agonisti: alkohol.... barbiturati.

Agonisti GABA receptora: benzodiazepini H 3C N Cl N Pikrotoksin Barbiturati GABA Cl kanal Steroidi Benzodiazepini O BENZODIAZEPINI Benzodiazepini: derivati 1.3-dihidro-benzo[f][1.4]-diazepina R 9 8 N 1 O 2 3 A X 7 6 6' 5 B N4 1' 2' C 5' 4' 3' X H N H N R O X H N N R O H Konformacija A Konformacija B .

karbolinski karbolin inverzni agonist Inverzni agonist Diazepam Diazepam agonist Agonist Benzodiazepinski receptor (BzdR) GABA receptor + - Vezivanja različitih liganada za BzR . H3C N Cl N O N N F O OC2H5 H3CO H3CO N CH3 O Flumazenil Flumazenil antagonist Antagonist CH3 COOCH3 N N H β β .H3 C N H2C O H N C S H3 C N O N F Opioidnireceptor Opioidni receptor (Trifluadom) 7 Cl N GABA GABAA recepto receptor (Diazepam) CH3 H3 C N O H N C N O N O HN N O N N AMPA AMPA recep receptor (glutaminski) NH2 CCK CCK receptor H3 C N N F O CH3 H H N C N O N N CH3 Gastrinski receptor Gastrinski receptor K+ jonskirecept K+ kanal kanal receptor Analozi benzodiazepina koji se vezuju za različite tipove receptora.

NH A X 7 6 6' CH3<F<Cl<Br<NO2 B 5 1' 2' N4 oksazolam. midazolam R 9 8 N 1 O 2 3 S.4benzodiazepin-2-amin 4-oksid Medazepam 7-hlor-2. estazolam.alprazolam.3-dihidro-1-metil-5fenil-1H-1.4-benzodiazepin . ketazolam (dugo dejstvo) tienobenzodiazepini C 5' 4' 3' Benzodiazepini bez karbonilne grupe u C2 H3C HN N CH 3 N Cl N O Cl N Hlordiazepoksid 7-hlor-N-metil-5-fenil-3H-1. CH2.

Cl H N O N O Cl "Ot voreni lakt am" NH2 COOH N O N-demetildiazepam (nordiazepam) H N O OH Cl N Cl Demoksepam H N OH H N O Cl N O OH 4'-Hidroksidemoksepam N O O 9-Hidroksidezoksidemoksepam Oksazepam CH oksidacija i oksidativna dealkilacija azepina 9-Hidroksidemoksepam Glukuronidi Biotransformacija medazepama Akt. Nordiazepam.Biotransformacija hlordiazepoksida i diazepama N H N Cl O N Cl NHCH3 N dealkilacija Cl O N NH2 N O Diazepam Hlordiazepoksid H N OH 4'-Hidroksidezoksidemoksepam OH H O N Cl N Cl N O ioksid. t 1/2 oko 40 h . oksazepam Primarni metaboliti su lipofilni. deam reduk.

lipofilni anksiolitici Naziv R1 X7 X2 Diazepam Prazepam Nimetazepam Halazepam Pinazepam Flurazepam Fludiazepam -CH3 CH2 Cl Cl H Cl Cl Cl Cl H H NO2 H H F F -CH3 -CH2CF3 -CH2-C≡CH -(CH2)2N(C2H5)2 -CH3 . R1 O Derivati diazepama 7 N 1 5 4 X7 N X2 dugodelujući.4-benzodiazepin-2-on antikonvulzivno i mišićnorelaksantno djelovanje Benzodiazepini ove grupe lakše podležu hidrolitičkim reakcijama i fotosenzitivni su.3-dihidro-1-metil-5-fenil -2H-1.Benzodiazepini sa karbonilnom grupom u C2 laktam H3C N N Cl Cl N O HN O HN O N Br N Diazepam lipofilan Nordiazepam manje lipofilan Bromazepam polarniji 7-hlor-1.

4-benzodiazepin-3-karboksilna kiselina monokalijumova i dikalijumova so (dikalijum-hlorazepat)-stabilnija. fotosenzitivniji u odnosu na diazepam. Hlorazepinska kiselina 7-hlor-2. miorelaksans.3-dihidro-2-okso-5-fenil-1H-1. H N1 C O C H COOH H N O OH O 2K Cl N O H N1 H2O C OH C H COOH N1 OH C OH C H COOH Gem diol Antikonvulziv.R1 N O 3 Derivati oksazepama 1 7 Cl 5 4 R3 X2 N kraće biološko poluvreme eliminacije Naziv R1 -CH2CH2CN -CH3 -CH3 -H -H -H R3 -OH -OH -OH -OH -OH -COOH X2 F Cl H H Cl H Cinolazepam Lormetazepam Temazepam Oksazepam Lorazepam Hlorazepinska kiselina Nestabilniji. . In vivo -dekarboksilacija-nordiazepam koji ima duže bpe.

Hemijske osobine benzodiazepina HN 1 N 2 3 O CH 3 H3C N O HN amidin Cl N O N Cl N Cl Hlordiazepoksid H N Nordizepam O O H Dizepam H N O COOH Cl N Cl N Oksazepam Hlorazepinska kiselina Degradacija oksazepama i N1nesupstituisanih benzodiazepina 1 2 5 4 j.k. T Hidrolitička degradacija diazepama (N1-metil supstituisani benzodiazepin) u kiseloj sredini daje 2 Ar amin. 1 Ar amin 2-amino-5-hlorbenzofenon Nečistoća ! .

7-nitro derivati H N srednja dužina delovanja O H N O O 2N N O 2N N Cl redukcija Nitrazepam Antikonvulziv. hipnotik Klonazepam Biotransformacija 7–nitro derivata .

. deluje sedativno.4] benzodiazepin. antiepileptici.4-dihidro-2-[(4metil-1-piperazinil)metilen]-8-nitro-1Himidazo[1. a parenteralna primena je značajna za uvoñenje u anesteziju. Triciklični i tienobenzodiazepini Neakt. suicidalnost).4]benzodiazepin-1-on. Ako se daje per-os.ZA PROTIV oPoznat mehanizam delovanja oVelika terapijska širina oMala toksičnost oBrzo delovanje oŠirok spektar primene: o Tolerancija i zavisnost o Zloupotreba o Deluju simptomatski a ne kauzalno o Pokazuju paradoksalne efekte (agresivnost. H3C 1 N N a 2 N1 O 1 3N 4N CH3 Na 8 6 N F O2N 8 6 Cl N Cl Midazolam 8-hlor0-6-(2-fluorofenil)-1metil-4H-imidazo[1.5-a][1. kratko dejstvo Loprazolam Z)-6-(2-hlorfenil)-2. intravenski anestetici. (anksiolitici. miorelaksansi.2-a][1. antikonvulzivi).

4]benzodiazepin-6(5H)-on Ketazolam -ne sadrži dvogubu vezu u pložaju N4-C5 -biotranformacija: metil grupa u položaju C2 se oksidiše .3.akt.7. 1/2 N N N N H3C N N N 1 2 3N H3C N 8 a 6 N Cl N Cl N Cl Cl Estazolam Alprazolam 8-hloro-1-metil-6-fenil-4H-[1.4] triazolo[4.3-a ][1.2d][1.2.11b-tetrahidro-2metil-11b-fenil oksazolo[3. metabolit.4]benzodiazepin Triazolam anksiolitičko i antidepresivno 8 H N 7 6 11b d O 9 H3C N 8 7 d 11 O Cl 10 4 N O1 Cl 12b 5 2 N 4 2 O O1 H3C CH3 Oksazolam 10-hlor-2.

5- a][1. .Tienobenzodiazepini H3C 9 H3C N S 7 1 8 e 5 2 O N 8 S Br N Cl 2 1 f 3 Na 4 7N 6 H3C N Cl 5 Klotiazepam Brotizolam sedativ i hipnotik Kompetitivni antagonisti bezodiazepina Flumazenil 5 8-fluor-5.4]benzodiazepin-3-karboksilne kiseline etilestar H3CO O 6 5 b 4 3 2 1 O H3C O CH3 N N H 9 Abekarnil Parcijalni agonista. Antikonvulzivno i anksiolitičko dejstvo.6-dihidro-5-metil-6-okso-4H-imidazo[1. u terapiji alkoholizma.

6-trimetil-2-(4-metilfenil) imidazo[1. hipnotičko i sedativno dejstvo . 1.5-benzodiazepina i 2.3-benzodiazepina Akt.Anksiolitici različite strukture Položajni izomeri: der.7-dihidro-5Hpirolo[3.2-a] piridin-1-acetamid Prvi nebenzodiazepinski anksiolitik.N. hipnotik i sedativ. OCH3 O H3C N 1 OCH3 H3CO 7 5 N Cl O H3CO 8 7 6 1 5 4 2 3N N H3C CH3 Klobazepam Dugodelujući anksiolitik. Za uvoñenje u opštu anesteziju u kombinaciji sa opštim anesteticima.4-b]pirazin Zolpidem N. antiepileptik Tofizopam miorelaksans Nebenzodiapinski anksiolitici O O N 4 1 5 6N 7 2 H3C N 1 4 N CH3 N CH3 O H3C N 4 1 N O N1 5 6 a Cl N 3 2 CH3 Zopiklon 6-(5-hlorpirid-2-il)-5-(4-metilpiperazin-1il)karboniloksi-7-okso-6.

Agonisti serotoninskih 5-HT1-receptora: anksiolitici Utvrñen je antidepresivni efekat arilpiperazina koji sadrže različitu dužinu niza izmeñu baznog piperazina i hidrofilnog terminalnog dela molekula. anksiolitik. Optimalna dužina niza je od 2C do 4C atoma. Buspiron (azaspirodekandion) 5HT1. nema sinergističko dejstvo sa etanolom Tandospiron (agonista 5HT1 antidepresiv i anksiolitik ) .

Prisutna nitro grupa najčešće metaboliše reakcijom _________________. koji se koristi u terapiji _________________. Nacrtati strukturu diazepama i aktivnog metabolita.4-benzodiazepin-2-ona) koji pokazuje slabo kisele osobine? 4. Na slici su prikazane strukture benzodiazepina____________. Navedite primer benzodiazepina (derivata 1. H3C N OH O H N O H3C COOH H3C Cl N N N O N Cl N Cl F . 3. dugog delovanja. Diazepam je derivat__________________. Oksazepam u odnosu na diazepam je: a) polarniji b) manje polaran c) ima kraće biološko poluvreme eliminacije d) ima duže biološko poluvreme eliminacije e) nestabilniji f) stabilniji 2. Reakcijom biotransformacije u organizmu iz diazepama nastaje aktivni/neaktivni metabolit. ___________ i __________________. Ovi derivati pokazuju ___________dužinu delovanja. Objasnite kiselo bazne osobine prikazanih jedinjenja.1. Pored ovog delovanja diazepam se koristi i kao ________________. Predstavite 7-nitro derivate benzodiazepina. 5.

A B C N 1 O O 2 3 N 8 7 6 a 4 5 CH3 CH3 F N O D E O O N 4 1 5 6N 7 2 N 1 4 N CH3 N O N1 5 Cl a) Prikazane su strukture farmaceutskih supstanci koje deluju ________________ na CNS i koriste se kao .C i D je ______ . . Zolpidem je hemijski__________ anksiolitik. Navedite naziv kondenzovanog biciklusa. d) Agonista receptora je A B C D E e) Antagonista receptora je A B C D E f) Metaboličkim reakcijama ______________ i __________________ iz jedinjenja _____ nastaje jedinjenje B koje ima manju/veću polarnost. Na slici je prikazana struktura Zolpidema. c) Zajedničko u strukturi jedinjenja A. H C 3 N CH3 O H3C 6 4 N a 1 N 3 2 CH3 8. b) Prikazana jedinjenja se razlikuju po _____________________.6. H N O COOH Cl N 7. Objasnite mogućnost gradjenja dikalijumove soli hlorazepinske kiseline.B.

oslabljena inhibitorna transmisiji (GABA) ili poremećena električna svojstva zahvaćenih neurona. povećana transmisija ekscitatornih aminokiselina. Neurohemijska osnova nestabilnog membranskog potencijala nije dovoljno ispitana. nenormalni EEG i motorni poremećaji.Agonisti GABA receptora: barbiturati Epilepsija: neurolološka bolest koju karakterišu epizodni napadi gubljenja svesti. Status epilepticus Traumatični porodjaj Povreda glave Tumor mozga Jak udarac Trovanje alkoholom Infekcija mozga Nasledni faktor Hipoksija mozga Zloupotreba lekova Metabolički poremećaj Kod 70 % dijagnostikovanih pacijenata uzrok epilepsije se ne zna ! .

Savremeni tretman-simptomatska terapija (ne uklanja uzrok epilepsije). R5 R R5 / O N R3 O .Epilepsija Vs. Epilepsija se dijagnostikuje posle dva ili više napada. Cilj: poboljšati kvalitet života. Epilepsija = ponovljeni napadi Antiepileptici Lekovi koji smanjuju učestalost i jačinu napada kod ljudi sa epilepsijom. napadi Osoba koja ima jedan napad ne mora obavezno imati epilepsiju.

6(1H. .5H)-Pirimidintrion 2.6-Trihidroksipirimidin Malonska kis.3H.Derivati barbiturne kiseline 2.4. preko 2550 analoga O H 6 5 4 O H O N N OH O H O N N OH OH HO N N OH OH N1 2 3 N O barbiturna kiselina (s) monolaktim dilaktim trilaktim (l) Kiselost barbiturne kiseline se objašnjava prisustvom aktivnih vodonika metilenske grupe u položaju C5.4.6-Trioksoheksahidropirimidin 2.4. Adolf von Baeyer 1903 barbiton. Urea 1864.

H + (Na+) N O H Barbiturna kiselina nije ni sedativ ni hipnotik. od fenola (pKa=9.3). ali ipak kiseliji (pKa=7.O R5 R'5 O 6 5 4 H N 1 2 3 N H R5 R'5 O N O O. parenteralno. Kiselost barbiturata je rezultat deprotonovanja NH-grupe. Barbiturati su slabo kisela jedinjenja.9). pa lako grade soli. Derivati barbiturne kiseline O H N H2C5 O N H O H 2C 5 O O N N H CH 3 O H N H2C5 O O N H fenobarbiton produžavaju vreme otvorenosti hloridnih kanala femiton primidon H H 2N C H N O T erapogena grupa H O H2N O N H Fizička i psihička zavisnost! ostatak karbamida Fenacemid (fenilacetilkarbamid) .

indukuju MEJ. antidijabetici za per os primenu.2 H 2O O N H O N COOH karbamid Nije antiepileptik Produžavaju inaktivacioni period jonskih kanala za natrijum. R5 R'5 O 5 3 N R3 1 H N O Naziv Fenitoin Mefenitoin Etotoin R3 H CH3 C2 H 5 R5 C6H 5 C6H5 C6H5 R′5 C6H5 C6H5 H ne pokazuju sedativni efekat i primarno su tretirani kao manje toksični lekovi sulfonamidi. triciklični antidepresivi istiskuju fenitoin ! . aspirin. Ne izazivaju sedaciju.Derivati hidantoina O R5 R '5 O N H R '5 O O R5 H 4 5 1 N H 3 2 N N H O H H H 2C OH + H N H H N C O .

kod pacijenata na koje ne deluju sukcinimidi ili valproinska kiselina .5-dioni) X -NH-O-S-CH2– Oksazolidindioni (X = -O-) R5 R'5 O 5 4 1 O O 3 N R3 2 Naziv Trimetadion Parametadion R3 CH3 CH3 R5 CH3 CH3 R′5 CH3 C2H5 aplastična anemija. fotofobija.4-dioni Sukcinimidi (pirolidin-2.Izosteri hidantoina R5 R'5 O 1 5 4 3 2 N H X O Naziv Hidantoini Oksazolidin-2. hemeralopija.4-dioni Tiazolidin-2.

4) N NHCH 3 CH 3 N H O 1 7 Cl 2 3 4 7 O Cl 1 6 5 2 3 4 N Terapogena r r grupa O N 6 5 N O2 N N Cl Hlordiazepoksid Diazepam Klonazepam . 5 O R3 Naziv Etosuksimid Svih vrsta epilepsije R5 CH3 C6 H 5 C6 H 5 R′5 C2H5 H CH3 R3 H CH3 CH3 Fensuksimid Metosuksimid Benzodiazepini (1.Sukcinimidi (X = -CH2-) R5 3 2 1 N 4 5 CH2 O R.

11-dihidroksi karbamazepin Blokira natrijumske kanala. Ne kombinuje se sa MAO inhibitorima.) 2-propilpentanska kiselina GABA !!! ... Derivati sulfonamida (inhibitori karboanhidraze) 4-(tetrahidro-2H-1.2-tiazin-2-il)benzensulfonamid-S.11-epoksid trans-10.f]azepin-5-karboksamid 10 11 O HO 10 OH 11 N O NH 2 N O NH 2 O N NH 2 karbamazepin karbamazepin10. Kao monoterija ili u kombinaciji.Derivati dibenzoazepina 1 f 5 N CONH 2 4 b 3 2 Karbamazepin 5H-dibenzo[b.S-dioksid H 2N O2S 1 4 N 2 1 S O O Sultiam T er apogena grupa Než: anoreksija Derivati dipropilsirćetne kiseline (DPA) 5 4 3 H 3C H2C H2C H 3C H2C H2C 2 CH 1 COOH NH2 COOH Valproinska kiselina (inhibitor mikroz.

antagonisti Ca. primidon) ili inhibiraju (valproinska kiselina) hepatične enzime •Pokazuju interakciju sa drugim lekovima (varfarin.fenitoin.3propandioldikarbamat anoreksija. karbamazepin.kanala) Noviji antiepileptici 1 O C H 2N O O C NH 2 O NH2 COOH Felbamat (1993) 2-fenil-1. aplastična anemija. insomnia. oštećenje jetre Cl Cl 3 2 1 Gabapentin N 6 1 5 4 2 3 N NH 2 H 2N N Lamotrigin (1995). deluje na Na kanale .Karakteristike tradicionalnih antiepileptika Prednost Nedostatak •Široka rasprostranjenost •Poznata efikasnost •Iskustvo u terapiji •Mala cena •Indukuju (fenobarbiton. oralni kontraceptivi.

... višestruko delovanje Tiagabin (inhibira preuzimanje GABA) COOH H2C NH2 Vigabatrin CH3 H3 C NH2 COOH Pregabalin Noviji antiepileptici Prednost Nedostatak •Podjednako su efikasni kao i tradicionalni •Manje izraženi neželjeni efekti •Bolja podnošljivost •Neznatan uticaj na metabolizam •Manje izražene interakcija •Manje izražena sedacija na CNS •Nisu jeftini .nastavak O O O H3C H3C O O O O CH3 CH3 CH3 O S NH2 S H3C S N COOH Topiramat (2003) estar sulfaminske kiseline.

Nacrtajte strukturu fenitoina. Na slici je prikazana opšta struktura derivata_____________. 2. Zaokružite i imenujte prisutne funkcionalne grupe. Primidon (na slici) je derivat ____________. Predstaviti fenobarbiton. Napišite strukturu jedinjenja prema navedenoj nomenklaturi: 3-etil-3-metilpirolidin-2. hemijski izoster ____________ (__ grupa ___________(kog jedinjenja) izosterno je zamenjena sa _______. Na slici su prikazane strukture jedinjenja koja pripadaju grupi _________________. O H N H2C5 O N H . R 5 R'5 O 1 5 4 3 2 N R3 O O 6. 5. 4. Fenitoin je derivat______________ i koristi se kao _________________. Ova jedinjenja su analozi neurotransmitera ____________ H2N COOH COOH H2C NH 2 CH3 H3 C NH2 H O OH gabapentin vigabatrin pregabalin 3. Navedeno jedinjenje je hemijski derivat _________________. Navedite reakcije biotransformacije primidona.5-dion. objasnite mogućnost gradjenja soli i laktamlaktim tautomeriju.1.

5. 3. Objasnite reakciju biotransformacije jedinjenja C Zaokružite terapogenu grupu jedinjenja D Monoaminski neurotransmiteri • Kateholamini: dopamin. nastaju iz tirozina • metabotropni receptori (izuzetak serotoninski 5HT3 receptori) • Indolamini: serotonin (nastaje iz triptofana) i histamin (nastaje iz histidina) . noradrenalin i adrenalin. 4.7. 2. COOH H2C NH2 H2NO2S N S O O Terapogenagrupa f 5 N CONH 2 4 b 3 1 2 A C6H5 C6H5 B NH O O 3 4 2 1 5 N H O H2C5 O N N H CH3 O E C D 1. Enzimski inhibitori su A B C D E Označite derivat/e hidantoina Jedinjenje E je hemijski ______________ (nomenklatura) i podleže metaboličkoj reakciji _____________________.

bitartarat) HO HO N Dopamin H H Biosinteza endogenih kateholamina [O] -CO2 tiroksin oksidaza L-Ar ak dekarboksilaza [O] Stereospecifična oksidacija dopamin-β oksidaza Nadbub.2benzendiol (bitartarat) Noradrenalin (norepinefrin) 4-[(2-amino-1-hidroksietil)]-1. N-metil transferaza .2benzendiol (hlorid.Kateholamini katehol (o-difenol) kateholetilamin "N ohne Radikal" HO HO OH β ∗ α N H H OH HO HO ∗ N H CH3 R R Adrenalin (epinefrin) 4-[(1-hidroksi-2-(metilamino)etil]-1.

9.4 zwiter jonski 3 % nejonizovan 2% .7.9 katjonski oblik 95% pH 7.Metabolizam kateholetilamina COMT o-hinon Betainski oblik-Leuko oblik adrenohroma OH HO HO NH2R H O O Crveno obojen adrenohrom OH NH2R pKa=8.

α1b. adrenomimetici. β2. adrenergički stimulansi i/ili agonisti adrenergičkih receptora simpatolitici. podtipovi α1a. β4 .Ser OH OH OH OH Ser H H H NH3 COOAsp OH Phe simpatomimetici. α2. α1d. β3. α2b. α2c β1. antiadrenergici ili adrenergički blokatori Receptori: membranski. vezani za G protein α1.

bronhija i GI trakta vazokonstrikcija krvnih sudova. konstrikcija uterusa. u srcu. Adrenergički receptori . β relaksaciju glatkih mišića bronhija. utiču na povećanje sekrecije renina. bronhija. arteriola i vena. β1. utiče na β3 u adipoznom tkivu i utiče na lipolizu. midrijaza i relaksacija mišića digestivnog trakta i druge. u glatkim mišićima. ćelijama bubrega. β2.α dominiraju u glatkim mišićima arteriola i vena.

cAMP-a • β 1 i β 2 aktiviraju adenil ciklazu i povećavaju konc. cAMP-a .Adrenergički receptori • svi su metabotropni • α 1 deluje putem fosfolipaze (PCL) na IP3/DAG • α 2 inhibira adenil ciklazu i smanjuje konc.

adrenalin (u mišićima) Protein kinaza (fosforilacija: Ser. Tyr) Jonski kanal za Ca Konverzija ATP u cAMP . Thr.Fosfodiesteraza AMP ATP Adenilat ciklaza (u ćelijskoj membrani) cAMP Glukagon (u jetri).

a Inozitol (u hrani. nije vitamin !) Inozitol trifosfat (oslobadja Ca iz endoplaz. retikuluma) Fosfatidilinozitol (u plazma membrani) DAC-diacilglicerol (1-palmitoil-2-oleoil-glicerol) (aktivator protein kinaze) fosfolipaza Fosfatidil inozitol-bifosfat Fosfolipid. u plazma membrani .

glikogenoliza . IP3 Fosfolipaza D Fosfatidilna kis. i alkohol Fosfodiesteraze Hidrolizuje fosfolipide u masne kiseline i druge lipofilne supastance.Fosfolipaza A1 Fosfolipaza A2 Fosfolipaza C DAG. Relaksacija glatke. Adrenalin Noradrenalin Fosfolipaza C Adenilciklaza Adenilciklaza Kontrakcija glatke muskulature Inhibicija oslobadjanja transmitera Relaksacija glatke muskulature GIT Kontrakcija srčane muskulature.

pamćenje. 5-HT). uloga u CNS-u je komplementarna sa ekcitatornim sistemom adrenalina i dopamina.. neurotransmiter i neuromodulator CNS-a.. Utvrñena je regulatorna uloga serotonina u mnogim neurofiziološkim i patofiziološkim procesima kao što su: agresivnost. depresija. amnezija.Dopaminski receptori dopamin Dopamin receptor • • • • D1 i D5 aktiviraju adenil ciklazu D2. Zastupljen u organizmu u količini od oko 10 mg (u CNS-u. . Obeleženi serotonin se koristi u dijagnostici nekih psihičkih oboljenja.. Kao inhibitorni neurotransmiter. preko 90 % u perifernim tkivima: u GIT. Alzcheimerova bolest. u jetri-indukuje deobu ćelija). D3.. anksioznost. šizofrenija. bulimija. D4 inhibiraju adenil ciklazu D1 su posebno važni u za Parkinsonovu bolest !! D2 se dovode u vezu sa šizofrenijom Serotonin Serotonin (5-hidroksitriptamin. u trombocitima gde učestvuje u vazokonstrikciji nakon povreda. panika. anoreksija.

COOH CH NH2 N H Triptofan HO NH2 [O] HO CH COOH NH2 N H dekarboksilaza aromatičnih L-aminokiselina -CO2 triptofanhidroksilaza N H Serotonin 5-hidroksitriptamin. 15% N-acetilserotonin H O-metilovanje N H MeO 5-hidroksiindol-3sirćetne kiselina (85%) NHAc MeO NH2 N H Acetil transferaza N H Melatonin . 5-HT Biosinteza serotonina 3-(2-aminoetil)-1H-indol-5-ol HO NH2 MAO HO CHO N H N H Acetil transferaza HO NHAc HO 5-hidroksiindol-3acetaldehid [O] COOH N Redukcija.

Receptori serotonina se u literaturi označavaju kao 5-HT receptori. Sedam tipova serotonininskih (5-HT) receptora(5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 do 5-HT7) Podtipovi receptora (npr. 5-HT1A, 5-HT1B). Do sada je opisano i literaturi više od 22 podtipova serotoninskih receptora. Utvrñeno je da izvesni agonisti 5-HT1A i antagonisti 5-HT2 receptora, deluju antidepresivno. Utvrñen je antidepresivni efekat arilpiperazina koji sadrže različitu dužinu niza izmeñu baznog piperazina i hidrofilnog terminalnog dela molekula. Optimalna dužina niza je od 2C do 4C atoma.

5-HT1A-CNS: inhibicija neurona, efekat na ponašanje (spavanje, termoregulacija, agresija, anksioznost) 5-HT1B-CNS: presinaptička inhibicija, -vaskularni: pulmonalna vazokonstrikcija 5-HT1D-CNS: pokretljivost, anksioznost, -vaskularni:cerebralna vazokonstrikcija 5-HT2A-CNS: ekscitacija, učenje, anksioznost -glatka muskulatura: kontrakcija, vazokonstr/vazodilatacija -trombociti: agregacija 5-HT2B-stomak: kontrakcija 5-HT2C-CNS: anksioznost, sekrecija cerebrospinalne tečnosti 5-HT3-CNS, PNS: nervna ekscitacija, anksioznost, emeza 5-HT4-GIT: gastrointestinalna pokretljivost -CNS: nervna ekscitacija, učenje, memorija 5-HT5A-CNS: nepoznat 5-HT6-oslobadjanje glutamata i acetilholina 5-HT7-CNS, GIT, krvni sudovi-nepoznat

Sa izuzetkom 5-HT3 receptora koji pripada grupi ligand zavisnih jonskih kanala svi receptori 5-hidroksitriptamina su vezani za G protein i aktiviraju intracelularni drugi glasnik. 5-HT1 inhibiraju adenil ciklazu i smanjuju konc cAMP-a 5HT-2 deluje putem fosfolipaze C na IP3/DAG sistem Različiti lekovi koji moduliraju aktivnost 5-HT receptora koriste se kao antidepresivi, anksiolitici, antiemetici, antipsohotici i antimigrenici. Agonisti serotoninskih receptora: 5-HT1A receptor-buspiron, nebenzodiazepinski anksiolitik 5-HT1D receptor-triptani, anitmigrenici 5-HT2A receptor-halucinogeni, LSD, meskalin 5-HT4 receptor-cisaprid Antagonisti: 5-HT3 receptor-antiemetici

Histamin
Histamin (poznat od 1910. godine), 4-(1H-imidazolil) etanamin

N N
H

CH2-CH-COOH NH2

N N
H

CH2-CH-NH2

Hys dekarboksilaza Piridoksal fosfat

Histidin (esencijalna ak)

Histamin

u CNS-u, mastocitima, bazofilnim granulocitima, trombocitima, mukozi gastrointestinalnog trakta i drugim tkivima. U regulaciji mikrocirkulacije, sekreciji hlorovodonične kiseline, stimuliše kontrakciju glatke muskulature digestivnog trakta, a izaziva i bronhokonstrikciju. Direktnim dejstvom na miokard, histamin povećava broj i snagu kontrakcija. imunološkim reakcijama antigen-antitelo. Histamin se oslobaña u početnoj fazi inflamacije, uloga u nastanku ulkusa.

Tautomerija i protonakceptorske osobine histamina
NH2 NH2

H

N

N

N

N

τ N -tautomer

N -tautomer

π

H

NH3+

NH3+

pKa=9,8
H

N

N Monokatjoni

N

N

H

Biološki je aktivan mono i dikatjon Nτ-tautomera.

NH3+

NH3+

pKa=5,9

H N

N+ H Dikatjoni

H

N+

N

H

H H H H NH3+ HN H H H H H3 agonista HN H1iH2 agonista N N NH3+ ° 5. nema druga delovanja histamina.1 A 3. Histamin gradi stabilnu so dihidrogenfosfat-dijagnostičko sredstvo. NH2 N N H Betazol (položajni heterociklični izomer) Stimuliše gastričnu sekreciju. .6 ° A Konformacija B (savijena) Konformacija A (transoidna) 3D-strukture konformacije A i B histamina SAR metil grupe smanjuju agonističku aktivnosti prema H1 i H2 receptorima 2-metilhistamin je selektivniji H1 agonist 4-metilhistamin koji je selektivniji H2 agonist metilovanjem azota (N1 i N3) gubi se agonistička aktivnosti metilovanje alifatičnog amina histamina smanjuje se antihistaminska aktivnosti sledećim redom: -NH2 >-NHMe>-NMe2>-NМe3 prema H1 i H2 receptorima.

koži ( kontrakc. muskulature. . miokardu. bronhijama. urogenitalni. vaskularni permeabiltet. gl.NH2 Put A HistaminN-metiltransferaza NH2 N N CH3 Monoaminooksidaza O N N CH3 Aldehiddehidrogenaza O N OH N CH3 1-Metil-4-imidazolil sirćetna kiselina HO HO OH 1-Ribozil-4-imidazolil sirćetna kiselina O N N O OH H N N H N N H Aldehiddehidrogenaza O OH N N H Put B Diaminooksidaza O H Metabolizam histamina H1.GIT. biosintezu prostaglandina) H2-parijetalne ćelije gastrične mukoze H3-CNS (presinaptički. krvnim sudovima. Antagonisti H2 receptora-antiulkusni lekovi. autoreceptor) H4 –sličan H3 Antagonisti H1 receptora- antialergici. srž nadbubrega.

GLUTAMINSKA KISELINA pKa=4. + Glutaminaza (amidohidrolaza) Glutamat dehidrogenaza Transaminaza α-ketoglutarat + α-aminokiselina glutamin-amid glutaminske kis.3-dikarboksilna kis.1 Glutaminska kiselina (neesencijalna ak) ekscitatorni neurotransmiter Biosinteza Glutamin + H2O α-ketoglutarat + NADPH + NH4 + → Glu + NH3 → Glu + NADP + H2O → Glu + α-okso kis. beta ketoglutarna . alfa ketoglutarna glutarna kiselina- propan-1.

NO. Agonisti: glutamat.. GABA Tip jonotropni jonotropni jonotropni metabotropni Ime NMDA receptor Kainatni receptor AMPA receptor mGlu receptor NMDA (N-metil-D-aspartat) Glu Glutamat Glicin Ca++ NMDA Na+ Intracel. aspartat. Mg++ NMDA Ekstracel. . ketobemidon... halucinogeni. metadon.Glutamat dekarboksilaza HOOC-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH → CO2 + HOOC-CH2-CH2-CH2NH2 Glutaminska kis. Antagonisti: anestetici. etanol... fenciklidin. ketamin. dekstrometorfan. Ketamin i drugi NMDA antagonisti (i diazepam) –kao anestetici u kozmetičkoj i rekonstruktivnoj plastičnoj hirurgiji.

3-dione) Glu Familija Grupa I receptori mGlu1 mGlu5 Funkcija ↑ aktivnost NMDA receptora ↓ aktivnost NMDA receptora ↓ aktivnost NMDA receptora Mesto u sinapsi uglavnom postsinaptički Grupa II mGlu2 mGlu3 uglavnom presinaptički Grupa III mGlu4 mGlu6 mGlu7 mGlu8 uglavnom presinaptički .Kainska kis. 2-karboksi-3-karboksimetil-4-izopropenil-pirrolidin α-Amino-3-hidroksi-5-Metil-4izoksazol-Propionska kis.3-dione) Agonist (neselktivan): dihidroksifenilglicin Antagonisti: DNQX (6.7-Dinitrohinoksalin-2. (AMPA) Agonisti: piracetam Antagonisti: CNQX (6-cijano-7-nitrohinoksalin-2.

. nije hiralna ! + tetrahidrofolat → Glicin + N5. stimuliše NMDA receptore. taurin antagonisti: strihnin ASPARTAT Asparaginska kiselina Ekscitatorni neurotransmiter.GLICIN NH2 -CH2 -COOH Neesencijalna ak.N10-Metilen tetrahidrofolat + H2O Serin agonisti glicin receptora: β-alanin.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->