PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA
1. Homeostaza
1. Naštejte elemente obremenitve z glukozo! homeostatičnega sistema na primerih hipovolemije, pnevmonije in

2. Nariši shemo homeostatičnega sistema “brez” homeostaze, s “šibko” in “dobro” homeostazo! Negativna povratna zanka deluje po načelu večje je ojačanje homeostatičnega sistema, manjša je sprememba uravnavane količine. V praksi običajno ne govorimo o spremembah, ker se uravnavana količina, dokler je negativna povratna zanka učinkovita, ves čas giblje v normalnem razponu. 3. Nariši shemo pozitivne povratne zveze in opiši primer iz patološke fiziologije. Primer pozitivne povratne zveze je circulus vitiosus, ki je natančno opisan pri vpr. 76.5. 4. Razloži homeostatični sistem uravnavanja arterijskega tlaka pri hipovolemiji! Glej vpr. 69.2. ali vajo 4, Krvavitev. 5. Razloži homeostatični sistem uravnavanja dihanja prek CO2 pri pljučnem šantu! Uravnavanje dihanja je razloženo v uvodu sklopa 6, Patološka fiziologija dihanja. 6. Razloži mehanizem Cheyne-Stokesovega periodičnega dihanja! Dihanje je uravnavano s koncentracijo pCO2 v krvi. Informacija o koncentraciji plina se s krvjo prenese iz pljuč v dihalni center, kar traja 1-2s. Odgovor iz dihalnega centra se prenese po živčnih vlaknih brez zamude. Kadar so prisotne okvare KVS, npr. močno zmanjšan MVS, se lahko 1-2s zamuda pri prenosu informacije iz pljuč v možgane dovolj podaljša, da pride do faznega zamika in pojava CheyneStokesovega periodičnega dihanja.
Evpneja je prisotna, kadar v dihalni center prihaja kri z normalno ravnjo pCO 2. V pljučih pCO2 medtem narašča. Ko kri s povišanim pCO2 priteče do dihalnega centra, se le-ta odzove s poglobljenim dihanjem, hiperpnejo. Koncentracija pCO2 v pljučnem krvnem obtoku se prične zmanjševati in sčasoma doseže normalno reven. Vendar možgani tega ne zaznajo takoj, zato z uravnavanjem dihanja 'streljajo preko cilja'. Sčasoma kri z normalnim pCO 2 doseže dihalni center in dihanje ponovno preide v normalno stanje. Vendar je do takrat pCO2 v pljučih že močno znižan. Ko podatek o nizkem pCO 2 pride do možganov, se dihanje zavre in pride do apneje. pCO2 v pljučih raste in sčasoma normalna vrednost pCO2 doseže

1

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

dihalni center in oseba prične z normalnim dihanjem. Ker pa se vse še vedno dogaja s časovni zamikom, se cikel ponovi.

2

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

2. Nespecifični obrambni odziv organizma na stres
1. Opredeli stres, stresorje in nespecifični odziv organizma na stres! Skozi evolucijo so preživeli samo organizmi, ki so se bili sposobni prilagoditi na stalne spremembe okolja tako, da so ohranili homeostazo notranjega okolja.
Stres je stanje, ko je potencialno ali dejansko ogroženo zdravje ali življenje organizma zaradi ogroženega ravnovesja med organizmom in okoljem. Povzročajo ga stresorji, ki jih razdelimo na procesivne in sistemske. Sistemske stresorje povzroči porušenje homeostaze, kot so npr. rana, krvavitev, vnetje, bolečina ipd. Procesivni stresorji pa so tisti, ki jih prejmemo preko čutil in jih moramo nato še obdelati v možganih, npr. okolje je nevarno. Pogosto nastopata obe vrsti stresorjev hkrati ob spremljavi bolečine in intenzivnih čustev, kot sta jeza ali strah. Sistemski in procesivni stresorji sprožijo sistemski odziv, ki zviša možnosti preživetja. V takšen način obrambe se vključi celoten organizem, govorimo o nespecifičnem (stereotipnem) odzivu. Sestavljen je iz živčnega, endokrinega in prirojenega imunskega sistema, ki se med seboj zavirajo in spodbujajo. Na ta način je prisotna regulacija, ki prepreči dodatne poškodbe. Sistemski odziv umetno razdelimo na adrenalinski, kortizolski in citokinski odziv, čeprav so v resnici tesno povezani in skupaj tvorijo celoto.

2. Kako se razvije simpatiko-adrenalinski odziv in kakšni so učinki adrenalina v okviru obrambnega odziva? Simpatiko-adrenalinski odziv imenujemo tudi 'boj ali beg' in je običajno prvi odziv, ki se pojavi v stresni situaciji. Stresno situacijo zaznamo s čutili, katerih podatke nato obdelamo v možganski skorji. Procesiranje podatkov se nadaljuje v limbičnem sistemu, predvsem v amigdali, ki ima poseben spominski mehanizem, ki shranjuje informacije o 'slabih' situacijah. Končne informacije pridejo po nevronih do hipotalamusa, ki preko simpatika aktivira sredico nadledvične žleze, ki nato poveča sproščanje adrenalina (in noradrenalina). Dodatno pot aktivacije tega sistema predstavlja bolečina ob poškodbi.
Adrenalin postavi naše telo v stanje pripravljenosti in nam da občutek zmožnosti. Vpliva na KVS in ima presnovni učinek. Zaradi povečane kontraktilnosti in ν srca se poveča MV. MVS dodatno poveča večji venski priliv, ki je posledica venokonstrikcije. Dodatna kri, ki jo prečrpa srce, se usmeri v dele telesa, ki so nujni za beg in boj. V teh delih, predvsem v mišicah 1, se poveča pretok krvi, O2 in hranil, drugod po telesu pride do vazokonstrikcije. Poveča se mišična moč in izboljša živčna koordinacija gibanja. Presnovna učinka adrenalina sta povečana lipoliza v maščevju in glikogenoliza v jetrih, kar pripelje do povišane koncetracije glukoze in MK v krvi. Na ta način so zagotovljeni nujni energetski viri za nemoteno delovanje mišic v anaerobnih in aerobnih pogojih. Adrenalin spodbudi tudi izločanje kortizola, delovanje imunskih celic in s tem povezano izločanje citokinov ter fibrinogena.

3. Kako se sproži kortizolski odziv in kakšni so učinki kortizola, ki se sprosti pri tem odzivu? Švicarski zdravnik Hans Selye je šele v 30. letih v medicino uvedel koncept stresa. Do njega je prišel z raziskovanjem glukokortikoidov, predvsem kortizola. Kortizol ima namreč pomembno vlogo pri sistemskem odzivu na stres. Aktivirajo ga nevrogena pot, citokini in adrenalin.

Vazodilatacija v mišicah je posledica vpliva adrenalina na žilne adrenergične receptorje β in kasnejšega učinka lokalne avtoregulacije krvnega pretoka.
1

3

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

2

4. Kaj sproži citokinski odziv in kateri citokini so pri tem udeleženi? Citokinski odziv ali odziv akutne faze je del prirojenega imunskega odziva. Temelji na polipeptidih imenovanih citokini, ki delujejo kot molekularni sli med različnimi vrstami celic. Delujejo avtokrino, parakrino in endokrino.

2

Dejavnost adrenalina povečuje na dva načina. Po eni strani povečuje njegov vpliv na žilje, po drugi pa aktivira encim, ki pretvarja noradrenalin v adrenalin. Kortizol deluje kot glavni regulator citokinskega odziva, vendar hkrati tudi stimulira sintezo beljakovin akutne faze. *Kadar je zelo občutljiva nevrogena pot preko hipokampusa aktivna, že nizke koncentracije kortizola zadostujejo, da zavrejo delovanje hipotalamusa. Če pa je pot neaktivna, so potrebne visoke koncentracije kortizola, da zavrejo delovanje hipotalamusa.

4

haptoglobin pa Hb. Za nastanek ROS so potrebni prosti kovinski ioni.  beljakovine komplementa  Namesto originalnega tkiva se na poškodovanem območju razraste fibrin. Razgrajujejo so predvsem kontraktilni proteini. da merimo njegovo koncentracijo v krvi. 5 Serumski amiloid A je del apoproteina. Kateri je najpomembnejši presnovni učinek citokinov med odzivom akutne faze? Organizem je zaradi bolezni oslabljen. kar bi v preteklosti pomenilo. ki je tudi glavni del negativne povratne zanke. ki je potrebna za zadostitev energetskih potreb organizma. npr. Razgradnja mišic omogoči regeneracijo (obnovitev) imunskega sistema in reparacijo3 poškodovanega tkiva. katerih sinteza se poveča tudi do 1000x. lahko beljakovine razdelimo v več skupin:  poglavitne: CRP (C reaktivni protein). saj se veže na določena zaporedja makromolekul mikrobov. Citokini ne delujejo sami. somnolenca (zaspanost. Inhibitorji proteaz. kjer delujejo na nevrone limbičnega sistema in uravnavajo bolezensko obnašanje. ki nadzoruje delovanje citokinov. Označitev delcev namenjenih za fagocitozo. ki vežejo kovinske ione antioksidanti. Ob tem je vključen tudi v proces opsonizacije4. Pri kroničnih vnetjih iz njega nastaja netopni amiloid A. Ceruloplazmin veže baker. Pri tem jim pomaga kortizol. Ker je eden od tistih proteinov. Zato je najpomembnejši presnovni učinek citokinov povečana razgradnja mišičnih beljakovin.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Citokini se sproščajo tudi v možganih. npr. 6. glavni posledici česar sta izguba teže in atrofija mišic. serumski amiloid A CRP spodbuja aktivacijo komplementa in zavira delovanje nevtrofilnih granulocitov tako.  Eden od načinov boja proti tujim organizmom je sproščanje ROS iz levkocitov. ampak aktivirajo tudi hipotalamo-hipofizno-suprarenalno os. Za obdobje razgradnje so značilni hiperglikemija. Za skrit organizem obramba ni primarna skrb. ga uporabljamo za določitev stopnje poškodbe tako. utrujenost) in anoreksija (pomanjkanje apetita).  V jetrih se morajo Na novo se morajo sintetizirati koagulacijske beljakovine. α 1-antitripsin. ob krvavitvi. ki jih spremljata splošna šibkost in zmanjšan libido. AK se porabijo za tvorbo novih beljakovin potrebnih za okrevanje in glukoneogenezo. ki se nalaga v tkivih. zato so beljakovine. Glede na njihovo dejavnost. da ne bi prišlo do prevelike poškodbe tkiva ob vnetju. 5 . Proces je intenzivnejši kot pri stradanju. Bolezensko obnašanje sestavljajo letargija (nedejavnost). zato si telo lahko privošči regeneracijo na račun AK rezervoarja v mišicah. ki ga najdemo v HDL in deluje kemotaktično za nevtrofilce. s svojim delovanjem skrbijo. 3 4 5 in govorita o tem. 5. da bi se moral skriti do ozdravitve. delec/celico fagocitirajo. če bi želel preživeti. Primer je fibrinogen. neodzivnost na inzulin in za 10-30% povečan bazalni metabolizem. ki so bile izgubljene. da preprečuje njihovo adhezijo na endotelij ter s tem njihov oksidativni izbruh. Kadar makrofagi na delcu/celici zaznajo ustrezno oznako. ali določena beljakovina spodbuja ali zavira razvoj vnetne reakcije.5kg mišične mase/dan. saj se razgradi do 0. Opredeli in naštej najpomembnejše skupine beljakovin akutne faze in opiši njihov pomen! Beljakovine akutne faze nastajajo v jetrih kot posledica delovanja IL-1 in IL-6 na hepatocite.

vendar ne nastajajo v jetrih. 9. Kako je nadzorovan citokinski odziv? Citokinski odziv nadzorujejo predvsem jetra. Možne so tudi motnje učenja in spomina. ishemičnih nekrozah tkiv. Do nje pride.  Hkrati z vnetnimi citokini se sproščajo tudi protivnetni. kot so depresivne epizode. Padec v koncentraciji slednjega ovira rast bakterij. Pogosteje se pojavijo duševne bolezni. ki se veže na receptorje za IL-1 in tako prepreči njegovo delovanje. Pomen beljakovin akutne faze je vzdrževanje močne lokalne vnetne reakcije in hkratno preprečevanje njenega širjenja v neprizadete predele. Odvisna je od dednih dejavnikov in dejavnikov okolja. CŽS in endokrini sistem:  Endokrini sistem deluje na citokine preko negativne povratne zanke katere nosilci so glukokortikoidi (kortizol). Opiši nekaj primerov. infekcijskih boleznih. Nagnjenost k stresu (stresna diateza) določa kako se bo posameznik v 'normalnih' okoliščinah odzval na stres. (*) Po novejših dognanjih naj bi se bili nevroni hipokampusa sposobni deliti celo življenje in so povezani z učenjem in spominom. govorimo o negativnih faktorjih akutne faze. ki se konča s smrtjo. 8. malignomih z nekrozami. ker se nekatere beljakovine akutne faze. kjer modulira dejavnost imunskih celic. 6 7 6 . Vzdržujejo torej ravno pravšnje ravnotežje med pro. lahko pa povzroči tudi njihov propad zaradi pomanjkanja antiapoptotičnih dejavnikov. kako so posamezni odzivi med nespecifičnim odzivom na stres povezani med seboj v celoto! STRES KOT PATOGENI DEJAVNIK Kronični stres je posledica dolgotrajnega delovanja hudih stresorjev in povzroča bolezen. to so snovi. Na živalih so dokazali. fibrinogen. Primer sta albumin in transferin. lahko nastopi sepsa. samomorilno vedenje in zasvojenost. da Za bolj natančen opis SE glej vpr. sistemskih avtoimunskih boleznih veziva in sklepov. kaheksija ali amiloidoza.6. metabolične bolezni (metabolični sindrom) ter bolezni KVS (ateroskleroza). Pomemben dejavnik okolja je stopnja stresa v zgodnjem otroštvu.in protivnetnimi dejavniki. predvsem IL-6. Lahko se razvijejo anemija. Če se ravnotežje poruši. katerih koncentracije v krvi pri akutni fazi narastejo. Kadar se koncentracije plazemskih beljakovin znižajo. 7. saj nenehna aktivnost HHS osi in neprekinjeno izločanje citokinov delujeta škodljivo na organizem. kar ovira njihovo delitev. Zmanjša se sposobnost nevronov za uravnavanje koncentracije Ca2+. Le ta se izloča pod vplivom IL-1 tudi v CŽS. 66. Primer so trombociti.  Jetra in adenohipofiza izločata plazemski antagonist receptorja za IL-1. kar je posledica delovanja glukokortikoidov na hipokampus7. npr. Pospešeno sedimentacijo zasledimo pri akutnih in kroničnih mikrobnih vnetjih.  Glukokortikoidi zavirajo delovanje makrofagov in drugih vnetnih celic. da v organizmu poteka citokinski odziv akutne faze. obsežnih poškodbah in operacijah.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Poznamo tudi faktorje akutne faze. Kdaj in zakaj se pospeši hitrost sedimentacije eritrocitov?6 Pospešena sedimentacija eritrocitov (SE) je znak. Stebrički eritrocitov so težji in zato sedimentirajo hitreje. vežejo na eritrocite in preko nevtralizacije negativnih nabojev sprožijo njihovo zlepljanje v stebričke.

Stres predstavlja konflikt med našo biološko zgradbo in civilizacijo. peroksid (ROO) in superoksidni anion (O2-•)8. roženice in ledvic. kje nastane? Če da. motena koordinacija gibov ter okvare jeter. saj so npr. Pri slednjih pomembno vlogo igrajo morebitne difuzijske prepreke. da ima ta otrok kot odrasel veliko večjo nagnjenost k stresu. Med pomembne ROS prištevamo: hidroksilni radikal (OH ). 3. 3. ki se v telesu • tvorijo fiziološko. Razloži zakaj! Za proste radikale velja. Koristni in škodljivi učinki prostih radikalov 1. Dolga slaba obdobja so povzročila pretirano občutljivost potomcev. saj skozi evolucijo nismo razvili mehanizmov za premagovanje/obvladovanje dolgotrajnega stresa. topnost v lipidih. 8 7 . Epigenetske so poškodbe strukturnih in funkcijskih molekul celice. Kadar je udeleženo železo govorimo o Fentonovih reakcijah. zakaj tako? Hidroksilni radikal nastane iz H2O2 in O2-• pod vplivom ionizirajočega sevanja. V tem primeru sta prosta radikala le hidroksilni radikal in superoksidni anion. Med prostimi radikali so v našem organizmu najpomembnejše reaktivne kisikove spojine (ROS). Poškodbe celic z ROS so lahko epigenetske ali genotoksične. nabrali veliko več hrane v času obilja v pričakovanju dolge suše in so tako lažje prebrodili čase pomanjkanja. Če radikal nastane v citoplazmi. Primeri takih stanj so hemosideroza. npr. UZ in ozona ter pri reakcijah kataliziranih s kovinskimi ioni. pri kateri se zaradi pomanjkanja ceruloplazmina v tkivih kopiči baker. je manj ambiciozen ter bolj plašen. Učinki reaktivnih kisikovih spojin so odvisni od njihove reaktivnosti in topnosti v telesnih tekočinah in lipidih. vodikov peroksid (H2O2). V preteklosti je podedovana nagnjenost k stresu omogočala preživetje prihodnjim generacijam. kar jim je omogočalo preživetje. V teh primerih se tudi pokažejo škodljivi učinki hidroksilnega radikala. Najpogosteje so udeleženi železovi ali bakrovi ioni. Wilsonova bolezen9 in hemartroza pri hemofilikih. da imajo bolj reaktivne spojine navadno intenzivnejše učinke. Značilne motnje so mentalna zaostalost.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 podhranjenost fetusa v uterusu in zlorabe/zanemarjanje v otroštvu vplivajo na to. ki potekajo v treh stopnjah: Kadar se čezmerno nalagajo v tkivih. 2. Vsakršna motnja v njihovem nastajanju ali inaktivaciji vodi v bolezenska stanja. ne Niso vsi prosti radikali ROS in niso vsi ROS prosti radikali. ne pa tudi prosti radikali. ampak nas samo počasi ubija. tremor. vendar delujejo zgolj lokalno. ki imajo na eni od orbital vsaj en nesparjen elektron. V kakšnih razmerah nastaja hidroksilni prosti radikal v telesu in kakšne poškodbe povzroča? Ali deluje genotoksično ali povzroča epigenetske poškodbe? Ali je to morda odvisno od tega. 9 Je dedna bolezen. medtem ko so drugi trije zgolj ROS. Kateri prosti radikali so pomembni pri razvoju bolezni? Prosti radikali so molekule ali deli molekul. medtem ko imajo manj reaktivne spojine večji radij delovanja. genotoksične pa posredne in neposredne poškodbe dedne snovi. lahko kovine bistveno prispevajo k nastajanju prostih radikalov v organizmu. Danes nam stres ne koristi več.

Po preureditvi atomov nastanejo konjugirani dieni in reakcija se ustavi. vendar lahko že majhna poškodba membrane sproži verižno reakcijo nastanka lizofosfolipidov. RO . nastanejo ciklični peroksidi in endoperoksidi. Nasprotno pa je OH . Iz dvosloja se izgubljajo MK. Lahko pa pride do reakcije z drugimi membranskimi proteini. Iz lipidnega hidroperoksida. preden bo lipidni prosti radikal zadel beljakovino in jo poškodoval. ker ima zelo kratek razpolovni čas in difuzijsko razdaljo. produktov peroksidacije. Le ti se fragmentirajo do aldehidov in/ali polimerizirajo v druge toksične presnovke. Radikal deluje tako.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 more biti genotoksičen. Fosfolipidi so razmeroma odporni proti peroksidaciji. 4. Do povezave dveh radikalov prihaja predvsem v lipidnem dvosloju celične membrane. Večje količine zavirajo peroksidacijo membranskih lipidov. SH2). ki jo lahko natančno zasledujemo. Med škodljive snovi prištevamo kancerogene snovi in radikale. če pride v stik z drugim C radikalom. kanali in receptorji. V membranah nastajajo veliki agregati nefunkcionalnih proteinov. encimi. V večini membran verižna reakcija peroksidacije ne bo potekala daleč. nekoliko počasneje pa tudi peroksilni radikali. Primer je hidroksilacija gvanilne skupine DNA. medtem ko jo manjše pospešujejo. Kakšna je vloga hidroksilnega radikala pri lipidni peroksidaciji? Kako pride do verižne reakcije peroksidacije lipidov in kako se reakcija lahko prekine? Kakšne so posledice lipidne peroksidacije? Začetek peroksidacije fosfolipidov in nenasičenih MK je odvzem atoma vodika • v reakciji z OH . Zato pa lahko • povzroči številne epigenetske poškodbe. da jih prečno poveže ali inhibira njihove funkcionalne skupine (NH2. ki nastane v jedru ali mitohondriju. Propad običajno dodatno pospešijo še drugi produkti lipidne peroksidacije. ki zaradi tega postane bolj rigidna. ker vstopajo v reakcije s prostimi radikali. V aerobnih razmerah radikal običajno reagira z O2 in tvori peroksidni radikal. ki imajo detergentom podobno delovanje s katerim poškodujejo membrane. kar vodi v nekrozo celic. ki inhibirajo funkcionalne skupine So prosti radikali in ROS. Nastanejo heteroradikali z nesparjenim elektronom na C atomu. ki vodi v verižno reakcijo oksidacije lipidov. Normalne funkcije membranskih proteinov prizadene tako. ki imajo lahko škodljive ali pogojno koristne učinke. Med lipidno peroksidacijo nastajajo bioaktivne spojine. predvsem genotoksičen. Od zmogljivosti reparacijskih procesov bo odvisno ali se bo nastala napaka popravila ali ne. kar močno vpliva na njihovo funkcijo. Beljakovine napadejo alkoksilini10. Malonilaldehid11 nastaja v majhnih količinah v vseh tkivih. kar po nekaterih novejših teorijah vodi v proces staranja organizma. ki povzročijo njen propad. Skozi poškodovano membrano vdre Ca2+ v celico in K+ iz celice. 10 11 • 8 . več pa ga nastaja med peroksidacijo v mikrosomskih frakcijah jeter. stranskega produkta reakcije med normalnim lipidom in radikalom. da oksidira sladkorno komponento ali baze nukleinskih kislin. Mitohondriji se zaradi njegovega delovanja starajo in propadajo. Tudi pri lipidni peroksidaciji je pomemben faktor železo.

ki nastajajo iz arahidonske kisline imajo pomembne (pato)fiziološke funkcije pri vnetju. med pogojno koristne pa snovi s trombogenimi učinki. 9 . Kot posledica peroksidacije se v celici pričnejo kopičiti starostni pigmenti kot sta ceroid in lipofuscin. Gre za polimere oksidiranih lipidov združenih s kovinami in beljakovinami. Prosti radikali iz aktiviranih fagocitov pobijajo mikrobe. hemostazi in uravnavanju telesne temperature ter žilnega tonusa.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 encimov. Ciklični endoperoksidi. Visoke koncentracije železa in bakra v njih kažejo na to. da kovinski ioni igrajo pomembno vlogo pri njihovem nastanku.

slabo reaktiven v vodi. Poleg tega lahko prehaja tudi skozi • nekatere anionske kanalčke. Prekomerne koncentracije nastanejo. Pri tem lahko ROS nastajajo pri ubikinonu. Poznamo dve vrsti antioksidantnih encimov.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. piruvično). Pomen superoksidnega aniona v patofizioloških procesih: v kakšnih razmerah nastaja in kakšne poškodbe lahko povzroči neposredno in posredno prek nastanka drugih prostih radikalov. Zato se patološke spremembe pojavijo na osvetljenih delih kože. njegova kovina pa je mangan. 8. ki delujejo proti ROS. Če v citosolu reagira s kovinskimi ioni. Opiši mehanizme za odstranjevanje prostih radikalov. vendar je reakcija brez katalizatorja zelo počasna. nastane OH . kadar jih preveč nastaja (razlogi?) ali se premalo odstranjujejo (razlogi). Prosti radikal nastane pri osvetlitvi riboflavina in drugih riboflavinskih mononukleotidov ter bilirubina. Slednje je ime za družino metaloproteinov. Prvi tip se nahaja v citoplazmi in vsebuje baker in cink. in citokrom-oksidazi. Naštej nekaj primerov. Preostali kisik se vključi v številne druge reakcije v organizmu. ki odstranjujejo ROS in delovanju antioksidantov. vendar ni prosti radikal. zlasti pri povečanem tlaku kisika. Neposredno lahko inaktivira encime s SH skupinami. kjer pa dejstvo še ni bilo potrjeno. Nastaja kot posledica encimskega odstranjevanja O2-• z dismutazo in peroksidazo. Tako ROS nastajajo še pri fagocitozi. ki preprečujejo. Razloži encimsko katalizirane reakcije in delovanje “lovilcev” prostih radikalov. Reaktivne kisikove spojine nastajajo v organizmu tudi v normalnih razmerah. kot posledica njihove fotoizomeracije. Lahko prehaja celične membrane in zaradi majhne reaktivnosti • reagira daleč od mesta nastanka. Temeljna zaščita celice pred ROS je njena strukturna in funkcijska integriteta. Od 90 do 95% vdihanega zraka se porabi v dihalni verigi. ki katalizirajo isto reakcijo: Poznamo dva tipa SOD. Ali je vodikov peroksid prosti radikal? Kakšne poškodbe povzroča in zakaj je nevaren? H2O2 je ROS. encimov. encimski oksidaciji in avtooksidaciji substratov. 6. V tem pomenu so zaščita tudi reparacijski mehanizmi DNA. ki prenaša elektrone od substrata na NAD + namesto na kisik. Superoksidni ioni nastajajo iz O2 vsakodnevno med normalnimi celičnimi procesi. se raje pretvarja v druge oblike ROS. drugi tip se nahaja v mitohondrijih. zmanjšujejo ali ustavljajo z ROS povzročene verižne oksidacije. 7. Nastajajo predvsem pod vplivom ksantinske oksidaze. to so hidroperoksidaze in SOD. O2-• ima zato čas difundirati daleč od kraja nastanka. med katerimi je najbolj tipična porfirija. lahko pa oksidira tudi nekatere ketokisline (npr. citokromu P450. Bolj specifična zaščita temelji na posameznih encimih. Ker pa je O2. Superoksidni ion odstranjuje superoksidna dismutaza (SOD). Kdaj v organizmu prekomerno nastaja kisikov singlet? Katere bolezni so povezane z njegovim nastankom? • Kisikov singlet (O2 ) nastaja pri številnih fotodermatozah. 10 .

. hemoragična diateza pri pomanjkljivem nastajanju tromboksana.) Prosti radikali lahko povzročijo akutno poškodbo celice in celično smrt. β -karoten) so dobri lovilci prostih radikalov pri nizkem pO 2. postavlja v • ospredje ksantinsko oksidazo12. drugače pa ga askorbat reducira nazaj v vitamin E. ciklooksigenaza. Uporabi podatke iz drugih predavanj (vnetje. ki je majhna v primerjavi s koncentracijo tarčne snovi prostega radikala. prepreči postreperfuzijske poškodbe miokarda. npr. Razloži vlogo prostih radikalov pri ishemični poškodbi organizma. Pri visoki koncentraciji askorbata bo deloval kot antioksidant. Med ishemijo upada koncentracija ATP. ki jih sproščajo ob vnetju in na ta način pobijejo viruse. odvisno od razmerja koncentracij ionov in kisline. inhibitor ksantinske oksidaze. pri miokardnem infarktu.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 SOD tesno sodelujejo z hidroperoksidazami. Vendar pa poznamo tudi bolezenska stanja. Učinkujejo lahko na različnih stopnjah oksidacijskega procesa. Verižno reakcijo peroksidnega radikala pretrga tako. ki poškodujeta celične membrane. Poleg tega preprečujejo delovanje singletov kisika in delujejo sinergistično z vitaminom E v lipidnem okolju. V navzočnosti bakrovih in železovih ionov v vodni raztopini deluje kot prooksidant. npr. Glavna predstavnika sta katalaza in glutationska peroksidaza. V prid tej teoriji govori dejstvo. odvisno od razmer v okolju. pri nizki kot prooksidant. Ksantinska dehidrogenaza prične delovati kot oksidaza. hemoragična diateza in tromboza. Makrofagi in nevtrofilci v posebnih vakuolah proizvajajo ROS. bakterije in glive. nastaja AMP in iz njega hipoksantin. da lahko alopurinol. npr. ateroskleroza. encimi. lipoksigenaza pri oksidativnem stresu in Fentonove reakcije ob prisotnosti Fe2+. Antioksidant je snov. Kaskada dogodkov pripelje do nastanka H2O2 in HO . Vloga prostih radikalov v obrambi organizma: opiši vlogo prostih radikalov pri nevtrofilcih. ki nastanejo zaradi njihovega pomanjkanja.ali prooksidant. prepreči. Hipoteza o reperfuzijski poškodbi ishemičnega organa. odloži ali zavira oksidacijo tarčne snovi. ki odstranjujejo H2O2.. 10. Karotenoidi (npr. v zdravem tkivu. da prispeva vodik in sam postane stabilen prosti radikal. pri vnetju in pri uravnavanju žilnega tonusa. kjer je askorbat brez učinka.  9. Nastali prosti radikali zmanjšajo kontraktilnost miokarda in ga ireverzibilno poškodujejo. je lipidotopen in se kopiči v hidrofobni notranjosti membran. 12 11 . Včasih se sam razgradi. Viri ROS so poleg encima še nevtrofilci. ki v koncentraciji. s počasnimi spremembi vodijo v degeneracijo in staranje ter so vpleteni v celo vrsto patoloških procesov.  Vitamin C (askorbinska kislina) lahko deluje kot anti. Glavni antioksidanti so:  Vitamin E (α -tokoferol) je fenolni antioksidant. avtooksidacija kateholaminov. najverjetneje zaradi vdora Ca2+ v celico in vezave na kalpain ter oksidacije SH skupin med reperfuzijo.

se viskoznost krvi poveča in pride do zlepljanja eritrocitov ter žilne staze . zaradi česar nastopi intenzivna filtracija plazme v intersticij. kar poveča količino tople krvi v kapilarah.  Rdečica in toplota nastaneta. včasih tudi škodljive stranske učinke. toplota. Vnetje ni enako imunskemu odzivu! Imunski odziv temelji na limfocitih in APC. dobimo eksudat. Vnetje je lokalna reakcija tkiva na poškodbo. Vnetja imajo različne morfološke posebnosti. kar povzroči povišan hidrostatski tlak v kapilari. Definicija vnetja. bolečina in odpoved delovanja določenega tkiva/organa. Iz senzoričnih končičev se sproščajo nevropeptidi substanca P. Vnete izzovejo fizikalni. fibrozo 13. da se filtrirajo tudi plazemski proteini. Znaki vnetja in njihovi mehanizmi. kar pomeni tudi večjo količino Hb. Znaki vnetja so rdečica. Nevtrofilci fagocitirajo bakterije. govorimo o transudatu. Ker tekočina odteka iz kapilar. 2. vnetje pa na celicah nespecifičnega imunskega sistema. Najprej pride do vazodilatacije in odprtja prekapilarnih sfinktrov. kemijski in biološki dejavniki ter imunski odgovor. Zaradi počasnosti toka je omogočena marginacija in migracija nevtrofilcev v tkiva. 12 . Nevrogena komponenta vnetja je aksonski refleks. Bazofilci sproščajo histamin. se na mestu poškodbe namesto prvotnega tkiva razraste vezivo. V obeh primerih pa zaradi kopičenja snovi v ECM nastane oteklina. 13 Če je porušena osnovna struktura tkiva. Vnetje 1.pasivna hiperemija. Vnetje se konča z resorbcijo vnetnega infiltrata. nevrokinezin A in CGRP. ki deluje vazodilatorno in močno prispeva k širjenju in jakosti vnetja.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 4. Vendar imunski odziv lahko sproži vnetje. Časovni potek sprememb v mikrocirkulaciji. ki se širi centripetalno in antidromno ter povzroča vazodilatacijo arteriol.aktivna hiperemija. Zaradi premika Starlingovih sil v prid filtracije se razvije edem. Če se filtrira le plazma. jakosti dražljaja in lokalizacije v telesu. nato pa ščasoma propadejo in skupaj s propadlimi tkivnimi celicami tvorijo gnoj. ki aktivirajo tkivne bazofilce. Poteka na ravni mikrocirkulacije in ima številne. kroničnim vnetjem. ki daje tkivom rdečo barvo . ko pride do dilatacije arteriol in se odprejo prekapilarni sfinktri. 3. odvisno od vnetnega povzročitelja. organizacijo ali s smrtjo. otekanje.  Hidrostatski tlak v kapilari naraste. če pa se prepustnost kapilar in venul poveča do te mere.

plazminom. sta serotonin. ki pretvarja prekalikrein v kalikrein. trombinom ali lizosomskimi proteinazami. Posledice njegovega delovanja so dilatacija arteriol. Aktivacija lahko poteka po klasični poti s kompleksom antigen-protitelo.  Sistem komplementa se aktivira v obliki kaskadne reakcije. K bolečini prispevajo še ROS. ki sta vedno prisotna v krvi. kininogena. Mediatorji so lahko vseskozi prisotni v plazmi ali pa so v plazmi prisotni njihovi neaktivni prekurzorji.  Fibrinopeptidi so produkti razgradnje fibrina. ki dražijo živčne končiče in nižajo njihov vzdražni prag.  Aktiviran kininogen je bradikinin. Mediatorji so bradkinin. bazalno membrano kapilar ali medceličnino v navzočnosti prekalikreina. 4.  Druga dva mediatorja. Povečujejo prepustnost kapilar in venul ter delujejo kemotaktično za levkocite. Mediatorji vseskozi prisotni v plazmi:  Histamin je primer vedno navzočega mediatorja. vendar le kratek čas.  Plazmin  Kalikrein od kininogena cepi bradikinin. Če je v tkivu visoka koncentracija histamina. V plazmi so prisotni prekurzorji. plazmina in lizosomskih proteaz. saj ga kmalu inaktivirajo encimi. Je proteolitični encim. Deluje zelo hitro. poleg tega pa cepi plazminogen v plazmin. ki se sproščajo iz nevtrofilcev in makrofagov. Sprošča se iz tkivnih in krvnih bazofilcev ter trombocitov. in lizosomske proteinaze. Posledica njegovega delovanja je povečana prepustnost kapilar in venul ter dilatacija arteriol. ki ga sproščajo trombociti. to občutimo kot bolečino. Aktivirani delujejo kot proteolitični encimi: 14 preobčutljivost za bolečinske dražljaje 13 . ko plazma pride v stik s kolagenom. peptid. povečuje prepustnost kapilar in povzroča hiperalgezijo14. Veže se na histaminske receptorje H1 na žilnem endoteliju in GMC. lokalna acidoza in povišan tkivni tlak. ki nastajajo pri fagocitozi. ki nastane pod vplivom proteolitičnih encimov v plazmi po poškodbi endotelija žil. povečana prepustnost kapilar in venul.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Bolečina in povečana občutljivost vnetega mesta je posledica kemičnih mediatorjev. Nastanek in delovanje mediatorjev vnetja. po alternativni poti z bakterijskimi endotoksini in neposredno s proteolitičnimi encimi. nekateri levkotrieni in histamin. ki je tudi prvi mediator vnetja. prostaglandin. Vzdržuje arteriodilatacijo. bolečina in hiperalgezija. ki se aktivirajo ob poškodbi:  Hagemanov faktor (XII) se aktivira.

Zelo pomemben je pri bronhialni astmi. ki se sintetizira iz ostanka molekule fosfolipida po odcepu arahidonske kisline v tkivnih bazofilcih. Posebno je delovanje NO v makrofagih. ko fosfolipaza A2 odcepi arahidonsko kislino od membranskih fosfolipidov. da vnetni odgovor ne postane premočan. sintezo beljakovin akutne faze in imajo še nekatere druge sistemske učinke. ki je neodvisna od intracelularnega Ca2+. spodbujajo proteolizo v mišicah16. levkotrienov pa z lipooksigenazami. ki jih tvorijo aktivirani makrofagi. npr. Fosfolipaza A2 je prvi encim v sintezi PAF (platelet derived activating factor ali dejavnik aktivacije trombocitov). ter v specifičnih nevronih v možganih. Sinteza prostaglandinov. mikrobe. adhezijo levkocitov na endotelij. Vsi delujejo kot vazodilatatorji. ki so citotoksične za nekatere • 15 16 17 zvišana koncentracija nevtrofilcev v periferni krvi predvsem TNF-α preko cGMP 14 . makrofagih.  MAC (membrane attack complex) povzroča lizo celic. Pomembni dejavniki vnetja so citokini. kjer sinteza poteka z NO-sintazo. Skrbi za to. prostaciklinov in tromboksanov se nadaljuje s ciklooksigenazami (COX).in kovinskimi ioni ter tvori RNS. endotelijskih celicah in eozinofilcih. Njihova sinteza poteka v aktiviranih tkivnih bazofilcih. zmanjša agregacijo/adhezijo trombocitov. Poleg tega povzročajo nevtrofilijo15. Sintaza katalizira pretvorbo arginina v citrulin in NO. tromboksane in levkotriene. Vendar je delovanje NO kratkotrajno. rastnih dejavnikov in citokinov. Je vnetni mediator vseh faz vnetja in vpliva na vazodilatacijo. eikozanoidov. Začne se. aktivirajo limfocite T in B. derivati arahidonske kisline. Citokini so mediatorji adhezije levkocitov. limfociti in endotelijske celice. predvsem IL-1 in TNF-α . zavirajo eritropoezo. ker se oksidira že v nekaj sekundah. kemotaktični dejavniki in inducirajo sintezo številnih drugih kemičnih dejavnikov.  C5a je močan kemotaktični agens. nevtrofilcih. ker povzroča bronhospazem. ki 2+ se aktivira ob zvišani koncentraciji Ca . Delimo jih na prostaglandine. ki se sintentizira v makrofagih in endotelijskih celicah z iNO-sintazo. Pomemben vnetni mediator je tudi NO. kemotakso.  C3b deluje kot opsonin in omogoča fagocitozo nevtrofilcev in makrofagov. makrofagih. permeabilnost žil. kjer reagira z O2. endotelijskih celicah in trombocitih. povečujejo kapilarno prepustnost ter vzbujajo občutek bolečine. NO deluje parakrino17 in povzroča vazodilatacijo. inhibira tkivne bazofilce in zavira aktivacijo levkocitov. prostacikline. oksidativni izbruh in degranulacijo nevtrofilcev. Levkotrieni so poleg tega močni kemotaktični mediatorji. nevtrofilcih. Pomembni mediatorji vnetne reakcije so eikozanoidi.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  C3a in C5a (anafilatoksin) spodbujata sproščanje histamina in na ta način povečujeta permeabilnost kapilar in venul. O2.

Glukokortikoidi inducirajo sintezo lipokortina-1. Temu sledi migracija s kemotakso. Prva skupina zdravil deluje na COX-1 in 2. ki jo omogoča ameboidno gibanje vnetnih celic. se razvije SIRS. 5. ν srca več kot 90 utripov/min. ki so v majhnem številu vedno prisotni v tkivih. razvije popoln cirkularni kolaps. zdravil. 10. ki temeljijo na glukokortikoidih.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. Pogoj za SIRS je razvoj najmanj dveh od sledečih znakov: TT nad 38°C. V 6-24 urah pride do aktivacije nevtrofilcev. predvsem makrofagov. kar vodi v šok. Vnetje zaviramo z nesteroidnimi antirevmatiki. na endotelijskih celicah so receptorji iz družine Ig in selektini. druga pa na fosfolipazo A2. ki sodelujejo pri vnetju. Povečujejo resorbcijo kostnine (sekundarna osteoporoza) in inhibirajo apoptozo nevtrofilcev. Pri akutnem vnetju sodelujejo nevtrofilci. Dosedanji poskusi so bili relativno neuspešni. pri kroničnem vnetju pa se že naštetim pridružijo še limfociti. padec koncentracije CO2 v krvi in porast levkocitoze na več kot 20 ali padec levkonemije pod 418. Prijemališče protivnetnih učinkovin. S tem blažijo vse znake vnetja. Izčrpanost citokinskega odziva ali premočno protivnetno delovanje vodi v imunosupresijo. 6. kot sta aspirin in indometacin. Vsako obsežno lokalno vnetje je lahko sistemski stresor in kot tak sproži odziv akutne faze. če je odziv premočan. ki delujejo provnetno. medtem ko se COX-2 izloča inducibilno iz vnetnih celic. V posameznih organih nastopi stagnacijska hipoksija. da je v krvi okoli 10% nezrelih oblik levkocitov. Takšna indukcija zmanjša nastajanje eikozanoidov. bazofilci in makrofagi. Vrste celic. znižana levkonemija pomeni. aktivacijo levkocitov. Zato nevarnost sepse pri uporabi glukokortikoidov ostaja. Povečana levkocitoza oz. sproščanje histamina iz tkivnih bazofilcev in sintezo citokinov. 11 in 13) ter refleksnimi mehanizmi preko avtonomnega živčevja (vagus) in protivnetnim delovanjem kortizola (HHS os). množenje fibroblastov. 2. ali s steroidnimi protivnetnimi zdravili. v želodčni sluznici. Celični mehanizmi vnetja 1. ki poveča možnost za sekundarne okužbe. nastajanje kolegena. Prvi pridejo na mesto vnetja tkivni bazofilci in makrofagi. npr. ker so ta zdravila povečevala možnost destabilizacije aterosklerotičnih plakov in s tem povečevala tveganje za srčni infarkt. npr. Sindrom sistemskega odziva (SIRS) in sepsa Sistemski odziv s citokini. poglavju. Najprej pride ob pomoči različnih receptorjev 20 do marginacije in adhezije na endotelij kapilar. Močna vazodilatacija povzroči hipotenzijo in redistribucijo obtoka. ν dihanja več kot 20 vdihov/min. vendar se. Sistemski učinki vnetja. Izražanje receptorjev uravnavajo kemični mediatorji. Kemotaksa je pozitivna in jo sprožajo različni vnetni mediatorji. ki bi inhibirali samo COX-2. rast kapilar. Če pa pride do prevelikega izločanja citokinov in/ali do neustreznega ravnotežja. ki vodi v MODS (moteno delovanje organa) ali MOF (multiple organ failure). Organizem se odzove z mobilizacijo vseh obrambnih mehanizmov. 20 Receptorji na levkocitih so integrini. ki je ključen za delovanje fosfolipaze A 2. Le-tem običajno sledi MOF in smrt organizma. IL-1 in TNF-α . Zato se je pričel razvoj koksibov. 18 19 15 . je običajno zmeren in ustrezno uravnotežen s protivnetnimi citokini (IL-4. COX-1 se izloča konstutivno. Pri tem se citokini sproščajo v sistemsko cirkulacijo in sprožijo učinke opisane v 2. Kemotaksa pri vnetju (pojav in uravnavanje). vendar ne preprečijo infekcije 19 in zavrejo tudi kasnejše reparativne procese. C5a.

močan oksidant.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 IL-1. V fagosomu se aktivira NADPH-oksidaza. motnje kemotakse ali fagocitoze.i. ko kalcij v celici aktivira gelsolin. cAMP pospeši glikogenolizo in poveča presnovo celice. ki razstavi aktinsko mrežje pod plazmalemo in oblikuje psevdopodije. Končni produkt delovanja kemotaktičnih mediatorjev je fosforilacija funkcionalnih beljakovin s kinazami. Fagocitoza se prične. V nevtrofilcih pri tem sodeluje tudi hipokloritni ion. ki katalizira nastanek ROS. pri katerih so nevtrofilci neučinkoviti. V 24-48 urah se nevtrofilcem pridružijo makrofagi. PAF in TNF-α . Propadli nevtrofilci skupaj z nekrotičnimi tkivnimi celicami in propadlo medceličnino tvorijo gnoj. Vnetišče počistijo makrofagi. pri t. Obe vrsti celic sta del nespecifičnega imunskega sistema in ubijajo bakterije in druge mikroorganizme ter odstranjujejo odmrlo tkivo in tuje antigene. 16 . prirojeno pomanjkanje aktivnosti NADPH-oksidaze. 3. mehurčka obdanega z membrano. Poznamo več bolezenskih stanj. vnetni eksudat pa se resorbira ali pa vnetišče preraste vezivno tkivo in dobimo brazgotino. Ko se kemotaktični mediator veže na celični receptor se v celici aktivira adenilat ciklaza. To so levkopenija. Celica objame opsoniziran tujek in ga vklopi v svojo citoplazmo v obliki fagosoma. Rezultat je povečana koncentracija Ca2+ v citosolu. ki poveča sintezo cAMP. je aktivacija fosfolipaze C. ki PIP2 razdeli v DAG in IP3. v katerem poteka encimska razgradnja. ki ubije mikroorganizem. Druga pot. ki se aktivira v celici. levkemija. lenih lizosomih ali pri motnjah adhezije na endotelij kapilar in venul. ki v njih potekajo. Fagocitoza pri vnetju (pojav in uravnavanje). kar posredno ali neposredno vpliva na celično aktivnost. Nevtrofilci so zmožni le omejenega število fagocitoz. ki nastane pod vplivom mieloperoksidaze. Sproži se oksidativni izbruh. Nato se fagosom zlije skupaj z lizosomom in dobimo fagolizosom. Nevtrofilci in makrofagi so sposobni fagocitoze tujih delcev. Motnje celičnih funkcij pri vnetju. 4. preden propadejo zaradi agresivnih reakcij.

ki okvari delovanje citokinov. Maksimalna življenjska doba je od 100 do 115 let. je pomembno razumeti biološke temelje tega procesa in s tem mehanizme. vendar o starosti govorimo v socialnem smislu. Povprečna življenjska doba pa je le 28500dni. Imunološka teorija govori o spremembah v strukturi imunskega sistema. mehanizmi. Gerontologija je veda. da se organizmi starajo. ker se s starostjo zmanjšujejo selekcijski pritiski. Biološki začetek staranja se prične z oploditvijo jajčeca. Kako si zagotovimo dodatnih 12500dni? Telesne nesmrtnosti ni mogoče doseči. ki poskušajo razložiti staranje:  Evolucijska teorija temelji na domnevi.  Sistemske teorije obravnavajo staranje kot posledico sprememb uravnavanja sistemskih fizioloških količin. Ker je želja po ustavitvi staranja prisotna že od pradavnine. Staranje 1. Tekom časa je nastalo več teorij. da imajo odrasli osebki plodne potomce in je povezano s selekcijo tistih lastnosti. Staranje je namreč fiziološki proces in ne bolezen. ki traja od 65leta do smrti. Staranje in bolezen. kar nanese približno 40000 dni. ki raziskuje biologijo staranja in se ukvarja z mehanizmi povezanimi s staranjem. ki starost opredeli kot obdobje posameznika. 21 Nekoč prisoten v telovadnih tabletkah. Geriatrija proučuje zdravstvene vidike staranje. Nevroendokrina teorija govori predvsem o rastnem hormonu21. Na staranje vplivajo okoljski in genetski dejavniki. ki skuša zavestno upočasniti svoje staranje. je poznavanje vloge in mehanizmov delovanja procesa staranja v središču pozornosti številnih raziskovalcev. Vendar je verjetnost naraščanja mortalitete s starostjo neodvisna od bolezni. da določimo verjetnost mortalitete v določenem življenjskem obdobju. 3. 2. Ker je človek edino bitje. ki to omogočajo. Staranje je postopno propadanje telesne zgradbe in postopno pešanje telesnih funkcij. 17 . Njen temeljni cilj je s preventivnimi ukrepi in starostniku prilagojenim zdravljenjem ohraniti fizično. ki se izločajo tudi iz maščevja. Teorije staranja. Ker starost ni evolucijsko privilegirano obdobje. Staranje lahko preučujemo tako. psihično in socialno stabilnost v tretjem življenjskem obdobju. ki ohranjajo vitalnost v starosti niso tako dovršeni. Opredelitve staranja in starosti.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 6. Za vsako vrsto je ključnega pomena. kot v mladostnem obdobju. Razvije se s časom in povzroči zmanjšanje adaptacijske sposobnosti organizma in zveča verjetnost smrti. ki ga pospešijo ali zavrejo.

Telomere so konci kromosomov v evkariontskih celicah. To je bilo dokazano na transgenih miškah. Primer je lipofuscin. da zmanjšanje kaloričnosti hrane podaljša življenjsko dobo organizma. pri katerem progerin 22 v jedru poruši diferenciacijo matičnih celic. kar določa omejeno dolgoživost celic. molekulske in celične teorije predvidevajo. ki se lahko podvajajo samo z encimom telomerazo. Maksimalna življenjska doba zanjo je 14 let. po drugi strani pa zavira nastanek maščobnih celic. ki so imele selektivno delecijo gena za telomerazo. pri odraslem 40x in pri Wernerjevem sindromu pospešenega staranja pa le 30x. Okvara na eni strani spodbuja nastanek osteogenih celic. vendar se je razvila hipoteza omejene dolgoživosti celic in skrajševanja telomer.i. ki so povezani s pretirano rabo celic. oksidacijska poškodba je proporcionalna vnosu hranil. je njegova dejavnost iz kakršnega koli razloga zmanjšana. Pogoste so poškodbe zaradi prostih radikalov. ki skrbi za proces diferenciacije. Celice se starajo zaradi endogenih in eksogenih dejavnikov. zaradi katere nastane v celici več poškodb. ki pospešujejo staranje. Protein/gen povezan z oksidativno poškodbo je p66sch. Na poskusih z miškami so dokazali. vendar se s staranjem njihova učinkovitost zmanjšuje. se spremeni tudi reparativna kapaciteta celice. spermiji. Mehanizem omejene podvojitve fibroblastov ni znan. Med eksogene dejavnike. ki ga najdemo v številnih celicah starajočega se organizma. Ob skrajšanju se lahko izgubijo geni. ki zgleda kot 70-letnica. ker se starajo celice. se kromosomi z vsako podvojitvijo skrajšajo. zaradi česar ga imenujemo varuh genoma. Če povzamemo. 22 23 Progerin je protein podoben laminu-A in je regulator transkripcije. Slika 2: TF p53 ob napaki na DNA ustavi podvajanje in sproži apoptozo ali reparacijo. Če encim ni prisoten oz. Med endogene dejavnike sodi t. Ugotovljeno je bilo. 18 . genetski program staranja. Vendar se dejavnost škodljivih dejavnikov v okolici ne zmanjša. celice zarodka in rakave celice. Primer progerije je Hutchinson-Gilford. da se organizem stara. Kot smo videli. Kot posledica tega kopičenja se pojavi oslabljena celična funkcija. Namreč. ki se morajo velikokrat podvojiti. Oksidacijska poškodba s prostimi radikali kaže evolucijsko povezanost z dolgoživostjo. Delovanju prostih radikalov nasprotujejo različni encimski sistemi in antioksidanti. Posledica zmanjšane učinkovitosti je kopičenje produktov lipidne peroksidacije. ki nastanejo zaradi ionizirajočega sevanja in presnovnih procesov v mitohondrijih ter mikrosomih. zato se poškodbe na molekulski ravni pričnejo kopičiti. imajo še posebej dolge telomere. npr. vendar ni natančno znano na kakšen način. saj je glede na hranila variabilna obremenitev organizma s prostimi radikali. sodijo tisti. da se fibroblasti pri dojenčku podvojijo 60x. Na voljo sta dve teoriji. Slika 1: Na sliki je 2-letna deklica z boleznijo Hutchinson-Gilford. fosforiliran p66 sch je lahko povezan z neustrezno reparacijo ali z neustreznim proženjem apoptoze.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Molekulske in celične teorije razlagajo staranje organizma s spremembami na molekulski in celični ravni. 23 Celice. Njegova delecija povzroči dolgoživost mišk. Ker se v obdobju staranja spremeni intenzivnost izražanja nekaterih proteinov. je dolgoživost tesno povezana z oksidacijsko poškodbo. Povezana pa je tudi s kalorično restrikcijo.

saj je njihova povprečna življenjska doba le nekaj ns. predvsem estrogena in rastnega hormona.  Muskuloskeletni sistem: Delež mršave mase24 se s starostjo zmanjšuje. zaradi česar se obnavljanje kostnine upočasni. ki povzročijo sive lase in plešo. medtem ko se relativno povečuje delež maščevja. kar je med drugim posledica sedentarnega načina življenja. FRANCOSKI PARADOKS Rdeče vino vsebuje snov imenovano resveratrol. 4. V grozdni lupini nastaja kot posledica načina priprave vina. in zato učinkujejo predvsem na mestu nastanka. Pogosteje se pojavijo tudi kožna obolenja kot so kožni rak in keratoze. hiperpigmentirana. ter zmanjšane obremenitve skeleta. 24 Mršavo maso predstavljajo skeletna mišičnina in kostnina. Okvarjeni mitohondriji izdelujejo manjše količine ATP. ki povzroča. V 65 letu se lahko ohrani le 30% kostne mase. Pojavijo se spremembe v lasišču. ki jih je še posebej veliko v lasnih mešičkih. ki so kratkoživi. ker se pri pripravi belega lupine zavržejo. počasna vlakna pa se ne spremenijo. Ker se s starostjo njihova potenca za ustvarjanje melanocitov zmanjšuje. Razloži mehanizme starostnih znakov. Vsa tkiva in organi se s starostjo spremenijo:  Koža postane nagubana. Sodi v skupino polifenolov in nastaja v rastlinah kot odgovor na stres. tanka in prosojna zaradi zmanjšane plasti dermisa. Spremeni se struktura mišičnine. manj elastična zaradi degeneracije in preurejanja kolagenskih vlaken ter suha zaradi zmanjšanja števila kožnih žlez. K temu pripomore tudi zmanjšano izločanje hormonov. na kar kaže tudi visok odstotek osteoporoze v starosti. ki deluje enako kot kalorična restrikcija. 19 . saj hitra glikolitična vlakna propadejo. poleg tega pa se poškodbe z dolgoživimi prostimi radikali lahko širijo v okolico.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Kakšen je mehanizem. Več prostih radikalov pomeni pospešeno nastajanje napak in pospešeno kopičenje okvarjenih molekul. Zmanjšata se masa in gostota kostnine. Snov je prisotna samo v rdečem vinu. Siva barva las je posledica pomanjkanja pigmenta v melanocitih. v mitohondrijih. lasje sivijo. da kalorična restrikcija prispeva k povečanju maksimalne in povprečne življenjske dobe mišk? Pospešeni presnovni procesi so povezani s povečanjem nastanka prostih radikalov. V kostnini pride do neto razgradnje. Poglavitni razlog vseh kožnih sprememb je zmanjšana količina matičnih celic.

Pri starostniku je prisoten povečan titer avtoprotiteles in poveča se pojavnost avtoimunih bolezni. 20 . zaradi česar se poveča pojavnost infekcij.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Imunski sistem s starostjo oslabi. Eden od poglavitnih vzrokov je involucija timusa po 40-50 letu.

spremeni se citoskelet in zmanjša se število dendritov.      25 26 220-starost v letih Spremembe se lahko pojavijo med različnimi jedri.  Pojavi se bilateralna izguba sluha za visokofrekvenčne tone. To vpliva predvsem na dinamiko sečnega mehurja. predvsem zaradi zmanjšane lomnosti leče. Pojavi se atrofija ciliarnika in zmanjša se elastičnost leče. 21 . ki povzroči zmanjšano sekrecijo želodčnega soka. ki povzroči probleme pri gledanju na blizu. V primerjavi z drugimi sistemi so spremembe gastrointestinalnega sistema manj izrazite. Spremembe v strukturi sluznic vplivajo na spremenjeno absorpcijo zdravil. Poleg tega so pogosti tudi divertikli debelega črevesja. Povečan celokupni upor pomeni povečano breme ob iztisu in s tem manjšo diastolično polnitev srca ter MV. Zaradi zmanjšane odzivnosti avtonomnega živčevja je pogostejši pojav ortostatske hipotenzije.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Kardiovaskularna funkcija: S starostjo pada srčni indeks. kljub kompenzacijskem relativnem povečanju glija celic. ki postane rumenkasta. υ utripa v mirovanju je nespremenjena. Pojavi se inkontinenca. vendar ostane zadosten za zadovoljevanje potreb organizma. Zaradi sprememb žilnega sistema. Zmanjša se tudi regeneracija fotoreceptorjev. vendar se kognitivne sposobnosti pri zdravih posameznikih ne spremenijo. Pri moških veliko problemov povzročajo benigne hiperplazije prostate. Sledijo funkcionalne spremembe v senzoričnem in motoričnem živčevju. Nevrološke funkcije: Masa možganov se zmanjša zaradi postopnega propada nevronov. zmanjša pa se maksimalna υ med naporom25. Pojavijo se problemi s kratkotrajnim spominom. ki ga kri prevzame v pljučih. se poveča celokupni periferni upor. Čutila delno izgubijo svojo funkcijo:  Splošno se poslabša vid. kar povzroča njegovo togost ter večji napor za dihalno muskulaturo. Spremembe osebnosti so redke. Bolj opazni sta izguba zob po 60 letu in spremembe prehranjevalnih navad. saj je starostnik manj aktiven. ki v kombinaciji z malovlaknato hrano in sedentarnim načinom življenja povzročajo zaprtost. Starost pogosto spremlja atrofija želodčne sluznice. čeprav se poveča pojavnost psihiatričnih obolenj. Poleg tega se zmanjša količina kisika. kot sta zmanjšana podajnost in povečana rigidnost. K povečanju pripomorejo tudi sedentarni način življenja in zmanjšanje mišične mase. Stena levega ventrikla se zadebeli. vendar je zmanjšana respiratorna funkcija povsem dovolj za starostnikov način življenja. V genitourinarnem traktu se gladko mišičje nadomešča z vezivom. poveča se število inkluzij. Poveča se RV. medtem ko se FRC in VC zmanjšata.  Zaradi atrofije olfaktornega bulbusa in sprememb v sistemu okušanja se izgubita vonj in okus. Posledici sta manjša funkcionalna plastičnost in spremenjena vsebnost kemičnih prenašalcev26. zaradi česar so oslabljene refleksne povezave in spremenjena preudarna motorika. Respiratorna funkcija: Zmanjša se elastičnost pljuč in pogoste so kalcifikacije mehkega tkiva ob steni prsnega koša. Citološka slika nevronov se s starostjo spremeni. Spremembe ne onemogočajo spolnega življenja v starosti. Reakcijski časi se upočasnijo. ki lahko vodijo v slabo prehranjenost. kar zmanjša elastičnost.

5. Termoregulacijski center se nahaja v preoptični regiji anteriornega hipotalamusa. da se toplo oblečemo ali zakurimo ogenj. lahko pa tudi rektalno ali v ušesu. kjer imamo termostat z nastavljeno vrednostjo – set point – za T sredice. 7. ob hrbtenjači in v delih prebavnega trakta. Vendar ima.4 in 37. Poleg tega T niha tudi z menstrualnim ciklom. ob velikih venah trupa. 29 Efektorski organi so tisti organi. rak. Pri podhlajenem pa se sredica premakne globlje v notranjost in meritev ni več pravilna. Receptorji so živčne celice. ki odstopajo od termonevtralnega območja si pri ohranjanju stalne T sredice pomagamo z vedenjskimi prilagoditvami27. V skladu z nastavljeno vrednostjo termoregulacijski center uravnava intenzivnost poteka nekaterih biokemičnih reakcij v efektorskih organih29. da ni povsem zanesljiva. fiziološko uravnavano T sredice. T sredice je temperatura notranjih organov. starostjo. sladkorna bolezen tipa II)? Povečevanje deleža starostnikov v zahodni populaciji povečuje breme za sklade zdravstvenega in socialnega varstva. ki se nahajajo v hipotalamusu. predvsem skorje. Lahko se sicer prilagodimo določenim razmeram znotraj naših fizioloških meja (eskimi).2 °C28. Sredica je namreč dinamičen pojem. vendar ostaja naš najpomembnejši mehanizem vzdrževanja primerne telesne T termoregulacija z obnašanjem. zato je meritev relativno natančna. saj lahko količina ušesnega masla do določene mere vpliva na rezultat. 27 Ljudje smo homotermni organizmi. Hipertermija 1. Ljudje smo homotermna bitja in imamo v določenem območju. Zakaj so nekatere bolezni pogostejše pri starejših osebah (osteoporoza. Temperatura telesne sredice in normalna temperatura. ker dobljena temperatura ne bo T sredice. Edini zanesljivi način merjenja T podhlajenega je rektalno. ki ga imenujemo termonevtralno območje. 28 Interval normalne telesne T se razlikuje od človeka do človeka. ki se normalno giblje med 36. Informacije o trenutni T sredice pridobiva s pomočjo centralnih termoreceptorjev. ki s seboj prinese modrost. Temperatura vsakega posameznika niha v skladu s cirkardianim ritmom in doseže svoj maksimum okoli šeste ure popoldne ter minimum tik pred zoro. telesno aktivnostjo in čustvovanjem. starost v družbi tudi pozitivno plat.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Zmanjša se masa ledvic. npr. ki določajo stopnjo termogeneze in termolize. kljub nepriviligiranem biološkem položaju. Zgornja številka se nanaša na oralno meritev zdravih odraslih v starosti 18-40 let. Pri sobni T je uho zelo blizu sredici. npr. Meritev telesne T v ušesu ni primerna pri podhlajenem človeku. mišice in jetra. Ob zunanjih temperaturah. katerih kemijski procesi so bistveno bolj občutljivi na T okolja kot v ostalih živčnih celicah. zaradi česar je zmanjšana GF in spremenjeno izločanje zdravil. Telesno T najpogosteje merimo aksialno. saj omogoča dosego osebne rasti in zrelosti. ki se spreminja glede na zunanje razmere. v skladu s presnovnimi učinki hrane. vendar imamo relativno slabo površinsko izolacijo. čeprav se moramo zavedati. 22 .

bolj intenzivno potekajo biokemični procesi. ki jo celica porabi za delo. To velja le do neke meje. ob bazalnem metabolizmu 30 v povprečju vsako uro segrel za 1°C31. medtem ko so učinki tiroksina mnogo počasnejši in lahko na intenzivnost presnove vplivajo več tednov. Proces imenujemo Bazalni metabolizem merimo v standardiziranih pogojih: po 12 urnem postu. da moramo oddati enako količino toplote kot smo jo prejeli.  Toploto lahko oddajamo mediju.  Organizem se lahko hladi z izločanjem znoja. Količina nastale toplote je odvisna od različnih dejavnikov:  Mišičnega dela. 30 23 . Kadar gledamo gibanje mas. 40kcal (170kJ)/m2.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 2. Stopnja radiacije je odvisna od razlike v T med okolico in sredico ter od površine telesa.  Telesne velikosti: Razmerje volumen/površina je manjše pri večjem telesu. Mehanizmi nastanka in posledic eksogene hipertermije. Predstavlja 80% kemične energije. Za segrevanje 1kg telesne mase za 1°C potrebujemo ravno 1kcal. Adrenalin deluje kratkotrajno. Konvekcija je tudi način prenosa toplote iz sredice telesa proti plašču gibajoča masa je kri. V bazalnih pogojih. K sreči lahko oddajamo toploto na štiri različne načine:  Proces oddajanja toplote v obliki elektromagnetnih valov v infrardečem spektru imenujemo radiacija. Intenzivnost obeh procesov je odvisna od T vode/zraka in od stopnje gibanja medija. kar pomeni. zjutraj po spancu. saj se med fizično aktivnostjo produkcija toplote. pri Tokolja = 25°C in 50% vlažnosti. Toplota je stranski produkt biokemijskih reakcij v organizmu in nastaja ves čas. 31 Pretvorbo energije v kcal/časovno enoto imenujemo metabolična (presnovna) intenzivnost. poveča za 5-10x. gibanje zračnih ali vodnih tokov. ki izhlapeva in s tem ohlaja površino telesa. da je medij toplejši od telesa toploto sprejemamo. ki ne bi mogel oddajati toplote. kar je enako 4. v primerjavi z bazalnimi pogoji. Fizikalno ozadje procesa je termično gibanje molekul. da se tvori več energije. mora bilanca toplote ostati ničelna. Predstavlja do 60% oddane toplote pri bazalnih pogojih. saj previsoke T povzročijo okvare beljakovin in tako hitro ustavijo vse procese. V primeru.  Pomembna hormona sta predvsem tiroksin in adrenalin. ki je bolj intenzivno pri višjih T. kar pomeni. npr. Da ohranjamo stalno T sredice. nastaja 1kcal toplote/kg telesne mase/uro.  Višja je T telesa. ki nas obdaja. Zaradi intenzitete nastajanja toplote bi se organizem. da je površina namenjena oddajanju toplote manjša. ko oseba vsaj eno uro ni bila telesno aktivna in pri sobni T 25°C. pri telesnem naporu pa do 700kcal/h.2kJ/h oz. kar pomeni. Kadar toploto oddamo predmetom okoli sebe govorimo o kondukciji. govorimo o konvekciji. V mirovanju 70kg človek proizvede okoli 70kcal toplote/h.

Delovanje pirogenov sproži nastanek metabolitov arahidonske kisline. da nas zebe. Pomoč takšnim ponesrečencem nudimo v obliki hlajenja telesne sredice. Iz centralnega živčevja se po α -motoričnem nevronu prenese informacija za povišanje mišičnega tonusa. zaradi česar je bilanca toplote pozitivna. predvsem PGE2 v endotelijskih celicah žil v organum vasculosum laminae terminalis v anteriornem hipotalamusu. kar pomeni da moramo na uro ob telesni aktivnosti izločiti približno 1l znoja. Gre za primere. ko telesa ne moremo učinkovito ohlajati. da vlažnost okolja ni 100%32. zaradi 100% vlažnosti. Ob premiku set-pointa na višjo vrednost dobimo občutek.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 evaporacija in je učinkovit samo v primeru. Molekularni in patofiziološki mehanizmi endogene hipertermije. Če izpari 1l znoja. melanocite stimulirajoči hormon in kortizol35. temveč za napako v nastavitvi telesnega termostata. npr. 35 Glukokortikoidi so najmočnejša zdravila proti vročini. Endogena hipertermija je posledica dviga hipotalamičnega set-pointa. npr. npr. vendar če mu to ne uspe in T sredice preseže 41-42°C nastopi vročinska kap. 34 IL-1α . Takrat prične termoregulacijski center odpovedovati zaradi koagulacije beljakovin in T se dviguje vse hitreje. ki vstopijo v krvožilni sistem ter povzročijo vročino preko dviga set-pointa v hipotalamusu. Eksogena hipertermija je posledica motnje v odvajanju toplote iz telesa. da izzovejo tvorbo endogenih pirogenov. 630kcal/580 kcal = 1. PGE 2 preko cAMP sproži biokemijske reakcije za spremembo set-pointa. ki delujejo posredno preko nespecifičnega dela imunskega sistema tako. ACTH. Regulatorni center poskuša znižati T. snovi. npr. IL-1β . kar je lahko posledica povišane termogeneze ali zmanjšane termolize. 32 33 24 . Sprememba temperature na termostatu je posledica delovanja snovi imenovanih pirogeni. Endogeni pirogeni so IL-1α . Zaradi počasnejšega V tem leži tudi razlaga zakaj lahko v finski (suhi) savni zdržimo dlje kot v turški (vlažni) savni. ki zmanjšujejo nastanek endogenih pirogenov. organizem proizvaja dodatno toploto. TNF-α in interferon α 34. V telesu imamo tudi endogene antipiretike. ki se nadaljujeta v nezavest in končno v komo.09. in hipotalamus aktivira mehanizme segrevanja T sredice in inhibira termolizo. Pojavita se zmedenost in slabost. 3. se iz telesa izloči 580kcal toplote33. Tudi tukaj je bilanca toplote pozitivna. 'paradoksalna podhladitev'. IL-1β in TNF-α delujejo preko IL-6. Pri telesni aktivnosti moramo dodatno izgubiti 630kcal toplote v primerjavi z mirovanjem. IL-6. v poletni vročini. Eksogeni pirogeni so (gram negativne) bakterije in virusi. Podobno delovanje imajo tudi alergijske reakcije in nekrotičen razpad tkiv. Ne gre za napako v uravnavanju telesne T. Pirogeni so lahko eksogeni ali endogeni. ob telesnem naporu ali pa telo pridobiva dodatno toploto iz okolice.

Ob tem se je potrebno zavedati. Povzročata zaspanost in izgubo apetita ter povečata krvne koncentracije ACTH. Vročina je lahko koristna ali škodljiva. Za podrobnejšo razlago nekaterih procesov pri hipotermiji si poglej izpiske za vajo 1. Stalnost temperature in življenjski procesi. Torej drgetanje ni izključno posledica delovanja CŽS. inzulina.36 pospešuje delovanje limfocitov T. kortizola in kateholaminov. ki so izredno občutljivi na spremembe temperature in imajo različno temperaturno občutljivost. set-point ponovno pade na prvotno vrednost. da so v telesu sklopljeni številni biokemijski procesi. Če se stanju pridruži še dehidracija. da ko T sredice doseže določeno vrednost. Imamo vročino. Vzpostavi se negativna bilanca toplote in T kmalu pade. Ko zaužijemo zdravila proti vročini. ki stimulira kemotaktično gibanje nevtrofilcev in preko IL-2 4. Simpatik povzroči vazokonstrikcijo žil v koži. Povečano mišično delo in zmanjšano oddajanje toplote povzročijo porast T.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 odziva mišičnega vretena pride do oscilacije. rastnega hormona. sproščanja in napenjanja mišic. antipiretike ali glukokortikoide. pospeši se evaporacija in pride do vazodilatacije. ki ne morejo izraziti žeje in starejši. Območje od 0-42°C imenujemo biokinetična cona in predstavlja T območje v katerem lahko biološki procesi v organizmu normalno potekajo. ko je telesna T enaka novo nastavljenemu set-pointu. Posebej ogroženi so majhni otroci. 8. izgubo apetita ipd. Zato moramo vsakič pretehtati ali je zbijanje vročine potrebno ali ne. trombocite-stimulirajočega dejavnika in pospešita glikogenolizo ter proteolizo v mišicah. ledvičnih in kasneje tudi drugih celic. ADH. tromboksana. Biološki učinki endogenih pirogenov:  IL-1 in TNF-α sta citokina. Poveča se termoliza. Patofiziološki vidiki delovanja antipiretikov in ukrepov pri hipertermiji. sledi izguba zavesti.  IL-1 inducira sintezo IL-8. Po eni strani je naravni odgovor organizma na vdor tujkov. center v hipotalamusu odpove. po drugi pa pospeši patološke procese in poveča utrujenost. ki stimulirata fagocite. Temperaturno občutljivost posamezne reakcije lahko merimo: 36 37 Zaradi vpliva endogenih pirogenov ljudje po dolgotrajni vročini močno shujšajo – kaheksija. somnolenco. Problem hipertermije je. Daljša hipertermija povzroči odpoved možganskih. T sredice je nenadoma previsoka. ki se brez ustrezne pomoči konča s smrtjo zaradi odpovedi dihalnega in vazomotornega centra. Hipertermijo zdravimo glede na njen vzrok in glede na pridružene poškodbe ter stanje bolnika. zato prične hipotalamus telo ohlajati. Hipotermija37 1. ki imajo okrnjen občutek za žejo. Ogrevanje telesa preneha. izločanje PGE2. jetrnih. glavobol. 25 . Hipotermija.

PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 38 38 Q10 za biokemijske procese običajno znaša od 2 do 3. 26 .

Ko bi vrednost B dosegla nič. V tem stanju lahko pride do razvoja hiperkalijemije. motnje v EKG. ventrikularna fibrilacija. Hipotermija je stanje. Če T še vedno pada. 2. pri katerem je toplotna bilanca negativna in pripelje do znižanja temperature organizma. O hipertermiji govorimo pri temperaturah nižjih od 35-36°C. Mehanizmi pri kirurški in akcidentalni hipotermiji40. Prva opazna posledica hipotermije je upočasnitev biokemičnih procesov v organizmu. Čas preživetja41 organizma se pri nizkih temperaturah močno skrajša. Bilanca toplote v telesu. Brodolomec lahko v vodi z 10°C preživi le slabo uro ali manj. Je posledica odklopitev reakcij na celičnem in popolne zmede na sistemskem nivoju. Patofiziologija hipotermije. 50 min v vodi pri 10°C (50°F).   4. posebna vrsta mišičnega dela. ki človeka spodbuja k iskanju rešitve. Pride do aglutinacije krvnih delcev. razvije se metabolična acidoza. 39 27 . halucinacije in končno izguba zavesti ter koma. Če se T dvigne nad normalno vrednost. 40 Akcidalna hipotermija je nenamerna hipotermija. Funkcije živčevja izostajajo postopoma. ki povzroči povečano porabo kisika. 7. npr. MVS in υ dihanja padeta pod normalno vrednost. Glavni mehanizem termogeneze je drgetanje. V grobem ločimo 4 faze hipotermije. Gre za princip 50/50/50: 50% preživetje. kar zmanjša perfuzijo in oksigeniranost tkiv. zato se pospeši termogeneza in upočasni termoliza. Ob dvigu T sredice bi se torej koncentracija snovi B pričela manjšati. Oddajanje O2 s Hb je zmanjšano zaradi premika saturacijske krivulje v levo. 3. se intenzivnost kompenzacijskih procesov povečuje do maksimuma. Najprej se izključijo višji centri in nastopijo lahko delirij.  Faza dekompenzacije 32-25°C V tej fazi smo podobni poikilotermni živali. bi obe reakciji prenehali. Glej vpr. porabo O2 v možganih in ostalih tkivih.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Zakaj je stalna T notranjega okolja nujna: Imamo reakcijo A katere produkt B je reaktant v drugi reakciji. Kirurška hipotermija je pod zdravniškim nadzorom izvajana hipotermija z namenom. reakcija A ne poteka več. katerih temperaturne meje so odvisne od psihofizičnih in drugih dejavnikov posameznika:  Faza ekscitacije 36-32°C V tej fazi T sredice pada. Srčne aritmije delimo na benigne. da znižamo intenzivnost metaboličnih procesov oz. V tej fazi je močno vzburjen sym in nad čustvi vlada panika. Nastopi naslednja faza. Posledično se povečata tudi MVS in υ dihanja. ki se lahko končajo s srčnim zastojem. pri brodolomcu v arktičnem morju. in patološke. 41 Čas je močno odvisen od vsakega posameznika.2. s tem pa bi se sčasoma začela zmanjševati tudi hitrost druge reakcije. katere posledica je depolarizacija membran in s tem povezane srčne aritmije39. Zadnji se izključijo vitalni centri za dihanje in kardiovaskularni sistem. pri T 24°C približno en dan in pri 15°C le še 6 ur. ko se pričnejo vsi procesi upočasnjevati. Pri T 30°C lahko človek preživi nekaj dni. Faza klinične smrti (vita minima) Faza biološke smrti Mehanizem smrti ob hipotermiji še ni popolnoma razjasnjen.

kjer je kirurška hipotermija del zdravniške doktrine. medtem ko tega nikakor ne moremo narediti pri tkivih in organih. vendar bo T sčasoma pričela ponovno naraščati (zakasnjeno ogrevanje sredice). da jo zavarujemo pred poškodbami zaradi tople vode. zmanjšana funkcija ščitnice). pri 15°C pa kar 2h. Lokalni mediatorji v kombinaciji z živčevjem v ohlajenih okončinah povzročijo ekstremno vazokonstrikcijo. Zato pri nekaterih operacijah s primarnim zastojem srca ohladijo pacienta na 18°C in zmanjšajo poškodbe možganov. Ledeni kristali med drugim vplivajo tudi na spremembo osmotskih razmer v tkivih. jadralci ipd. dovolj je že nekaj urna izguba zavesti v slabo zakurjenem stanovanju. alkoholiki. Edini primer. sedativi in blokatorji živčno-mišičnega stika. Glavni ukrep pri podhlajenem je ponovno ogrevanje:  Pri lahki hipotermiji (36-34°C) pasivno ogrevamo tako.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Po drugi strani pa lahko tkivo pri nižji T preživi dalj časa ne da bi utrpelo poškodbe zaradi prekinitve oskrbe. uživalci mamil. mehurji. alpinisti. Pri tem pokrijemo glavo. da odstranimo vzroke podhladitve. ni vzpostavil smiselnega kontakta.  Pri težki hipotermiji (34-30°C) aktivno segrevamo sredico s Heblerjevim ovojem. Poškodovanec mora mirovati. bolečina. Rizične skupine za akcidentalno hipotermijo so predvsem starejši in novorojenčki. gangrena). Omrzline in ozebline nastanejo iz istega vzroka in jih na pogled ne moremo ločiti. Fazo ekscitacije je potrebno omiliti s farmakološkimi sredstvi. po kateri pa se poškodovanec ni zbudil oz. da se spontano segreje. Način ogrevanja je izrednega pomena. Srce v svojem upočasnjenem stanju padca ne more kompenzirati in nastopi smrt.  Pri kritični hipotermiji (pod 30°C) aktivno ogrevamo sredico in poškodovanca nemudoma napotimo v bolnišnico. vendar imajo drugačen mehanizem nastanka. ki vodijo v okvaro kapilar in prispevajo k zunanjim znakom poškodbe (rdečina. da ostane človek ujet kje zunaj pri zelo nizkih temperaturah. Ozebline nastanejo zaradi posrednega vpliva mraza. Pri tem ni nujno. Tkivo se poškoduje kot posledica nastajanja kristalov ledu v medceličnini in citoplazmi. ki povzroči padec pA. 5. da poveča verjetnost izgube krvi in s tem potrebe po transfuziji. poškodovanca ovijemo v toplo odejo in po potrebi nudimo PP. Ali je možno za dolgo obdobje zamrzniti cel organizem pa ostaja predmet znanstvene razprave. Patofiziološki temelji za ukrepe pri akcidentalni hipotermiji. Pri 30°C možgani preživijo brez pretoka krvi 8min. ki ima to slabost. Ovoj ovijemo okoli trupa poškodovanca in ga polivamo z vročo vodo z 60-80°C. Gre za reverzibilen proces. Poleg njih so ogroženi še bolniki (npr. Omrzline so posledica neposrednega vpliva mraza. Pričnejo se vnetju podobni procesi. če segrevamo le plašč. Mehanizmi lokalnih poškodb zaradi delovanja mraza. Namreč. gre za lokalno ogrevanje in temu primerno lokalno vazodilatacijo. utopljenci. Zamrzovanje celic za daljše obdobje je možno. V tem primeru pacienta podhladijo na 30°C za 24ur in ga nato pustijo. ker lahko nepravilno ogrevanje povzroči cirkulacijski šok. 28 . Na ta način se zmanjša sekundarna poškodba možganovine zaradi ishemije. Najprej se bo sredica še kar ohlajala. je primarni srčni zastoj z uspešno reanimacijo. 6.

Primer pomnožitve receptorjev pri človeku je pomnožitev c-erbB1 pri ploščatoceličnem karcinomu pljuč. ki kodira rastni dejavnik Sis s podobno aktivnostjo kot PDGF (platelet-derived growth factor). nenormalno razraščajoča masa celic ali tkiva brez prave fiziološke vloge. predvsem tiste. Onkogeni so mutirani geni. ki so aktivirana kadar je vezan GTP. Protoonkogeni zapisujejo beljakovine. ki imajo ključno vlogo pri uravnavanju normalne celične rasti in delitve. Aktivnost preneha. Rak je bolezen. Zelo znana je mutacija Ras pri karcinomu debelega črevesa. ki favorizirajo nestabilen genom. Pridobljena funkcija onkogenov spodbuja nastanek neoplazije. Pride do sprememb v nadzoru celičnega cikla. nadzora apoptoze in celičnega staranja ter v sistemih za medcelično komunikacijo. Onkoprotein Sis se izloča iz številnih tumorskih celic43. ki uravnavajo razmnoževanje normalnih celic. ko se rastni dejavnik razgradi. da se jim v procesu evolucije selekcionirajo spremembe genoma. Onkogeni in mehanizmi delovanja onkogenov in onkoproteinov. Citoplazemski signalni proteini so GTP-vezavni proteini. deluje avtokrino preko površinskih receptorjev za PDGF in povzroči nebrzdano delitev. ki je mutiran pri kar 30% človeških tumorjev. ki vplivajo na sisteme za uravnavanje homeostaze celice. Kancerogeneza 1. čeprav se mutacija pojavlja tudi pri raku  Onkogene zapisujemo s tremi malimi črkami v poševnem tisku. do prenehanja aktivnosti ne pride. Primer je mutacija gena c-sis42. Onkogen kodira receptor podoben receptorju za EGF (epidermal growth factor).erbB pri ptičji eritroblastozi. Normalno se po vezavi rastnega dejavnika na transmembranski protein poveča encimska aktivnost na citoplazemski strani s pomočjo tirozinske kinaze. ki je neodvisna od vezave GTP. kot je točkasta mutacija na genu v. Mutacije se običajno izražajo kot povečano izločanje rastnih dejavnikov. onkoproteine pa s tremi črkami v pokončnem tisku z veliko začetnico. Opredelitev neoplazije. Kljub temu. 3. Pri mutacijah. Tumor ali neoplazma je lokalizirana. razsejanja po telesu. da je onkogen celičnega in ne virusnega izvora. GTP-vezavne proteine delimo na monomerne in heterotrimerne. za razliko od normalnega receptorja. reparacije DNA. Ovire za razvoj maligne celice. so lastnosti vseh tumorskih celic podobne. ki ohranjajo integriteto genoma  imunski sistem  pomanjkanje hranil in kisika (avtofagija) Celice te ovire premagajo tako. 43 Primer tumorskih celic je astrocitom. Kancerogeneza ali neoplazija je proces nastanka rakave celice. Glede na njihovo funkcijo jih razdelimo v več skupin:  Rastni dejavniki so praviloma polipeptidi. Primer monomernega proteina je protein Ras. čeprav nima vezanega EGF. Celice pogosto pridobijo lastnosti. C pred onkogenom pomeni. ki nastanejo iz protoonkogenov. 2. po vgradnji v citoplazemsko membrano permanentno aktivira.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 9.  Mutacije membranskih receptorjev za rastne dejavnike vodijo v konstituitivno aktivnost ali pomnožitev receptorjev. Mutacije povzročijo nenehno aktivnost. ki delujejo kot molekularna stikala. PDGF spodbuja delitve vezivnih celic. v sistemih za uravnavanje transkripcije. Nastanek neoplazije ovira več dejavnikov:  mehanizmi. ki se. ko celice tumorja pridobijo lastnost metastaziranja. 42 29 . da se lahko pojavi kjerkoli v telesu.

Poleg G-proteinov so citoplazemski signalni proteini tudi tirozinske kinaze. jun in bcl-1. imenujemo kromosom Philadelphia. ki so pogosti pri nekaterih tumorjih hipofize. ki je posledica recipročne translokacije genomskih odsekov med kromosomoma 9 in 22. Myc je prisoten v vseh celicah in ob aktivaciji potuje v jedro. Tudi pri njih se mutacije odražajo kot konstitutivna aktivacija. Primer so fos. Posledica izražanja himernega gena bcr/abl je sinteza fuzijske beljakovine Bcr/Abl. Zaradi točkovne mutacije lahko Ras izgubi GTPazno aktivnost. ki ima podobno delovanje kot EGF. da je v stalno vzburjenem stanju in ves čas pošilja mitogena sporočila. ki zapisujejo encime nujne za podvojevanje DNA. ki stimulirajo celično proliferacijo in rast. Okvara je pogosta pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo ali posebno obliko akutne limfoblastne levkemije. Normalna beljakovina Ras je vezana na notranji strani citoplazemske membrane in posreduje prenos znotrajceličnih mitogenih signalov44. bcl-1. Onkogen abl iz 9 kromosoma se poveže z onkogenom bcr na kromosomu Philadelphia. ki deluje kot trajno aktivna beljakovinska kinaza.CDK (cyclin-dependant kinases) uravnavajo celični cikel. ki pri tem izgubi večji del daljšega kraka.  Geni imajo regulatorni in strukturni del. Mutacija v katerem koli delu protoonkogena lahko vodi v njegovo spremembo v onkogen. ki v jedru uravnavajo transkripcijo genov.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 trebušne slinavke. ki vodi v proliferacijo. pljuč in sečnika. ki zapisujejo transkripcijske dejavnike ali njihova prekomerna ekspresija. Njihova koncentracija v celici ciklično narašča in pada. Kompleks se veže na specifična mesta in sproži prepisovanje genov. Na ta kompleks se veže še GAP45. Kromosom 22. Transkripcijski dejavniki so proteini. kjer tvori heterodimer s proteinom Max. Ciklin D1 dokonča fazo G1 in izzove prehod v fazo S. ki poveča GTP-azno aktivnost Ras in GTP hidrolizira v GDP ter se na ta način inaktivira. Heterotrimerni proteini so trimerni G-proteini. Mitogeni so rastni faktorji. posledica česar je prehod celice med fazami celičnega cikla. Aktivirana beljakovina ima vezan GTP. Prevelika koncentracija ciklina povzroči čezmerno proliferacijo celic. Onkoproteini teh genov imajo pomembno vlogo pri podvojevanju in prepisovanju celične DNA in pri prehodu iz faze G1 v S. 44 30 . Primer je povečana aktivnost c-abl. Posledica povečane dejavnosti onkoproteina Ras je zvečana transkripcija teh rastnih dejavnikov. pri kateri se poveča količina onkoproteinov zaradi povečanja števila protoonkogenov zaradi lokaliziranih podvojitev DNA. myc. ki je vpleten v razvoj limfoma limfocitov B. ki s pomočjo od ciklinov odvisnih kinaz . ki odda sporočilo z vezavo raf-1. Trije najpomembnejši mehanizmi aktivacije onkogenov so:  Amplifikacija onkogenov. kar povzroči. myb. Predvsem je povečano izločanje TGF-α (transforming growth factor alpha). V neoplazijo lahko vodijo mutacije genov. 45 GTPaze activating protein 46 Ciklini so skupina proteinov. kodira beljakovino ciklin D146.

CDK. S in M pa od ciklinov odvisne kinaze fosforilirajo Rb. ki spremeni njegovo izražanje. Antionkogeni ali tumorje zavirajoči geni so v normalnih razmerah vpleteni v uravnavanje oz. Rb v celičnem jedru uravnava dejavnost transkripcijskih dejavnikov. ki fosforilira Rb in celica se začne deliti. Prehod nadzorujejo ciklini. p53 in Rb. ki povzročijo prezgodnje končanje translacije in tvorbo skrajšanega proteina. Nekatere beljakovine zavirajo prenos signalov rastnih dejavnikov v celici. da je dejavnost Rb odsotna pri 40% človeških tumorjev. Ocenjuje se. ali adhezijske molekule. Membranski receptorji za zaviralne dejavnike so lahko receptorji. da morata biti oba alela mutirana za okvaro. Posledica njegovega delovanja je povečano izločanje p21. ki aktivira CDK. ko se spremeni zgradba in delovanje onkoproteinov. ki jo kodira gen na daljšem kraku kromosoma 13. Domneva se. ki močno zavira celični ciklus tako. v bližino močnega promotorja. ki uravnava transkripcijo je Rb. kar pomeni. ki ga zapisuje gen na krajšem kraku kromosoma 17. katerega ekspresija se poveča ob poškodbi genoma. Go in G1. Pomanjkanje ali mutacija Rb prepreči vezavo E2F v celici in s tem čezmerno delitev in maligno transformacijo. primer je TGF-β. je nefosforiliran Rb vezan na E2F in zavira njegovo delovanje ter s tem zaustavi celičen cikel. kot je receptor za TGF-β. s čimer omogoča proces programirane smrti tumorskih celic. Tudi antionkogene glede na njihovo vlogo v celici delimo v več skupin:  Primer molekule. Uravnavanje celičnega ciklusa poteka preko številnih nadzornih točk. V fazah G2. ki v aktivni obliki spodbuja ekspresijo p16 in je inhibitor kompleksa ciklin-CDK. Delovanje tumorje zavirajočih proteinov in posledice okvar antionkogenov. kot so E-kadherini. p53 je jedrni protein z življenjsko dobo 20-30min. E2F aktivira prepisovanje genov z zapisi za encime. Njihova izguba pospeši celično delitev. V strukturnem delu gena so mutacije običajno točkovne ali pa gre za delecije in inverzije večjih segmentov gena. E-kadherini povečajo nastanek inhibitorja p27. kot je E2F. Oba skupaj tvorita kompleks. jajčnika in prostate. in APC (adenomatozna polipoza coli). APC  31 . ki omogočajo sintezo in podvojevanje DNA. da inaktivira CDK. V mirujočih fazah celičnega cikla. še posebej je pomembna kontrolna točka pri prehodu iz faze G1 v fazo S. zaviranje celične delitve. Primera sta nevrofibromin-1 (GAP). Onkogeni prestopijo na drug kromosom. Izguba membranskih receptorjev za zaviralne dejavnike pospeši prehod nadzornih točk v celičnem ciklusu. med drugim pri raku prebavil. ki deluje na CDK-2. Primer je translokacija c-myc pri Burkittovem limfomu v območje močnega promotorja. p53 preprečuje tudi prepisovanje gena bcl-2. Rastni faktorji spodbudijo sintezo ciklina D.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Mutacija onkogenov.   Rastni zaviralci. Delujejo recesivno. kar vodi v prekomerno ekspresijo transkripcijskega faktorja.  4. pljuč. akcesorni protein ras GTP-aze. ki sprosti E2F. Najpogostejše okvare so večje delecije in mutacije. Izguba povzroči razdružitev celic in s tem lažje metastaziranje.  Translokacija onkogenov se običajno pojavi v regulatornem delu gena. ki uravnava izražanje gena za težko verigo Ig. možganov. da je p53 nedejaven pri kar 60% vseh tumorjev pri človeku.

s čimer prekine spodbujanje transkripcije. 32 .PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 sodeluje pri kontaktni inhibiciji. ker veže katenin-β in ga razgradi. Katenin-β deluje v jedru kot transkripcijski faktor.

Glej prejšnje vprašanje. ki povzročijo sintezo nedejavnih beljakovin  sekvestracije v citoplazmi. ki uravnavajo apoptozo in mehanizmi neoplazije. kar poveča število celic z mutacijo v tkivu. saj potrebuje le še tri mutacije. Neoplazija kot večstopenjski proces. 8. moški pa kasneje. Poleg tega mutacije vplivajo druga na drugo. pomnožitev myc.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Inaktivacijo tumor zavirajočih proteinov lahko povzročijo:  mutacije. saj nastanek ene omogoči tudi nastanek druge. starost. ki uravnavajo apoptozo. Dedne oblike delimo v tri kategorije:  podedovani sindromi raka (avtosomno dominantno). ker s preprečevanjem apoptoze povečajo možnost preživetja celic z mutiranimi geni. APC povzroči pretirano proliferacijo epitelija. onemogočen prehod p53 v jedro zaradi vezave beljakovin  celične beljakovine. ki ji sledijo mutacija ras. Vsaka mutacija pospeši razmnoževanje celice. DCC sodeluje pri kontaktni inhibiciji. Notranji kancerogeni dejavniki (spol. Nepravilno delovanje je povezano s translokacijo gena s kromosoma 18 na kromosom 14. Tumorske celice tako selekcijo izvedejo zato.  sindrom napačnega popravljanja DNA (avtosomno recesivno)  družinske rakave bolezni 33 . 6. Povečano delovanje bcl-2 je prisotno pri velikem številu bolnikov s folikularnim limfomom. Primer je karcinom kolona. Za razvoj neoplazije je potrebnih 5 ali 6 mutacij. Spol je pomemben zaradi značilnega nabora hormonov in s tem delno pogojenega načina življenja. Primer je bcl-2. npr. ki sodelujejo pri popravljanju poškodb DNA (npr. ki vežejo tumor zavirajoče proteine in preprečijo njihovo delovanje  virusno kodirani onkoproteini. Xeroderma pigmentosum)  mutacija genov. Notranji kancerogeni dejavniki so spol. 7. zato je večja verjetnost. Podedovani rak je praviloma redek. da se le-ta razvije. Uravnavanje celičnega ciklusa v procesu neoplazije. delecija tumor zavirajočega gena DCC ter končno mutacija ali delecija p53. Myc poveča občutljivost celice na rastne dejavnike in jo naredi nesmrtno. katerih razvoj je med seboj odvisen. Na vznik neoplazme lahko vplivajo tudi geni. ki uravnavajo apoptozo  ponovna aktivacija encima telomeraze 5. kjer se najprej pojavi delecija APC. Ras povzroči tvorbo in izločanje rastnega dejavnika iz celice. starost in dedni dejavniki. v področje močnega promotorja gena za težke verige Ig. ki zavira apoptozo preko inhibicije nastanka proapoptotičnih proteinov. saj je prisoten pri manj kot 10% rakavih obolenj. dedni dejavniki). ki inaktivirajo protein Rb in/ali p53 Vznik raka je lahko poleg aktivacije protoonkogenov in inaktivacije tumor zavirajočih genov posledica:  mutacija genov. Ženske obolevajo predvsem v mlajši dobi. ki zapisuje beljakovino Bcl-2. Geni. Ob rojstvu imamo od petih potrebnih mutacij za razvoj raka okvarjena dva gena.

Primer so alkilirajoča sredstva. imenujemo promocija. ki lovi proste radikale  selen. Proces neoplazije vodi preko nastanka preneoplastične lezije v neoplazijo iz katere se v 34 . Ligaze povežejo prelomljene konce. ki lahko povzročijo mutacije. ki spodbuja imunski sistem in uravnava delovanje glutationa  retenoidi in karotenoidi (vitamina A). Posredne snovi se aktivirajo v presnovnih procesih s pomočjo P-450 v telesu. zdravila in cigaretni dim. ki vodi v nastanek malignoma. ki uravnavajo diferenciacijo nekaterih celic 10. Neposredne snovi so reaktivni elektrofili. Nekatere živali in bakterije imajo inducibilne popravljalne mehanizme. Zunanje kancerogene dejavnike delimo v tri kategorije:  Kemični: eksogeni in endogeni kencerogeni. sam pa ni dovolj za nastanek maligne spremembe. da skrajšajo latentno dobo od začetka delovanja iniciatorja do pojava maligne novotvorbe oz. ki reagirajo z nukleofilnimi centri beljakovin ali DNA. imunski sistem slabi in mehanizmi popravljanja DNA pešajo. ki povzroči nepovratne mutacije DNA. nikelj.  Večkratne poškodbe DNA. kjer pri popravljanju pogosto pride do mutacij:  Prelom dvojne verige DNA.  Biološki: akutno transformirajoči virusi vnesejo virusne onkogene. počasno transformirajoči virusi pa povečajo možnost nastanka celičnih onkogenov. Iniciator je kancerogena snov. Primer so hormoni. mutacije so posledica popravljanja. povzročijo spremembe v vzorcu genske ekspresije brez sprememb DNA. S starostjo se kopičijo spremembe v somatskih celicah. saj potrebuje še promotor. zato pride do podvajanja pred popravilom. Popravljanje poškodb Obstajata dva tipa poškodb DNA. Promotorji so snovi. Povzročijo nastanek prostih radikalov. Primeri so kobalt. Začetek kemične kancerogeneze se začne z iniciacijo v nekem žarišču. Zunanji kancerogeni dejavniki (kemični. kar lahko povzroči translokacije delov DNA iz enega kromosoma na drugega in aktivira onkogene.  Fizikalni: neionizirajoča (UV) in ionizirajoča (gama. Primeri so aromatski ogljikovodiki. kot so alkohol in kajenje. V telesu imamo preko 200 tipov celic.  Organske snovi delujejo posredno in neposredno. Kasnejše razmnoževanje. Neionizirajoča sevanja povzročajo nastanek timinskih dimerov. azbest in arzen. 9. so pri razvoju raka ključni dejavniki okolja. biološki). ionizirajoča pa povzročajo napake z direktnimi trki med molekulami. primera sta humani T-limfotropni virus 1 in 2 (HTLV-1 in 2). Farmakološko se rak zdravi s kemičnimi snovmi:  askorbinska kislina (vitamin C).PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Kljub pomembnem doprinosu notranjih dejavnikov. fizikalni. Preventiva zdravljenaj rakavih bolezni se prične z odpravo dejavnikov tveganja. Patofiziologija rakave celice 1. iz vseh pa se lahko razvijejo neoplastične celice s podobnimi lastnostmi. Popravljalni mehanizmi se ob pogostih poškodbah izčrpajo. beta in alfa žarki ter kozmično sevanje) sevanja. Opredelitev rakave bolezni. ki same po sebi niso kancerogene. inicijacija in promocija kemične kancerogeneze  Anorganske snovi delujejo na membranske strukture in makromolekule. spodbujajo pa delovanje kancerogenov tako.

35 . heterogenost. sposobnost invazije in metastaziranja. ko celice dosežejo sposobnost rasti.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 procesu klonalne evolucije razvije progresivna neoplazija.

Spremembe omogočijo nastanek večplastnih celičnih gmot. da le te dosežejo nesmrtnost tako. Ločimo tkivno specifične antigene49. onkofetalne antigene50 in diferenciacijske antigene51.     47 48 49 50 51 onkofetalni antigeni ali α-fetoprotein diferenciacijski antigeni. mehanizmi spremenjene kontaktne inhibicije. če gre za tumorje specifične antigene. CD(10) ali CALLA v zgodnjih limfocitih B in PSA v prostati = neoantigeni. Npr. ali pa ne. imajo povečan transport glu/AK preko membrane. Njihov metabolizem je toliko različen od metabolizma normalnih celic. namesto tega se poveča ekspresija integrinov. kar omogoča kopičenje mutacij. Delijo se neomejeno. Spremenjena površina rakavih celic vpliva tudi na imunski odziv. Povečana je tudi lateralna gibljivost glikoproteinov v membrani. presnovne lastnosti in stabilnost genoma rakave celice).  Spremenjena je rast celic do te mere.  Odsotnost kontaktne inhibicije poveča gibljivost celic. na kateri so se celice ustavile. Klonalne celice izločajo manj fibronektina. Na membrani se poveča delež negativno nabite površine zaradi pomnožene sialične kisline na beljakovinah. Angiogenezo spodbujajo s stimulacijo angiogenih dejavnikov ali inhibicijo angiostatičnih. mehanizmi spremenjene gibljivosti in adhezivnosti. B. 36 . Možna je tudi popolna izguba antigenov na celičnih membranah. Slednji so običajno prisotni v embriogenetskem razvoju 47 ali med diferenciacijo48. značilni za posamezno histološko vrsto tumorja Normalno se izražajo v embrionalnem tkivu. da postanejo avtokrino homeostatično neodvisne in avtonomno uravnavajo svoj celični cikel. kot normalnih celicah. da je to v nekaterih primerih mogoče. kar si zagotovijo z spodbujanjem angiogeneze. Označujejo stopnjo diferenciacije. rakave celice pa lahko rastejo kot želatina.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 2. Celice so slabo diferencirane in specializirane. Odsotne so strukture kot so E-kadherini. imunogenost. da se poveča anabolizem in zmanjša katabolizem. spremembe v sestavi površine membrane. ki je v zgodnjih limf. Povečanje anabolizma je posledica povečane ekspresije encimov ali nastanka bolj učinkovitih izoencimov. Presnovne lastnosti se v rakavih celicah spremenijo tako. Celicam se spremeni struktura citoskeleta in poveča gibljivost membranskih glikoproteinov. če gre za s tumorji povezane antigene. Na nivoju genetskih sprememb so opazne spremembe v reparativnem mehanizmu genoma. Nastanejo novi antigeni. ki povezuje celice med seboj. Normalne celice se ob pomanjkanju prostora nehajo gibati in tvorijo gap junctions. ki jih imunski sistem lahko prepozna. Na teh spremembah temelji tudi teorija o zdravljenju rakavih boleznih s pomočjo izstradanja rakavih celic. Celice se slabše povezujejo med seboj. kar prepreči nastanek inhibitornih dejavnikov p16 in p27 v citosolu. Ker potrebujejo več glukoze. kot sta trombospondin 1 in p53. ki bi preprečili aktivacijo kompleksov CDK in s tem prehod nadzorne točke med fazo G1 in S. Spremembe površine plazmaleme in adhezivnost celic so posledica sprememb v glikolipidih in glikoproteinih. Izgube ali mutacije encimov za popravilo DNA povzročijo neučinkovitost mehanizma in razlike v uspešnosti popravljanja poškodb. ne pa odraslem. Splošno pa rakave celice potrebujejo stalno in precejšnjo oskrbo z hranili. Lastnosti rakave celice (mehanizmi spremenjene rasti. mikrookolje pa spremenijo v svojo korist. antigen CD10. nahajajo pa se tako v tumorskih. ki povezujejo celice z ECM. kar je delno posledica že omenjene povečane gibljivosti glikoproteinov v plazmalemi. diferenciranem tkivu. kar povečuje odbojnost med celicami.

Lastnosti maligne novotvorbe (stanje diferenciacije. 52 53 37 . Celice vedno znova pričnejo z novo delitvijo. Število mitoz Tumorje zavirajoča gena. npr. Je pomemben pokazatelj sprememb v celičnem ciklu. Sploh v uterusu. Napredujoče pridobivanje lastnosti imenujemo progresija.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Primer nesmrtnih rakavih celic so Hella celice (CHO). p53 in Rb. prisotnost hormonov in rastnih dejavnikov. 54 Delež celic znotraj tumorske populacije. ki se deli. kar je verjetno posledica selektivne zavrtosti nekaterih genetskih informacij. njihovo število pa se eksponentno povečuje. Pomanjkanje diferenciacije pri rakastih celicah imenujemo anaplazija. Pomembna faktorja sta tudi velikost in prekrvavljenost tumorja. v primeru rakavih celi pa je ravnotežje pomaknjeno močno v smeri celične delitve. Nove kapilare omogočajo prehod rakavih celic v obtočila. kar vodi v metastaziranje. angiostatina. ki je v določenem trenutku v fazi delitve. V takšnih celicah se zmanjša nastajanje snovi. namesto da bi najprej nekaj časa mirovale. Hitrost rasti je večja. Hormoni Spremembe v hormonskem ravnovesju. ki izzovejo rast novih kapilar iz že obstoječih kapilar in venul. Vendar. Prekrvavljenost Z večanjem tumorja je vedno manj celic v stiku s kapilarami. kodirata beljakovini. prostati in dojkah. Zaradi pomanjkanja kisika in hranil se nehajo širiti. ovarijih. če je stopnja diferenciacije nizka oz. genetska struktura teh celic danes ni več enaka kot je bila leta 1951. ki lahko zaustavita celično delitev. ki se nahajajo v celičnem ciklusu54. ki trajajo dalj časa in so nagnjene v smeri povečane koncentracije hormonov. imenujemo rastna frakcija. Nekatere celice lahko po mesecih ali letih začnejo izdelovati tumorske angiogenetske dejavnike (TAF). kljub monoklonalnem izvoru. trombospondina 1. Pri progresivni neoplaziji se pojavi močna heterogenost tako genetskih kot morfoloških lastnosti. endostatina in vaskulostatina. Dobro diferencirane in specializirane celice se težje delijo ter so redkeje neoplastične. Heterogenost in progresija maligne novotvorbe. mehanizmi prekrvljenosti). Število celic v neoplazmi in hitrost rasti sta odvisna od odstotka celic. 3. če upoštevamo trajanje celične delitve. lahko izzovejo maligno transformacijo. ki nastaja pod kontrolo p53. ki pa se običajno nanaša na epitelijske celice. Mitotični indeks je delež celic v nekem tkivu. Po definiciji je anaplazija52 nastajanje manj diferenciranih celic. ki so se nesposobne deliti. mehanizmi hitrosti rasti. ki so jih leta 1951 kot prve uspeli vzgojiti in vitro. Nanjo vpliva tudi mitotični indeks53. Še danes se potomke teh celic uporabljajo pri izdelavi bioloških zdravil. anaplazija močno izražena. ki ne ustrezajo nobenemu prejšnjemu stadiju svojega ontogenetskega razvoja. Z večanjem neoplazme se daljša čas njene podvojitve zaradi vse več celic. ki zavirajo angiogenezo. 4. Normalno obstaja v tkivu ravnotežje med celično delitvijo in smrtjo. nekrotizirajo ali sprožijo apoptozo. Njuna inaktivacija omogoči maligno transformacijo. Glede na hitrost rasti ločimo benigne in maligne tumorje. se diferencirajo in nehajo deliti. V takih celicah se lahko pojavijo nepričakovane funkcije. časa trajanja celičnega ciklusa in odstotka celic v G0 fazi celičnega cikla. zaradi nestabilnosti genoma rakavih celic. Podoben pomen ima izraz displazija. Neoplazma nastane iz ene mutirane celice. Iz faze G0 se rakave celice lahko vrnejo v celični cikel.

Ker so bolj proste. Vendar se ob tem njihov delitveni potencial ni zmanjšal. Določene vrste rakavih celic namreč raje potujejo po določenih žilah in torej pogosteje metastazirajo v predelih. dejavnike. 6. 55 Vse tri skupine encimov sodijo pod metaloproteinaze. a niso mogle vstopiti v parenhim. ki vodi v intravazacijo ob razgradnji bazalne lamine. ki učinkoviteje metastazirajo kot sama rakava celica. Bolnikom se dvigne vzdražni prag za sladko in zniža za grenko. Metastaziranje je nastanek sekundarnih zasevkov rakavih celic po ekstravazaciji. Celice se lahko ovijejo v fibrin in na ta način branijo pred imunskim sistemom. Skupki celic vstopijo v žile in se ponovno pritrdijo na mestih. kar je vzrok za izgubo apetita. splošno oslabelost. Celecoxib za COX-2 in nespecifični inhibitor metaloproteinaz GM6001. Kahektični sindrom zajema progresivno izgubo teže. Razlogi za to preferenco so različni. Mehanizmi invazivnosti. od anatomskih posebnosti do razdalje. ki igrata pomembno vlogo pri nastajanju novih žil. zaradi stradanja pa se upočasni presnova. ki sodeluje pri celjenju ran in vnetnih procesih. Gre za zapleten proces. ki so preferenčno metastazirali v pljučih. MK in AK porabljajo maligne celice za svojo presnovo. Bazalni metabolizem je zvišan. Nadaljuje se z vezavo celic na ECM zaradi povečanja števila adhezijskih molekul za medceličnino. kahektina itd. Dogajanje vodi pacienta v izčrpavanje. bogatega kapilarnega mrežja. Maligne celice v epiteliju. imenujemo karcinom in situ.  COX-2. ki povečajo prepustnost žilja ter TAF. Uporabili so Cetixumab za EGFR. IL-1 iz levkocitov in makrofagov. ki je ligand receptorja za EGFR. metastaziranje je bilo preprečeno. ker je bila preprečena ekstravazacija. Ugotovitve so v drugem delu preverili s farmakološkimi inhibitorji. V izbranih klonih so določili 4 gene. ECM in bazalna membrana se sčasoma razgradita s pomočjo encimov kot so kolagenaza IV. Nekatere rakave celice se v lumnu žil zlepijo med seboj. Mesto metastaziranja je težko predvidljivo.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. Delecija vseh štirih genov je preprečila metastaziranje rakavih celic. se začnejo celice ameboidno gibati in hkrati izločajo avtokrine dejavnike. nastanejo embolusi. vloge tkivnih kemotaktičnih dejavnikov. kosti in debele žile. hiranje in smrt. ki spodbujajo ali zavirajo zasidranje rakavih celic in neodzivnost nekaterih tkiv za razsoj malignih celic. Vzrok spremembe je izločanje citokinov. kot pa skozi odporna tkiva kot so fascije. katepsini in heparanaza55. Maligne celice lažje prodirajo skozi kapilare in limfne vode. pospešena je proteoliza mišic. Na miškah so izvedli poskuse s celicami tumorja dojk. presnovnih ali citokinskih dejavnikov ne glede na mesto tumorja. Učinek inhibicije je bil enak. ki ima več stopenj. 7. Pri tem je ključnega pomena širjenje po žilah in sidranje na njihovo notranjo površino. kar je pomenilo. ki jim ne uspe prodreti skoti bazalno membrano. Mehanizmi metastaziranja. Delecija samo treh genov je imela slabše rezultate. kot sta kolagen in fibronektin ter laminin za bazalno lamino. ki pospešujejo gibanje skozi stromo. interakcij s specifičnimi površinami endotelija v tkivih. z limfociti in trombociti. saj metastaziranje ni bilo popolnoma preprečeno. anoreksijo in anemijo. Prosto glukozo. 38 . da so bile celice ujete v pljučnih kapilarah.  Metaloproteinaza 1 in 2. ki so lahko zelo oddaljena od primarnega tumorja. Začne se z oddeljevanjem posameznih celic od mase zaradi manjše adhezivnosti na površini celic. Mehanizmi kaheksije in paraneoplastičnega sindroma. ki zapisujejo sledeče proteine:  Epiregulin. v katerih so ločili tiste klone. čeprav obstajajo tropizmi. kjer te žile potekajo. Sledi migracija. Nastane lahko zaradi hormonskih. lipoliza maščevja in glukoneogeneza v jetrih. Invazivnost rakavih celic je posledica pritiskov razraščajoče mase celic in učinkov njihovih strupenih presnovkov na okolico.

zato hibridom na svoji površini predstavlja antigene celice APC in tumorske celice. Vendar je tehnika zaenkrat dovoljena samo pri pacientih. Takšne celice izločajo polipeptidne hormone. ki se v normalnih celicah ne izražajo. 8. ne pa steroidnih. inhibiciji angiogeneze in jačanju imunskega sistema. Stopnja učinkovitosti fuzije je odvisna tudi od temperature medija. kjer so jo uporabili na številnih vrstah raka in zaenkrat deluje univerzalno. ki povzroči Cushingov sindrom. da se limfociti naučijo prepoznave antigenov tumorskih celic. da pride do predstavitve tumorskega antigena. Pri karcinomu bronhusov lahko nastaja adrenokortikotropni hormon. tehnologiji rekombinantne DNA in drugih naprednih medicinskih izdelkih. vendar imajo veliko stranskih učinkov. Hibridom ustvarimo tako. mišic. ki povzroči kompresijo okoliškega tkiva. predvsem TNF-α. Nahajajo se v prebavni cevi. mora priti do izmenjave na ravni lizosomov. kosti.  Aktivacije celic APUD. Ideja temelji na pripravi celic. Slednji lahko povzročijo paraneoplastični sindrom ali kaheksijo. Na račun inaktivacije represorskega gena. da celice postavimo med dve elektrode in ko se postavijo v vrsto ter se staknejo. zato se veliko dela na tem. Pri tej velikosti običajno še ne zaznamo sistemskega delovanja. Neposredno delovanje je običajno neposredni fizični stik s tumorjem. ki so brez uspeha preizkusili ostale tri metode zdravljenja. 1 milijon celic. Nastanejo zaradi ektopičnega nastajanja hormonov. metaloproteinazah. Patofiziološki temelji in izhodišča za zdravljenje rakavih bolezni (ni v skripti). spustimo skoznje visok tok. saj pri večini tumorjev velja. kinazni aktivnosti. Včasih isti tumor povzroči več sindromov hkrati. Hibridomi se vstavijo v pacienta in povečajo možnost. Terapije temeljijo na bioloških zdravilih. ki bi ojačale pacientov imunski sistem in ga opremile za boj proti raku. Strategije zdravljenja rakavih bolezni temeljijo na resekciji. radioterapiji in kemoterapiji. mutacije tihega gena ali rekombinacije se reaktivirajo nekateri geni. da bi se odkrile nove teorije. Posredno delovanje temelji na izločanju ektopičnih hormonov in citokinov. 39 .PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Paraneoplastični sindromi se kažejo z motnjami živčevja. COX-2. ki bi bile uporabniku bolj prijazne. ko presega velikost 1cm3 oz. da Hella celice spojimo z APC celicami pacienta. med njimi tudi hormonov in njim podobnih snovi. Drugi način posrednega delovanje je pojav infekcij zaradi nekrotičnega razpada tkiva tumorja. Funkcija APC celic je predstavljanje lastnih ali tujih antigenov. Ektopično nastajanje hormonov je lahko posledica:  Genske derepresije. Sinteza steroidnih hormonov je namreč bistveno bolj zapletena. Pojavile so se nove adjuvantne terapije. ki so sposobne izdelovanja aminskih in polipeptidnih produktov. saj je dobra pri 37˚C in precej slaba pri 22˚C. Tumor lahko odkrijemo. Vendar. Pri teh pacientih je problematično dejstvo. žolčnih vodih. ki temeljijo na novih specifičnih tarčah. Pogosto so prvi znak bolezni. da velikost tumorja 1dm3 ni več združljiva z življenjem. ki povzroči majhne poškodbe na membranah in omogoči zlitje celic. Vsi trije postopki so učinkoviti. Sistemski zanki so posledica neposrednega ali posrednega delovanja tumorja na organizem. To dosežemo tako. dihalnih poteh in ščitnici. Metoda je v stadiju kliničnih poskusov. Vendar je časa za odkrivanje relativno malo. kar se lahko odraža kot bolečina ali obstrukcija pretoka po okoliških žilah in izvodilih. sklepov in žil. da je njihov imunski sistem zaradi predhodnega zdravljenja že močno iztrošen. kar povzroči enako klinično sliko kot povečano delovanje nekaterih endokrinih žlez. V zadnjem času se je pojavila ideja o pripravi imunohibridomov.

ki ni gensko vodena. karioreksa. sprostijo v okolico. ampak nastopi ob ekstremnih spremembah razmer v okolju. ki sprožijo proces apoptoze so ionizirajoče sevanje. Poznamo več fizioloških dejavnikov za aktivacijo apoptoze. sprememba ionograma celice po rupturi plazmaleme neizbežna. Celična smrt je skupek nepovratnih sprememb v strukturi in delovanju celic. Ločimo dva tipa celične smrti:  Nekroza je patološka celična smrt. Škodljivi dejavniki. hipoksiji. 56 normalna koncentracija v skeletni mišičnini je 20mmol/l 40 . Cl . Če pride do pretrganja celične membrane. Celica med apoptozo razpade na z membrano obdane ostanke celičnih organelov in citoplazme. Apoptoza in bolezenski procesi Proliferacija. laktatna dehidrogenaza in kreatin kinaza. Letalna poškodba ima zelo kratek čas med poškodbo in propadom celice. 1. hipertermiji. Poškodba celice je lahko letalna ali subletalna. ni znano. ki vsebine ne sproščajo v okolje in zato ne izzovejo vnetnega odgovora. Ca2+ in H+  zmanjša se znotrajcelična koncentracija K+ in ATP56 Ireverzibilne spremembe celice pri letalnih poškodbah se nanašajo predvsem na strganine in luknje v plazmalemi. ionofori in dejavniki nastali po ishemiji ter hipertermiji. Sestava citosola se tako spremeni. Reverzibilne spremembe celic pri subletalnih poškodbah so:  nabrekanje  vakuolizacija in ravnanje krist mitohondrija  odstopanje plazmaleme od citoskeleta  odločenje ribosomov od ER  nastajanje izboklin na površini celice  napihnjenje ER  nastajanje avtofagnih vakuol +  poveča se znotrajcelična koncentracija Na . p53 je transkripcijski faktor. Pri tem se lizosomalni encimi. da se kalcij lahko obori s fosfatnimi ioni in nastanejo kristali. ki vsi delujejo preko skupnega imenovalca. Posledica je fragmentacija jedra. Vloga apoptoze pri procesu maligne transformacije celic. ki inhibira ali reducira transformacije celic z virusnimi in celičnimi onkogeni. Po subletalni poškodbi pa lahko celice zaradi aktivacije kompenzacijskih mehanizmov živijo še dolgo časa. vendar je to žrtev. prosti radikali. Ca2+:  zmanjšana koncentracija rastnih dejavnikov  povečana raven glukokortikoidov  dejavniki tumorske nekroze  sprememba v homeostazi Ca2+ ionov 2. se celica odzove z od Ca2+ odvisno fuzijo lizosomov na mestu poškodbe. kot so aminotransferaze. npr. vsaj začasna.  Apoptoza ali celični samomor je genetsko pogojen izhod iz celičnega cikla v fizioloških okoliščinah.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 11. kemoterapevtiki. vendar na neki drugi ravni delovanja. Na prvi pogled se zdi. Opredelitev apoptoze in nekrotične smrti. Motnje v vzdrževanju tega ravnovesja vplivajo na število in kakovost celic v tkivu ter lahko vodijo v degeneracijo tkiva. ki ji mora celica plačati. Kljub temu pa je. Ob poškodbi DNA je učinek delovanja p53 odvisen od prisotnosti onkogenov. spremembi pH ali mehanski poškodbi. Zakaj po poškodbi celic pride do povečane ekspresije tega faktorja. če želi ohraniti svoje citosolne encime in ionsko ravnotežje. diferenciacija in celična smrt vzdržujejo bilanco števila celic v organizmu. kot da je celica izginila.

ki v fosforilirani obliki sprosti E 2F. Posledica je sprememba razmerja med anabolizmom in katabolizmom. Koncentracijo57 Ca2+ v celici uravnavajo Ca2+ ATPaza. pretvori DNA v nepodvajajoč heterokromatin z metilacijo področja okoli histonov. ki se veže na kaspazo 958. se lahko čas do vrnitve koncentracije v mirovno stanje močno podaljša. Ker je aktivnost nekaterih encimov Krebsovega cikla odvisna od Ca2+. 2. v katerega Ca2+ vstopa preko uniporta. Vloga apoptoze pri tkivni okvari zaradi možganske kapi. ki razgrajujejo proteine in so vedno prisotne v celici. staranje. Povečan vstop iona je informacija o njegovi povečani citosolni aktivnosti. 12. Poveča se nastajanje ATP. nato pa se koncentracija vrne na mirovno vrednost. Ključni dejavnik za potek propada celice je zadosti visoka koncentracija kaspaze 3 in 7 v citosolu. Povečanje traja le okoli 10s.9. Apoptoza in reperfuzijska poškodba. da zaustavi celično delitev. kar povzroči velik pretok ionov in transmitohondrijski potencial se poruši. 4. kar aktivira kaskadno reakcijo aktivacije okoli 10 različnih kaspaz. zato je nova stacionarna koncentracija Ca2+ višja od prejšnje. da lahko nekatere celice med kancerogenezo sproženo z onkogeni preidejo v mirovno stanje oz. s povečanim vnosom preko plazmaleme in/ali s sproščanjem iz znotrajceličnih zalog. Ker celica ne more več preiti v naslednjo fazo. 86. Poteka lahko po dveh poteh. Ko koncentracija Ca2+ doseže določeno vrednost. Proces predstavlja reparativni mehanizem. Pri tem igra ključno vlogo mitohondrij. le ta prične potekati z večjo intenziteto. s pomočjo proteinov kot so Suv39h1. Patološka fiziologija živčevja in mišic. preko p53 ali p16. ki upočasni ali celo prepreči maligno transformacijo tako. Kadar v celici primanjkuje ATP. 41 . Med fiziološko aktivnostjo se koncentracija iona v citoplazmi prehodno poveča. Do tega lahko pride na dva načina. 3.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Opazili so. ki se konča z aktivacijo procesa apoptoze. Pretvorba fizično veže RB in onemogoči njegovo fosforilacijo. ki je običajno zaprta. Homeostaza citosolnega kalcija in bolezenski procesi 1. vendar po obeh konvergira k pRB. se prej ali slej aktivira proces apoptoze. 57 58 aktivnost = aktivnostni koeficient x koncentracija Kaspaze so encimi. vpr. ki je del jedrne pore. Opredelitev mehanizmov za uravnavanje aktivnosti citosolnega kalcija. Proces staranja. je dosežena maksimalna aktivnost Krebsovega cikla. Na+/Ca2+ izmenjevalec in kelatorji. Motnje v homeostazi kalcija in iniciacija apoptoze. Iz mitohondrija se prične sproščati citokrom c. Dodatno povečevanje koncentracije iona vpliva na ciklofilin D. Pora se odpre. Glej sklop 10. DNA metiltransferaza in histon diacil transferaza.

rakavih in nevrodegenerativnih bolezni.1.12. Razumevanje procesov apoptoze je pomembno zaradi razvoja novih strategij zdravljena nekaterih bolezni. V fazi iniciacije je še možna zaustavitev procesa apoptoze zaradi delovanja protiapoptotskih dejavnikov kot so Bcl-2. 1998. v celici so ves čas prisotne pro.08 ter 12. dr. prof. in 10. 6. 2.: Splošna medicinska virologija. Roberta Zorca. Ljubljana: Medicinska fakulteta: Inštitut za patološko fiziologijo. ISBN 961-6260-02-2 Predavanji izr. Janeza Sketelja. zmanjševanje kardiotoksičnosti nekaterih kemoterapevtikov.4. M. Staranje. Bolezenski procesi in motnje pri procesih uravnavanja sproščanja kalcija iz znotrajceličnih skladišč (maligna hipertermija). LambertEatonov sindrom). Dušana Šuputa. Prosti radikali v patofizioloških procesih 08/09 Predavanja prof.. Hipotermija. dr.4. od njihovega razmerja pa je odvisno ali bo proces apoptoze potekel ali ne.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Pri apoptozi ločimo fazi iniciacije in ekesekucije. 2001. Ljubljana: Medicinski razgledi.in antiapoptotične molekule. Namreč.10. Homeostaza 17. 12. Patofiziološki vidiki strategije za manipulacijo homeostaze citosolne aktivnosti kalcija in fiziološke celične smrti pri zdravljenju. in 13. ISBN 961-90320-7-1 Koren. šaperoni in Hisp 70. in 19. 3. Marjana Kordeša. Mehanizmi kancerogeneze. dr. Hipertermija in Patofiziologija nekaterih dednih napak. npr. in sodelavci:Izbrana poglavja iz patološke fiziologije. 4. Maje Bresjanac. VIRI in LITERATURA • • Bresejanec. 5. 9.09 Predavanji prof.10.10. Bolezenski procesi in motnje pri transportu kalcija prek plazmaleme (možganska kap. S. Biologija rakave celice in Celična smrt in bolezen.09 • • • • • 42 . Stres 08/09 Predavanja prof. zmanjševanja odmiranja celic po reperfuzijski poškodbi ali možganski kapi ipd. izdaja. dr.2008 Predavanje prof.12. dr.

dr. Vnetje 08/09 43 . Uroša Kovačiča.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 • Predavanja prof.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful