PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA
1. Homeostaza
1. Naštejte elemente obremenitve z glukozo! homeostatičnega sistema na primerih hipovolemije, pnevmonije in

2. Nariši shemo homeostatičnega sistema “brez” homeostaze, s “šibko” in “dobro” homeostazo! Negativna povratna zanka deluje po načelu večje je ojačanje homeostatičnega sistema, manjša je sprememba uravnavane količine. V praksi običajno ne govorimo o spremembah, ker se uravnavana količina, dokler je negativna povratna zanka učinkovita, ves čas giblje v normalnem razponu. 3. Nariši shemo pozitivne povratne zveze in opiši primer iz patološke fiziologije. Primer pozitivne povratne zveze je circulus vitiosus, ki je natančno opisan pri vpr. 76.5. 4. Razloži homeostatični sistem uravnavanja arterijskega tlaka pri hipovolemiji! Glej vpr. 69.2. ali vajo 4, Krvavitev. 5. Razloži homeostatični sistem uravnavanja dihanja prek CO2 pri pljučnem šantu! Uravnavanje dihanja je razloženo v uvodu sklopa 6, Patološka fiziologija dihanja. 6. Razloži mehanizem Cheyne-Stokesovega periodičnega dihanja! Dihanje je uravnavano s koncentracijo pCO2 v krvi. Informacija o koncentraciji plina se s krvjo prenese iz pljuč v dihalni center, kar traja 1-2s. Odgovor iz dihalnega centra se prenese po živčnih vlaknih brez zamude. Kadar so prisotne okvare KVS, npr. močno zmanjšan MVS, se lahko 1-2s zamuda pri prenosu informacije iz pljuč v možgane dovolj podaljša, da pride do faznega zamika in pojava CheyneStokesovega periodičnega dihanja.
Evpneja je prisotna, kadar v dihalni center prihaja kri z normalno ravnjo pCO 2. V pljučih pCO2 medtem narašča. Ko kri s povišanim pCO2 priteče do dihalnega centra, se le-ta odzove s poglobljenim dihanjem, hiperpnejo. Koncentracija pCO2 v pljučnem krvnem obtoku se prične zmanjševati in sčasoma doseže normalno reven. Vendar možgani tega ne zaznajo takoj, zato z uravnavanjem dihanja 'streljajo preko cilja'. Sčasoma kri z normalnim pCO 2 doseže dihalni center in dihanje ponovno preide v normalno stanje. Vendar je do takrat pCO2 v pljučih že močno znižan. Ko podatek o nizkem pCO 2 pride do možganov, se dihanje zavre in pride do apneje. pCO2 v pljučih raste in sčasoma normalna vrednost pCO2 doseže

1

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

dihalni center in oseba prične z normalnim dihanjem. Ker pa se vse še vedno dogaja s časovni zamikom, se cikel ponovi.

2

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

2. Nespecifični obrambni odziv organizma na stres
1. Opredeli stres, stresorje in nespecifični odziv organizma na stres! Skozi evolucijo so preživeli samo organizmi, ki so se bili sposobni prilagoditi na stalne spremembe okolja tako, da so ohranili homeostazo notranjega okolja.
Stres je stanje, ko je potencialno ali dejansko ogroženo zdravje ali življenje organizma zaradi ogroženega ravnovesja med organizmom in okoljem. Povzročajo ga stresorji, ki jih razdelimo na procesivne in sistemske. Sistemske stresorje povzroči porušenje homeostaze, kot so npr. rana, krvavitev, vnetje, bolečina ipd. Procesivni stresorji pa so tisti, ki jih prejmemo preko čutil in jih moramo nato še obdelati v možganih, npr. okolje je nevarno. Pogosto nastopata obe vrsti stresorjev hkrati ob spremljavi bolečine in intenzivnih čustev, kot sta jeza ali strah. Sistemski in procesivni stresorji sprožijo sistemski odziv, ki zviša možnosti preživetja. V takšen način obrambe se vključi celoten organizem, govorimo o nespecifičnem (stereotipnem) odzivu. Sestavljen je iz živčnega, endokrinega in prirojenega imunskega sistema, ki se med seboj zavirajo in spodbujajo. Na ta način je prisotna regulacija, ki prepreči dodatne poškodbe. Sistemski odziv umetno razdelimo na adrenalinski, kortizolski in citokinski odziv, čeprav so v resnici tesno povezani in skupaj tvorijo celoto.

2. Kako se razvije simpatiko-adrenalinski odziv in kakšni so učinki adrenalina v okviru obrambnega odziva? Simpatiko-adrenalinski odziv imenujemo tudi 'boj ali beg' in je običajno prvi odziv, ki se pojavi v stresni situaciji. Stresno situacijo zaznamo s čutili, katerih podatke nato obdelamo v možganski skorji. Procesiranje podatkov se nadaljuje v limbičnem sistemu, predvsem v amigdali, ki ima poseben spominski mehanizem, ki shranjuje informacije o 'slabih' situacijah. Končne informacije pridejo po nevronih do hipotalamusa, ki preko simpatika aktivira sredico nadledvične žleze, ki nato poveča sproščanje adrenalina (in noradrenalina). Dodatno pot aktivacije tega sistema predstavlja bolečina ob poškodbi.
Adrenalin postavi naše telo v stanje pripravljenosti in nam da občutek zmožnosti. Vpliva na KVS in ima presnovni učinek. Zaradi povečane kontraktilnosti in ν srca se poveča MV. MVS dodatno poveča večji venski priliv, ki je posledica venokonstrikcije. Dodatna kri, ki jo prečrpa srce, se usmeri v dele telesa, ki so nujni za beg in boj. V teh delih, predvsem v mišicah 1, se poveča pretok krvi, O2 in hranil, drugod po telesu pride do vazokonstrikcije. Poveča se mišična moč in izboljša živčna koordinacija gibanja. Presnovna učinka adrenalina sta povečana lipoliza v maščevju in glikogenoliza v jetrih, kar pripelje do povišane koncetracije glukoze in MK v krvi. Na ta način so zagotovljeni nujni energetski viri za nemoteno delovanje mišic v anaerobnih in aerobnih pogojih. Adrenalin spodbudi tudi izločanje kortizola, delovanje imunskih celic in s tem povezano izločanje citokinov ter fibrinogena.

3. Kako se sproži kortizolski odziv in kakšni so učinki kortizola, ki se sprosti pri tem odzivu? Švicarski zdravnik Hans Selye je šele v 30. letih v medicino uvedel koncept stresa. Do njega je prišel z raziskovanjem glukokortikoidov, predvsem kortizola. Kortizol ima namreč pomembno vlogo pri sistemskem odzivu na stres. Aktivirajo ga nevrogena pot, citokini in adrenalin.

Vazodilatacija v mišicah je posledica vpliva adrenalina na žilne adrenergične receptorje β in kasnejšega učinka lokalne avtoregulacije krvnega pretoka.
1

3

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

2

4. Kaj sproži citokinski odziv in kateri citokini so pri tem udeleženi? Citokinski odziv ali odziv akutne faze je del prirojenega imunskega odziva. Temelji na polipeptidih imenovanih citokini, ki delujejo kot molekularni sli med različnimi vrstami celic. Delujejo avtokrino, parakrino in endokrino.

2

Dejavnost adrenalina povečuje na dva načina. Po eni strani povečuje njegov vpliv na žilje, po drugi pa aktivira encim, ki pretvarja noradrenalin v adrenalin. Kortizol deluje kot glavni regulator citokinskega odziva, vendar hkrati tudi stimulira sintezo beljakovin akutne faze. *Kadar je zelo občutljiva nevrogena pot preko hipokampusa aktivna, že nizke koncentracije kortizola zadostujejo, da zavrejo delovanje hipotalamusa. Če pa je pot neaktivna, so potrebne visoke koncentracije kortizola, da zavrejo delovanje hipotalamusa.

4

da bi se moral skriti do ozdravitve. 3 4 5 in govorita o tem. ki nadzoruje delovanje citokinov. ki vežejo kovinske ione antioksidanti. Ceruloplazmin veže baker. da preprečuje njihovo adhezijo na endotelij ter s tem njihov oksidativni izbruh. Za skrit organizem obramba ni primarna skrb. ki je potrebna za zadostitev energetskih potreb organizma. Zato je najpomembnejši presnovni učinek citokinov povečana razgradnja mišičnih beljakovin. Razgrajujejo so predvsem kontraktilni proteini. α 1-antitripsin. 6. Opredeli in naštej najpomembnejše skupine beljakovin akutne faze in opiši njihov pomen! Beljakovine akutne faze nastajajo v jetrih kot posledica delovanja IL-1 in IL-6 na hepatocite. npr. katerih sinteza se poveča tudi do 1000x. delec/celico fagocitirajo. Označitev delcev namenjenih za fagocitozo. Pri kroničnih vnetjih iz njega nastaja netopni amiloid A. če bi želel preživeti.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Citokini se sproščajo tudi v možganih. zato si telo lahko privošči regeneracijo na račun AK rezervoarja v mišicah. Primer je fibrinogen. ki so bile izgubljene. Pri tem jim pomaga kortizol. ampak aktivirajo tudi hipotalamo-hipofizno-suprarenalno os. neodzivnost na inzulin in za 10-30% povečan bazalni metabolizem. 5 .  V jetrih se morajo Na novo se morajo sintetizirati koagulacijske beljakovine. Ker je eden od tistih proteinov. saj se razgradi do 0. Kateri je najpomembnejši presnovni učinek citokinov med odzivom akutne faze? Organizem je zaradi bolezni oslabljen. kar bi v preteklosti pomenilo. Inhibitorji proteaz.5kg mišične mase/dan. ali določena beljakovina spodbuja ali zavira razvoj vnetne reakcije. 5 Serumski amiloid A je del apoproteina. ki je tudi glavni del negativne povratne zanke. ob krvavitvi.  beljakovine komplementa  Namesto originalnega tkiva se na poškodovanem območju razraste fibrin. saj se veže na določena zaporedja makromolekul mikrobov. Razgradnja mišic omogoči regeneracijo (obnovitev) imunskega sistema in reparacijo3 poškodovanega tkiva. Za obdobje razgradnje so značilni hiperglikemija. Proces je intenzivnejši kot pri stradanju. serumski amiloid A CRP spodbuja aktivacijo komplementa in zavira delovanje nevtrofilnih granulocitov tako. npr. zato so beljakovine.  Eden od načinov boja proti tujim organizmom je sproščanje ROS iz levkocitov. utrujenost) in anoreksija (pomanjkanje apetita). ki se nalaga v tkivih. ki ga najdemo v HDL in deluje kemotaktično za nevtrofilce. 5. ki jih spremljata splošna šibkost in zmanjšan libido. AK se porabijo za tvorbo novih beljakovin potrebnih za okrevanje in glukoneogenezo. Glede na njihovo dejavnost. Ob tem je vključen tudi v proces opsonizacije4. kjer delujejo na nevrone limbičnega sistema in uravnavajo bolezensko obnašanje. s svojim delovanjem skrbijo. somnolenca (zaspanost. Za nastanek ROS so potrebni prosti kovinski ioni. lahko beljakovine razdelimo v več skupin:  poglavitne: CRP (C reaktivni protein). ga uporabljamo za določitev stopnje poškodbe tako. da ne bi prišlo do prevelike poškodbe tkiva ob vnetju. glavni posledici česar sta izguba teže in atrofija mišic. haptoglobin pa Hb. da merimo njegovo koncentracijo v krvi. Citokini ne delujejo sami. Kadar makrofagi na delcu/celici zaznajo ustrezno oznako. Bolezensko obnašanje sestavljajo letargija (nedejavnost).

sistemskih avtoimunskih boleznih veziva in sklepov. ki se konča s smrtjo. ki se veže na receptorje za IL-1 in tako prepreči njegovo delovanje. infekcijskih boleznih.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Poznamo tudi faktorje akutne faze. CŽS in endokrini sistem:  Endokrini sistem deluje na citokine preko negativne povratne zanke katere nosilci so glukokortikoidi (kortizol). Stebrički eritrocitov so težji in zato sedimentirajo hitreje.  Glukokortikoidi zavirajo delovanje makrofagov in drugih vnetnih celic. malignomih z nekrozami. 6 7 6 . Pomemben dejavnik okolja je stopnja stresa v zgodnjem otroštvu. samomorilno vedenje in zasvojenost. 7. kar je posledica delovanja glukokortikoidov na hipokampus7. 9. katerih koncentracije v krvi pri akutni fazi narastejo. ker se nekatere beljakovine akutne faze. kaheksija ali amiloidoza. fibrinogen. obsežnih poškodbah in operacijah. Pomen beljakovin akutne faze je vzdrževanje močne lokalne vnetne reakcije in hkratno preprečevanje njenega širjenja v neprizadete predele. Zmanjša se sposobnost nevronov za uravnavanje koncentracije Ca2+. Opiši nekaj primerov. Le ta se izloča pod vplivom IL-1 tudi v CŽS. Primer so trombociti. kot so depresivne epizode. Na živalih so dokazali. da Za bolj natančen opis SE glej vpr. 66. 8. saj nenehna aktivnost HHS osi in neprekinjeno izločanje citokinov delujeta škodljivo na organizem. Nagnjenost k stresu (stresna diateza) določa kako se bo posameznik v 'normalnih' okoliščinah odzval na stres. govorimo o negativnih faktorjih akutne faze. Možne so tudi motnje učenja in spomina. Lahko se razvijejo anemija. Primer sta albumin in transferin. kjer modulira dejavnost imunskih celic. predvsem IL-6. vendar ne nastajajo v jetrih.in protivnetnimi dejavniki. Kdaj in zakaj se pospeši hitrost sedimentacije eritrocitov?6 Pospešena sedimentacija eritrocitov (SE) je znak.  Jetra in adenohipofiza izločata plazemski antagonist receptorja za IL-1. metabolične bolezni (metabolični sindrom) ter bolezni KVS (ateroskleroza). Do nje pride. Če se ravnotežje poruši. Vzdržujejo torej ravno pravšnje ravnotežje med pro.6. Kadar se koncentracije plazemskih beljakovin znižajo. kako so posamezni odzivi med nespecifičnim odzivom na stres povezani med seboj v celoto! STRES KOT PATOGENI DEJAVNIK Kronični stres je posledica dolgotrajnega delovanja hudih stresorjev in povzroča bolezen. Pospešeno sedimentacijo zasledimo pri akutnih in kroničnih mikrobnih vnetjih. Kako je nadzorovan citokinski odziv? Citokinski odziv nadzorujejo predvsem jetra.  Hkrati z vnetnimi citokini se sproščajo tudi protivnetni. to so snovi. npr. kar ovira njihovo delitev. (*) Po novejših dognanjih naj bi se bili nevroni hipokampusa sposobni deliti celo življenje in so povezani z učenjem in spominom. Pogosteje se pojavijo duševne bolezni. ishemičnih nekrozah tkiv. lahko pa povzroči tudi njihov propad zaradi pomanjkanja antiapoptotičnih dejavnikov. lahko nastopi sepsa. Odvisna je od dednih dejavnikov in dejavnikov okolja. Padec v koncentraciji slednjega ovira rast bakterij. da v organizmu poteka citokinski odziv akutne faze. vežejo na eritrocite in preko nevtralizacije negativnih nabojev sprožijo njihovo zlepljanje v stebričke.

V kakšnih razmerah nastaja hidroksilni prosti radikal v telesu in kakšne poškodbe povzroča? Ali deluje genotoksično ali povzroča epigenetske poškodbe? Ali je to morda odvisno od tega. Wilsonova bolezen9 in hemartroza pri hemofilikih. Epigenetske so poškodbe strukturnih in funkcijskih molekul celice. 8 7 .PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 podhranjenost fetusa v uterusu in zlorabe/zanemarjanje v otroštvu vplivajo na to. Kateri prosti radikali so pomembni pri razvoju bolezni? Prosti radikali so molekule ali deli molekul. Značilne motnje so mentalna zaostalost. Kadar je udeleženo železo govorimo o Fentonovih reakcijah. Dolga slaba obdobja so povzročila pretirano občutljivost potomcev. Razloži zakaj! Za proste radikale velja. saj so npr. Med prostimi radikali so v našem organizmu najpomembnejše reaktivne kisikove spojine (ROS). peroksid (ROO) in superoksidni anion (O2-•)8. zakaj tako? Hidroksilni radikal nastane iz H2O2 in O2-• pod vplivom ionizirajočega sevanja. ne Niso vsi prosti radikali ROS in niso vsi ROS prosti radikali. kar jim je omogočalo preživetje. kje nastane? Če da. Med pomembne ROS prištevamo: hidroksilni radikal (OH ). tremor. Koristni in škodljivi učinki prostih radikalov 1. ki potekajo v treh stopnjah: Kadar se čezmerno nalagajo v tkivih. da imajo bolj reaktivne spojine navadno intenzivnejše učinke. 3. Danes nam stres ne koristi več. UZ in ozona ter pri reakcijah kataliziranih s kovinskimi ioni. roženice in ledvic. da ima ta otrok kot odrasel veliko večjo nagnjenost k stresu. ne pa tudi prosti radikali. 9 Je dedna bolezen. V teh primerih se tudi pokažejo škodljivi učinki hidroksilnega radikala. je manj ambiciozen ter bolj plašen. V preteklosti je podedovana nagnjenost k stresu omogočala preživetje prihodnjim generacijam. motena koordinacija gibov ter okvare jeter. ki se v telesu • tvorijo fiziološko. ki imajo na eni od orbital vsaj en nesparjen elektron. lahko kovine bistveno prispevajo k nastajanju prostih radikalov v organizmu. Primeri takih stanj so hemosideroza. Učinki reaktivnih kisikovih spojin so odvisni od njihove reaktivnosti in topnosti v telesnih tekočinah in lipidih. Najpogosteje so udeleženi železovi ali bakrovi ioni. vodikov peroksid (H2O2). nabrali veliko več hrane v času obilja v pričakovanju dolge suše in so tako lažje prebrodili čase pomanjkanja. V tem primeru sta prosta radikala le hidroksilni radikal in superoksidni anion. vendar delujejo zgolj lokalno. pri kateri se zaradi pomanjkanja ceruloplazmina v tkivih kopiči baker. genotoksične pa posredne in neposredne poškodbe dedne snovi. 3. 2. Vsakršna motnja v njihovem nastajanju ali inaktivaciji vodi v bolezenska stanja. Če radikal nastane v citoplazmi. Pri slednjih pomembno vlogo igrajo morebitne difuzijske prepreke. ampak nas samo počasi ubija. npr. Poškodbe celic z ROS so lahko epigenetske ali genotoksične. Stres predstavlja konflikt med našo biološko zgradbo in civilizacijo. topnost v lipidih. medtem ko imajo manj reaktivne spojine večji radij delovanja. saj skozi evolucijo nismo razvili mehanizmov za premagovanje/obvladovanje dolgotrajnega stresa. medtem ko so drugi trije zgolj ROS.

V membranah nastajajo veliki agregati nefunkcionalnih proteinov. predvsem genotoksičen. da jih prečno poveže ali inhibira njihove funkcionalne skupine (NH2. ki jo lahko natančno zasledujemo. ker vstopajo v reakcije s prostimi radikali. Po preureditvi atomov nastanejo konjugirani dieni in reakcija se ustavi. Do povezave dveh radikalov prihaja predvsem v lipidnem dvosloju celične membrane. Skozi poškodovano membrano vdre Ca2+ v celico in K+ iz celice. Nasprotno pa je OH . ki nastane v jedru ali mitohondriju. Iz lipidnega hidroperoksida. kar močno vpliva na njihovo funkcijo. medtem ko jo manjše pospešujejo. produktov peroksidacije. Le ti se fragmentirajo do aldehidov in/ali polimerizirajo v druge toksične presnovke. več pa ga nastaja med peroksidacijo v mikrosomskih frakcijah jeter. nekoliko počasneje pa tudi peroksilni radikali. Med škodljive snovi prištevamo kancerogene snovi in radikale. Zato pa lahko • povzroči številne epigenetske poškodbe. Kakšna je vloga hidroksilnega radikala pri lipidni peroksidaciji? Kako pride do verižne reakcije peroksidacije lipidov in kako se reakcija lahko prekine? Kakšne so posledice lipidne peroksidacije? Začetek peroksidacije fosfolipidov in nenasičenih MK je odvzem atoma vodika • v reakciji z OH . 4. da oksidira sladkorno komponento ali baze nukleinskih kislin. ki inhibirajo funkcionalne skupine So prosti radikali in ROS. Mitohondriji se zaradi njegovega delovanja starajo in propadajo. Nastanejo heteroradikali z nesparjenim elektronom na C atomu. Večje količine zavirajo peroksidacijo membranskih lipidov. ki imajo lahko škodljive ali pogojno koristne učinke. V večini membran verižna reakcija peroksidacije ne bo potekala daleč. Tudi pri lipidni peroksidaciji je pomemben faktor železo. Od zmogljivosti reparacijskih procesov bo odvisno ali se bo nastala napaka popravila ali ne. Lahko pa pride do reakcije z drugimi membranskimi proteini. kanali in receptorji. encimi. ki zaradi tega postane bolj rigidna. vendar lahko že majhna poškodba membrane sproži verižno reakcijo nastanka lizofosfolipidov. Malonilaldehid11 nastaja v majhnih količinah v vseh tkivih. ki imajo detergentom podobno delovanje s katerim poškodujejo membrane. V aerobnih razmerah radikal običajno reagira z O2 in tvori peroksidni radikal. stranskega produkta reakcije med normalnim lipidom in radikalom. preden bo lipidni prosti radikal zadel beljakovino in jo poškodoval. kar po nekaterih novejših teorijah vodi v proces staranja organizma. Propad običajno dodatno pospešijo še drugi produkti lipidne peroksidacije. nastanejo ciklični peroksidi in endoperoksidi. 10 11 • 8 .PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 more biti genotoksičen. ki vodi v verižno reakcijo oksidacije lipidov. Iz dvosloja se izgubljajo MK. Primer je hidroksilacija gvanilne skupine DNA. Normalne funkcije membranskih proteinov prizadene tako. če pride v stik z drugim C radikalom. Radikal deluje tako. Fosfolipidi so razmeroma odporni proti peroksidaciji. RO . Med lipidno peroksidacijo nastajajo bioaktivne spojine. ker ima zelo kratek razpolovni čas in difuzijsko razdaljo. ki povzročijo njen propad. kar vodi v nekrozo celic. Beljakovine napadejo alkoksilini10. SH2).

Ciklični endoperoksidi. Visoke koncentracije železa in bakra v njih kažejo na to. hemostazi in uravnavanju telesne temperature ter žilnega tonusa. Prosti radikali iz aktiviranih fagocitov pobijajo mikrobe. ki nastajajo iz arahidonske kisline imajo pomembne (pato)fiziološke funkcije pri vnetju. med pogojno koristne pa snovi s trombogenimi učinki. da kovinski ioni igrajo pomembno vlogo pri njihovem nastanku. 9 . Gre za polimere oksidiranih lipidov združenih s kovinami in beljakovinami.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 encimov. Kot posledica peroksidacije se v celici pričnejo kopičiti starostni pigmenti kot sta ceroid in lipofuscin.

vendar je reakcija brez katalizatorja zelo počasna. ki katalizirajo isto reakcijo: Poznamo dva tipa SOD. Pri tem lahko ROS nastajajo pri ubikinonu. ki delujejo proti ROS. Pomen superoksidnega aniona v patofizioloških procesih: v kakšnih razmerah nastaja in kakšne poškodbe lahko povzroči neposredno in posredno prek nastanka drugih prostih radikalov. kadar jih preveč nastaja (razlogi?) ali se premalo odstranjujejo (razlogi). lahko pa oksidira tudi nekatere ketokisline (npr. ki preprečujejo. Naštej nekaj primerov. Prekomerne koncentracije nastanejo. Če v citosolu reagira s kovinskimi ioni. 7. Prvi tip se nahaja v citoplazmi in vsebuje baker in cink. encimov. kot posledica njihove fotoizomeracije. citokromu P450. Lahko prehaja celične membrane in zaradi majhne reaktivnosti • reagira daleč od mesta nastanka. 6. Kdaj v organizmu prekomerno nastaja kisikov singlet? Katere bolezni so povezane z njegovim nastankom? • Kisikov singlet (O2 ) nastaja pri številnih fotodermatozah. Zato se patološke spremembe pojavijo na osvetljenih delih kože. med katerimi je najbolj tipična porfirija. Prosti radikal nastane pri osvetlitvi riboflavina in drugih riboflavinskih mononukleotidov ter bilirubina. Superoksidni ion odstranjuje superoksidna dismutaza (SOD). Nastajajo predvsem pod vplivom ksantinske oksidaze. ki odstranjujejo ROS in delovanju antioksidantov. 10 . Opiši mehanizme za odstranjevanje prostih radikalov. Reaktivne kisikove spojine nastajajo v organizmu tudi v normalnih razmerah. zlasti pri povečanem tlaku kisika. Bolj specifična zaščita temelji na posameznih encimih. se raje pretvarja v druge oblike ROS. nastane OH .slabo reaktiven v vodi. Tako ROS nastajajo še pri fagocitozi. Poleg tega lahko prehaja tudi skozi • nekatere anionske kanalčke. kjer pa dejstvo še ni bilo potrjeno. drugi tip se nahaja v mitohondrijih. 8. Neposredno lahko inaktivira encime s SH skupinami. to so hidroperoksidaze in SOD. Od 90 do 95% vdihanega zraka se porabi v dihalni verigi. Ker pa je O2. piruvično). encimski oksidaciji in avtooksidaciji substratov. in citokrom-oksidazi. Ali je vodikov peroksid prosti radikal? Kakšne poškodbe povzroča in zakaj je nevaren? H2O2 je ROS. vendar ni prosti radikal. Slednje je ime za družino metaloproteinov. V tem pomenu so zaščita tudi reparacijski mehanizmi DNA. ki prenaša elektrone od substrata na NAD + namesto na kisik. Nastaja kot posledica encimskega odstranjevanja O2-• z dismutazo in peroksidazo. zmanjšujejo ali ustavljajo z ROS povzročene verižne oksidacije. njegova kovina pa je mangan. Poznamo dve vrsti antioksidantnih encimov. Superoksidni ioni nastajajo iz O2 vsakodnevno med normalnimi celičnimi procesi.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. Preostali kisik se vključi v številne druge reakcije v organizmu. Razloži encimsko katalizirane reakcije in delovanje “lovilcev” prostih radikalov. Temeljna zaščita celice pred ROS je njena strukturna in funkcijska integriteta. O2-• ima zato čas difundirati daleč od kraja nastanka.

Glavna predstavnika sta katalaza in glutationska peroksidaza.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 SOD tesno sodelujejo z hidroperoksidazami. Antioksidant je snov. pri vnetju in pri uravnavanju žilnega tonusa. postavlja v • ospredje ksantinsko oksidazo12. Makrofagi in nevtrofilci v posebnih vakuolah proizvajajo ROS. npr. Verižno reakcijo peroksidnega radikala pretrga tako. ateroskleroza. ki jih sproščajo ob vnetju in na ta način pobijejo viruse. najverjetneje zaradi vdora Ca2+ v celico in vezave na kalpain ter oksidacije SH skupin med reperfuzijo.  Vitamin C (askorbinska kislina) lahko deluje kot anti. Ksantinska dehidrogenaza prične delovati kot oksidaza. v zdravem tkivu. Vloga prostih radikalov v obrambi organizma: opiši vlogo prostih radikalov pri nevtrofilcih. Hipoteza o reperfuzijski poškodbi ishemičnega organa. odvisno od razmerja koncentracij ionov in kisline. Viri ROS so poleg encima še nevtrofilci. Med ishemijo upada koncentracija ATP. Včasih se sam razgradi. ki poškodujeta celične membrane.. Pri visoki koncentraciji askorbata bo deloval kot antioksidant.) Prosti radikali lahko povzročijo akutno poškodbo celice in celično smrt. hemoragična diateza in tromboza. ciklooksigenaza. da prispeva vodik in sam postane stabilen prosti radikal. lipoksigenaza pri oksidativnem stresu in Fentonove reakcije ob prisotnosti Fe2+. bakterije in glive. da lahko alopurinol. encimi. Učinkujejo lahko na različnih stopnjah oksidacijskega procesa. Razloži vlogo prostih radikalov pri ishemični poškodbi organizma. Uporabi podatke iz drugih predavanj (vnetje. Kaskada dogodkov pripelje do nastanka H2O2 in HO . npr. Poleg tega preprečujejo delovanje singletov kisika in delujejo sinergistično z vitaminom E v lipidnem okolju. avtooksidacija kateholaminov. pri nizki kot prooksidant. inhibitor ksantinske oksidaze. ki odstranjujejo H2O2. prepreči postreperfuzijske poškodbe miokarda. odvisno od razmer v okolju. kjer je askorbat brez učinka. hemoragična diateza pri pomanjkljivem nastajanju tromboksana. pri miokardnem infarktu. ki v koncentraciji. nastaja AMP in iz njega hipoksantin. s počasnimi spremembi vodijo v degeneracijo in staranje ter so vpleteni v celo vrsto patoloških procesov. 12 11 . ki nastanejo zaradi njihovega pomanjkanja. Karotenoidi (npr. 10.. prepreči. ki je majhna v primerjavi s koncentracijo tarčne snovi prostega radikala. je lipidotopen in se kopiči v hidrofobni notranjosti membran. Glavni antioksidanti so:  Vitamin E (α -tokoferol) je fenolni antioksidant. drugače pa ga askorbat reducira nazaj v vitamin E. V navzočnosti bakrovih in železovih ionov v vodni raztopini deluje kot prooksidant. V prid tej teoriji govori dejstvo. odloži ali zavira oksidacijo tarčne snovi.ali prooksidant.  9. Nastali prosti radikali zmanjšajo kontraktilnost miokarda in ga ireverzibilno poškodujejo. npr. β -karoten) so dobri lovilci prostih radikalov pri nizkem pO 2. Vendar pa poznamo tudi bolezenska stanja.

organizacijo ali s smrtjo. Časovni potek sprememb v mikrocirkulaciji. jakosti dražljaja in lokalizacije v telesu. dobimo eksudat. Najprej pride do vazodilatacije in odprtja prekapilarnih sfinktrov. Znaki vnetja so rdečica. Poteka na ravni mikrocirkulacije in ima številne. govorimo o transudatu. toplota. zaradi česar nastopi intenzivna filtracija plazme v intersticij. se viskoznost krvi poveča in pride do zlepljanja eritrocitov ter žilne staze .  Rdečica in toplota nastaneta. 13 Če je porušena osnovna struktura tkiva. kar povzroči povišan hidrostatski tlak v kapilari. odvisno od vnetnega povzročitelja. bolečina in odpoved delovanja določenega tkiva/organa. Vnetje ni enako imunskemu odzivu! Imunski odziv temelji na limfocitih in APC. Nevtrofilci fagocitirajo bakterije. Vnetja imajo različne morfološke posebnosti. Nevrogena komponenta vnetja je aksonski refleks.  Hidrostatski tlak v kapilari naraste. Vnetje je lokalna reakcija tkiva na poškodbo. Če se filtrira le plazma. ki deluje vazodilatorno in močno prispeva k širjenju in jakosti vnetja. Zaradi premika Starlingovih sil v prid filtracije se razvije edem. da se filtrirajo tudi plazemski proteini. Bazofilci sproščajo histamin. otekanje. Definicija vnetja. fibrozo 13. ki aktivirajo tkivne bazofilce. Znaki vnetja in njihovi mehanizmi. če pa se prepustnost kapilar in venul poveča do te mere. Zaradi počasnosti toka je omogočena marginacija in migracija nevtrofilcev v tkiva. 3. kemijski in biološki dejavniki ter imunski odgovor. Ker tekočina odteka iz kapilar. ko pride do dilatacije arteriol in se odprejo prekapilarni sfinktri. kroničnim vnetjem. vnetje pa na celicah nespecifičnega imunskega sistema.aktivna hiperemija. nato pa ščasoma propadejo in skupaj s propadlimi tkivnimi celicami tvorijo gnoj. včasih tudi škodljive stranske učinke. Vnetje 1.pasivna hiperemija. V obeh primerih pa zaradi kopičenja snovi v ECM nastane oteklina. kar poveča količino tople krvi v kapilarah. 12 . 2. Vnete izzovejo fizikalni. se na mestu poškodbe namesto prvotnega tkiva razraste vezivo.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 4. ki se širi centripetalno in antidromno ter povzroča vazodilatacijo arteriol. Iz senzoričnih končičev se sproščajo nevropeptidi substanca P. nevrokinezin A in CGRP. ki daje tkivom rdečo barvo . kar pomeni tudi večjo količino Hb. Vnetje se konča z resorbcijo vnetnega infiltrata. Vendar imunski odziv lahko sproži vnetje.

Posledice njegovega delovanja so dilatacija arteriol.  Druga dva mediatorja. ki sta vedno prisotna v krvi. peptid. nekateri levkotrieni in histamin. ko plazma pride v stik s kolagenom. Povečujejo prepustnost kapilar in venul ter delujejo kemotaktično za levkocite. poleg tega pa cepi plazminogen v plazmin. sta serotonin. vendar le kratek čas.  Fibrinopeptidi so produkti razgradnje fibrina. Če je v tkivu visoka koncentracija histamina. Mediatorji so bradkinin. ki nastajajo pri fagocitozi. povečuje prepustnost kapilar in povzroča hiperalgezijo14.  Plazmin  Kalikrein od kininogena cepi bradikinin. ki se sproščajo iz nevtrofilcev in makrofagov.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Bolečina in povečana občutljivost vnetega mesta je posledica kemičnih mediatorjev. lokalna acidoza in povišan tkivni tlak. 4. Veže se na histaminske receptorje H1 na žilnem endoteliju in GMC. prostaglandin. Je proteolitični encim. plazmina in lizosomskih proteaz. Deluje zelo hitro. plazminom. in lizosomske proteinaze. Mediatorji so lahko vseskozi prisotni v plazmi ali pa so v plazmi prisotni njihovi neaktivni prekurzorji. ki se aktivirajo ob poškodbi:  Hagemanov faktor (XII) se aktivira. Nastanek in delovanje mediatorjev vnetja. K bolečini prispevajo še ROS. saj ga kmalu inaktivirajo encimi. ki je tudi prvi mediator vnetja. bazalno membrano kapilar ali medceličnino v navzočnosti prekalikreina. povečana prepustnost kapilar in venul. Aktivirani delujejo kot proteolitični encimi: 14 preobčutljivost za bolečinske dražljaje 13 . ki nastane pod vplivom proteolitičnih encimov v plazmi po poškodbi endotelija žil. to občutimo kot bolečino. Aktivacija lahko poteka po klasični poti s kompleksom antigen-protitelo. Sprošča se iz tkivnih in krvnih bazofilcev ter trombocitov. trombinom ali lizosomskimi proteinazami.  Aktiviran kininogen je bradikinin.  Sistem komplementa se aktivira v obliki kaskadne reakcije. kininogena. ki ga sproščajo trombociti. V plazmi so prisotni prekurzorji. bolečina in hiperalgezija. Vzdržuje arteriodilatacijo. ki dražijo živčne končiče in nižajo njihov vzdražni prag. Posledica njegovega delovanja je povečana prepustnost kapilar in venul ter dilatacija arteriol. Mediatorji vseskozi prisotni v plazmi:  Histamin je primer vedno navzočega mediatorja. ki pretvarja prekalikrein v kalikrein. po alternativni poti z bakterijskimi endotoksini in neposredno s proteolitičnimi encimi.

da vnetni odgovor ne postane premočan. aktivirajo limfocite T in B. ko fosfolipaza A2 odcepi arahidonsko kislino od membranskih fosfolipidov. Delimo jih na prostaglandine. Njihova sinteza poteka v aktiviranih tkivnih bazofilcih. Pomemben vnetni mediator je tudi NO. Fosfolipaza A2 je prvi encim v sintezi PAF (platelet derived activating factor ali dejavnik aktivacije trombocitov). ki se sintetizira iz ostanka molekule fosfolipida po odcepu arahidonske kisline v tkivnih bazofilcih. spodbujajo proteolizo v mišicah16. nevtrofilcih. zavirajo eritropoezo. limfociti in endotelijske celice. endotelijskih celicah in trombocitih. npr. oksidativni izbruh in degranulacijo nevtrofilcev. eikozanoidov. prostaciklinov in tromboksanov se nadaljuje s ciklooksigenazami (COX). Začne se. nevtrofilcih. prostacikline. ki 2+ se aktivira ob zvišani koncentraciji Ca . mikrobe. Citokini so mediatorji adhezije levkocitov. adhezijo levkocitov na endotelij. ker povzroča bronhospazem.  C5a je močan kemotaktični agens.  MAC (membrane attack complex) povzroča lizo celic. kjer reagira z O2. kemotaktični dejavniki in inducirajo sintezo številnih drugih kemičnih dejavnikov. ki je neodvisna od intracelularnega Ca2+. Pomembni mediatorji vnetne reakcije so eikozanoidi. Posebno je delovanje NO v makrofagih. Zelo pomemben je pri bronhialni astmi. O2. Vsi delujejo kot vazodilatatorji. inhibira tkivne bazofilce in zavira aktivacijo levkocitov. levkotrienov pa z lipooksigenazami. ker se oksidira že v nekaj sekundah. kemotakso. makrofagih. endotelijskih celicah in eozinofilcih. permeabilnost žil. sintezo beljakovin akutne faze in imajo še nekatere druge sistemske učinke. ter v specifičnih nevronih v možganih. tromboksane in levkotriene. Sinteza prostaglandinov. ki se sintentizira v makrofagih in endotelijskih celicah z iNO-sintazo. Levkotrieni so poleg tega močni kemotaktični mediatorji. derivati arahidonske kisline. Poleg tega povzročajo nevtrofilijo15. rastnih dejavnikov in citokinov.  C3b deluje kot opsonin in omogoča fagocitozo nevtrofilcev in makrofagov.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  C3a in C5a (anafilatoksin) spodbujata sproščanje histamina in na ta način povečujeta permeabilnost kapilar in venul. NO deluje parakrino17 in povzroča vazodilatacijo. povečujejo kapilarno prepustnost ter vzbujajo občutek bolečine. Sintaza katalizira pretvorbo arginina v citrulin in NO. ki jih tvorijo aktivirani makrofagi. predvsem IL-1 in TNF-α .in kovinskimi ioni ter tvori RNS. Vendar je delovanje NO kratkotrajno. Skrbi za to. Je vnetni mediator vseh faz vnetja in vpliva na vazodilatacijo. zmanjša agregacijo/adhezijo trombocitov. Pomembni dejavniki vnetja so citokini. ki so citotoksične za nekatere • 15 16 17 zvišana koncentracija nevtrofilcev v periferni krvi predvsem TNF-α preko cGMP 14 . kjer sinteza poteka z NO-sintazo. makrofagih.

V 6-24 urah pride do aktivacije nevtrofilcev. npr. razvije popoln cirkularni kolaps. Sistemski učinki vnetja. V posameznih organih nastopi stagnacijska hipoksija. Kemotaksa je pozitivna in jo sprožajo različni vnetni mediatorji. vendar se. sproščanje histamina iz tkivnih bazofilcev in sintezo citokinov. padec koncentracije CO2 v krvi in porast levkocitoze na več kot 20 ali padec levkonemije pod 418. Pogoj za SIRS je razvoj najmanj dveh od sledečih znakov: TT nad 38°C. 6. kar vodi v šok. Dosedanji poskusi so bili relativno neuspešni. Takšna indukcija zmanjša nastajanje eikozanoidov. C5a. medtem ko se COX-2 izloča inducibilno iz vnetnih celic. Vsako obsežno lokalno vnetje je lahko sistemski stresor in kot tak sproži odziv akutne faze. Povečana levkocitoza oz. znižana levkonemija pomeni. 20 Receptorji na levkocitih so integrini. 11 in 13) ter refleksnimi mehanizmi preko avtonomnega živčevja (vagus) in protivnetnim delovanjem kortizola (HHS os). aktivacijo levkocitov. pri kroničnem vnetju pa se že naštetim pridružijo še limfociti. S tem blažijo vse znake vnetja. Glukokortikoidi inducirajo sintezo lipokortina-1. ki temeljijo na glukokortikoidih. ki so v majhnem številu vedno prisotni v tkivih. se razvije SIRS. ker so ta zdravila povečevala možnost destabilizacije aterosklerotičnih plakov in s tem povečevala tveganje za srčni infarkt. 18 19 15 . Vnetje zaviramo z nesteroidnimi antirevmatiki. ν srca več kot 90 utripov/min. Prijemališče protivnetnih učinkovin. zdravil. npr. nastajanje kolegena. IL-1 in TNF-α . je običajno zmeren in ustrezno uravnotežen s protivnetnimi citokini (IL-4. ki je ključen za delovanje fosfolipaze A 2. Zato nevarnost sepse pri uporabi glukokortikoidov ostaja. poglavju. ki sodelujejo pri vnetju. Prva skupina zdravil deluje na COX-1 in 2. ki bi inhibirali samo COX-2.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. Najprej pride ob pomoči različnih receptorjev 20 do marginacije in adhezije na endotelij kapilar. ki delujejo provnetno. predvsem makrofagov. Sindrom sistemskega odziva (SIRS) in sepsa Sistemski odziv s citokini. Izražanje receptorjev uravnavajo kemični mediatorji. Celični mehanizmi vnetja 1. druga pa na fosfolipazo A2. Zato se je pričel razvoj koksibov. Prvi pridejo na mesto vnetja tkivni bazofilci in makrofagi. da je v krvi okoli 10% nezrelih oblik levkocitov. množenje fibroblastov. rast kapilar. Izčrpanost citokinskega odziva ali premočno protivnetno delovanje vodi v imunosupresijo. Kemotaksa pri vnetju (pojav in uravnavanje). Le-tem običajno sledi MOF in smrt organizma. ali s steroidnimi protivnetnimi zdravili. bazofilci in makrofagi. kot sta aspirin in indometacin. Pri akutnem vnetju sodelujejo nevtrofilci. 5. Organizem se odzove z mobilizacijo vseh obrambnih mehanizmov. Če pa pride do prevelikega izločanja citokinov in/ali do neustreznega ravnotežja. Vrste celic. na endotelijskih celicah so receptorji iz družine Ig in selektini. če je odziv premočan. COX-1 se izloča konstutivno. 10. ν dihanja več kot 20 vdihov/min. Povečujejo resorbcijo kostnine (sekundarna osteoporoza) in inhibirajo apoptozo nevtrofilcev. vendar ne preprečijo infekcije 19 in zavrejo tudi kasnejše reparativne procese. Pri tem se citokini sproščajo v sistemsko cirkulacijo in sprožijo učinke opisane v 2. ki vodi v MODS (moteno delovanje organa) ali MOF (multiple organ failure). v želodčni sluznici. Temu sledi migracija s kemotakso. Močna vazodilatacija povzroči hipotenzijo in redistribucijo obtoka. ki jo omogoča ameboidno gibanje vnetnih celic. ki poveča možnost za sekundarne okužbe. 2.

mehurčka obdanega z membrano. levkemija. To so levkopenija. Druga pot. Fagocitoza se prične. Rezultat je povečana koncentracija Ca2+ v citosolu. močan oksidant. pri t. ki razstavi aktinsko mrežje pod plazmalemo in oblikuje psevdopodije. 4. Obe vrsti celic sta del nespecifičnega imunskega sistema in ubijajo bakterije in druge mikroorganizme ter odstranjujejo odmrlo tkivo in tuje antigene. ki nastane pod vplivom mieloperoksidaze. Končni produkt delovanja kemotaktičnih mediatorjev je fosforilacija funkcionalnih beljakovin s kinazami. Nevtrofilci so zmožni le omejenega število fagocitoz. je aktivacija fosfolipaze C. Motnje celičnih funkcij pri vnetju.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 IL-1. Fagocitoza pri vnetju (pojav in uravnavanje). Sproži se oksidativni izbruh.i. PAF in TNF-α . preden propadejo zaradi agresivnih reakcij. ki v njih potekajo. V nevtrofilcih pri tem sodeluje tudi hipokloritni ion. prirojeno pomanjkanje aktivnosti NADPH-oksidaze. V 24-48 urah se nevtrofilcem pridružijo makrofagi. Propadli nevtrofilci skupaj z nekrotičnimi tkivnimi celicami in propadlo medceličnino tvorijo gnoj. cAMP pospeši glikogenolizo in poveča presnovo celice. Nato se fagosom zlije skupaj z lizosomom in dobimo fagolizosom. V fagosomu se aktivira NADPH-oksidaza. pri katerih so nevtrofilci neučinkoviti. vnetni eksudat pa se resorbira ali pa vnetišče preraste vezivno tkivo in dobimo brazgotino. motnje kemotakse ali fagocitoze. Celica objame opsoniziran tujek in ga vklopi v svojo citoplazmo v obliki fagosoma. Poznamo več bolezenskih stanj. ki poveča sintezo cAMP. ki PIP2 razdeli v DAG in IP3. v katerem poteka encimska razgradnja. ki ubije mikroorganizem. ko kalcij v celici aktivira gelsolin. Vnetišče počistijo makrofagi. Nevtrofilci in makrofagi so sposobni fagocitoze tujih delcev. 3. lenih lizosomih ali pri motnjah adhezije na endotelij kapilar in venul. ki katalizira nastanek ROS. kar posredno ali neposredno vpliva na celično aktivnost. Ko se kemotaktični mediator veže na celični receptor se v celici aktivira adenilat ciklaza. 16 . ki se aktivira v celici.

ki ga pospešijo ali zavrejo. 21 Nekoč prisoten v telovadnih tabletkah. Staranje je namreč fiziološki proces in ne bolezen. ki se izločajo tudi iz maščevja. Staranje lahko preučujemo tako. Razvije se s časom in povzroči zmanjšanje adaptacijske sposobnosti organizma in zveča verjetnost smrti. Vendar je verjetnost naraščanja mortalitete s starostjo neodvisna od bolezni. Teorije staranja. Nevroendokrina teorija govori predvsem o rastnem hormonu21. Kako si zagotovimo dodatnih 12500dni? Telesne nesmrtnosti ni mogoče doseči. da določimo verjetnost mortalitete v določenem življenjskem obdobju. ki skuša zavestno upočasniti svoje staranje. Povprečna življenjska doba pa je le 28500dni. Gerontologija je veda. kar nanese približno 40000 dni. Geriatrija proučuje zdravstvene vidike staranje. 17 . da se organizmi starajo. Staranje 1. ki traja od 65leta do smrti. ki ohranjajo vitalnost v starosti niso tako dovršeni. da imajo odrasli osebki plodne potomce in je povezano s selekcijo tistih lastnosti. Tekom časa je nastalo več teorij. 2. Opredelitve staranja in starosti. ki to omogočajo. Ker starost ni evolucijsko privilegirano obdobje. ki starost opredeli kot obdobje posameznika. ki raziskuje biologijo staranja in se ukvarja z mehanizmi povezanimi s staranjem. kot v mladostnem obdobju. Njen temeljni cilj je s preventivnimi ukrepi in starostniku prilagojenim zdravljenjem ohraniti fizično. vendar o starosti govorimo v socialnem smislu. je pomembno razumeti biološke temelje tega procesa in s tem mehanizme.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 6. Na staranje vplivajo okoljski in genetski dejavniki. Biološki začetek staranja se prične z oploditvijo jajčeca. 3.  Sistemske teorije obravnavajo staranje kot posledico sprememb uravnavanja sistemskih fizioloških količin. Maksimalna življenjska doba je od 100 do 115 let. ki okvari delovanje citokinov. Za vsako vrsto je ključnega pomena. Ker je človek edino bitje. Staranje in bolezen. Staranje je postopno propadanje telesne zgradbe in postopno pešanje telesnih funkcij. ki poskušajo razložiti staranje:  Evolucijska teorija temelji na domnevi. Imunološka teorija govori o spremembah v strukturi imunskega sistema. psihično in socialno stabilnost v tretjem življenjskem obdobju. mehanizmi. je poznavanje vloge in mehanizmov delovanja procesa staranja v središču pozornosti številnih raziskovalcev. ker se s starostjo zmanjšujejo selekcijski pritiski. Ker je želja po ustavitvi staranja prisotna že od pradavnine.

Med eksogene dejavnike. To je bilo dokazano na transgenih miškah. Na poskusih z miškami so dokazali. zaradi katere nastane v celici več poškodb. Pogoste so poškodbe zaradi prostih radikalov. ker se starajo celice. pri odraslem 40x in pri Wernerjevem sindromu pospešenega staranja pa le 30x. 18 . ki nastanejo zaradi ionizirajočega sevanja in presnovnih procesov v mitohondrijih ter mikrosomih. ki zgleda kot 70-letnica. ki se morajo velikokrat podvojiti. se spremeni tudi reparativna kapaciteta celice. Primer je lipofuscin. da se fibroblasti pri dojenčku podvojijo 60x. ki so imele selektivno delecijo gena za telomerazo. molekulske in celične teorije predvidevajo. ki so povezani s pretirano rabo celic. Mehanizem omejene podvojitve fibroblastov ni znan. Med endogene dejavnike sodi t. je dolgoživost tesno povezana z oksidacijsko poškodbo. Maksimalna življenjska doba zanjo je 14 let. zaradi česar ga imenujemo varuh genoma. da zmanjšanje kaloričnosti hrane podaljša življenjsko dobo organizma. spermiji. ki ga najdemo v številnih celicah starajočega se organizma. sodijo tisti. da se organizem stara. po drugi strani pa zavira nastanek maščobnih celic. Ker se v obdobju staranja spremeni intenzivnost izražanja nekaterih proteinov. pri katerem progerin 22 v jedru poruši diferenciacijo matičnih celic.i. Slika 2: TF p53 ob napaki na DNA ustavi podvajanje in sproži apoptozo ali reparacijo. saj je glede na hranila variabilna obremenitev organizma s prostimi radikali. Slika 1: Na sliki je 2-letna deklica z boleznijo Hutchinson-Gilford. Celice se starajo zaradi endogenih in eksogenih dejavnikov. Posledica zmanjšane učinkovitosti je kopičenje produktov lipidne peroksidacije. Namreč. genetski program staranja. 22 23 Progerin je protein podoben laminu-A in je regulator transkripcije. Kot smo videli. Ob skrajšanju se lahko izgubijo geni. zato se poškodbe na molekulski ravni pričnejo kopičiti. Telomere so konci kromosomov v evkariontskih celicah. imajo še posebej dolge telomere. Povezana pa je tudi s kalorično restrikcijo. vendar se s staranjem njihova učinkovitost zmanjšuje. vendar ni natančno znano na kakšen način. Oksidacijska poškodba s prostimi radikali kaže evolucijsko povezanost z dolgoživostjo.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Molekulske in celične teorije razlagajo staranje organizma s spremembami na molekulski in celični ravni. oksidacijska poškodba je proporcionalna vnosu hranil. se kromosomi z vsako podvojitvijo skrajšajo. fosforiliran p66 sch je lahko povezan z neustrezno reparacijo ali z neustreznim proženjem apoptoze. celice zarodka in rakave celice. vendar se je razvila hipoteza omejene dolgoživosti celic in skrajševanja telomer. ki skrbi za proces diferenciacije. Okvara na eni strani spodbuja nastanek osteogenih celic. Če povzamemo. ki pospešujejo staranje. 23 Celice. Na voljo sta dve teoriji. npr. Delovanju prostih radikalov nasprotujejo različni encimski sistemi in antioksidanti. Protein/gen povezan z oksidativno poškodbo je p66sch. Njegova delecija povzroči dolgoživost mišk. kar določa omejeno dolgoživost celic. ki se lahko podvajajo samo z encimom telomerazo. Ugotovljeno je bilo. Primer progerije je Hutchinson-Gilford. Če encim ni prisoten oz. Kot posledica tega kopičenja se pojavi oslabljena celična funkcija. je njegova dejavnost iz kakršnega koli razloga zmanjšana. Vendar se dejavnost škodljivih dejavnikov v okolici ne zmanjša.

FRANCOSKI PARADOKS Rdeče vino vsebuje snov imenovano resveratrol. V grozdni lupini nastaja kot posledica načina priprave vina. ter zmanjšane obremenitve skeleta. ki deluje enako kot kalorična restrikcija. V 65 letu se lahko ohrani le 30% kostne mase. ki so kratkoživi. Spremeni se struktura mišičnine. Ker se s starostjo njihova potenca za ustvarjanje melanocitov zmanjšuje. ker se pri pripravi belega lupine zavržejo. Pojavijo se spremembe v lasišču. Razloži mehanizme starostnih znakov. 19 .  Muskuloskeletni sistem: Delež mršave mase24 se s starostjo zmanjšuje. Poglavitni razlog vseh kožnih sprememb je zmanjšana količina matičnih celic. Siva barva las je posledica pomanjkanja pigmenta v melanocitih. Snov je prisotna samo v rdečem vinu. kar je med drugim posledica sedentarnega načina življenja. ki povzroča. tanka in prosojna zaradi zmanjšane plasti dermisa. predvsem estrogena in rastnega hormona. poleg tega pa se poškodbe z dolgoživimi prostimi radikali lahko širijo v okolico. saj je njihova povprečna življenjska doba le nekaj ns.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Kakšen je mehanizem. da kalorična restrikcija prispeva k povečanju maksimalne in povprečne življenjske dobe mišk? Pospešeni presnovni procesi so povezani s povečanjem nastanka prostih radikalov. Pogosteje se pojavijo tudi kožna obolenja kot so kožni rak in keratoze. K temu pripomore tudi zmanjšano izločanje hormonov. Vsa tkiva in organi se s starostjo spremenijo:  Koža postane nagubana. počasna vlakna pa se ne spremenijo. saj hitra glikolitična vlakna propadejo. Sodi v skupino polifenolov in nastaja v rastlinah kot odgovor na stres. 4. lasje sivijo. zaradi česar se obnavljanje kostnine upočasni. in zato učinkujejo predvsem na mestu nastanka. 24 Mršavo maso predstavljajo skeletna mišičnina in kostnina. ki povzročijo sive lase in plešo. ki jih je še posebej veliko v lasnih mešičkih. na kar kaže tudi visok odstotek osteoporoze v starosti. Okvarjeni mitohondriji izdelujejo manjše količine ATP. v mitohondrijih. Več prostih radikalov pomeni pospešeno nastajanje napak in pospešeno kopičenje okvarjenih molekul. Zmanjšata se masa in gostota kostnine. manj elastična zaradi degeneracije in preurejanja kolagenskih vlaken ter suha zaradi zmanjšanja števila kožnih žlez. medtem ko se relativno povečuje delež maščevja. hiperpigmentirana. V kostnini pride do neto razgradnje.

Pri starostniku je prisoten povečan titer avtoprotiteles in poveča se pojavnost avtoimunih bolezni. Eden od poglavitnih vzrokov je involucija timusa po 40-50 letu. zaradi česar se poveča pojavnost infekcij.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Imunski sistem s starostjo oslabi. 20 .

predvsem zaradi zmanjšane lomnosti leče. Stena levega ventrikla se zadebeli.  Pojavi se bilateralna izguba sluha za visokofrekvenčne tone.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Kardiovaskularna funkcija: S starostjo pada srčni indeks. Spremembe osebnosti so redke. medtem ko se FRC in VC zmanjšata. Citološka slika nevronov se s starostjo spremeni. Poleg tega so pogosti tudi divertikli debelega črevesja. Sledijo funkcionalne spremembe v senzoričnem in motoričnem živčevju. Čutila delno izgubijo svojo funkcijo:  Splošno se poslabša vid. ki povzroči probleme pri gledanju na blizu. vendar se kognitivne sposobnosti pri zdravih posameznikih ne spremenijo. Zaradi zmanjšane odzivnosti avtonomnega živčevja je pogostejši pojav ortostatske hipotenzije. čeprav se poveča pojavnost psihiatričnih obolenj. Spremembe v strukturi sluznic vplivajo na spremenjeno absorpcijo zdravil. Reakcijski časi se upočasnijo. To vpliva predvsem na dinamiko sečnega mehurja. Zaradi sprememb žilnega sistema. υ utripa v mirovanju je nespremenjena.  Zaradi atrofije olfaktornega bulbusa in sprememb v sistemu okušanja se izgubita vonj in okus. V primerjavi z drugimi sistemi so spremembe gastrointestinalnega sistema manj izrazite. poveča se število inkluzij. Respiratorna funkcija: Zmanjša se elastičnost pljuč in pogoste so kalcifikacije mehkega tkiva ob steni prsnega koša. V genitourinarnem traktu se gladko mišičje nadomešča z vezivom. Bolj opazni sta izguba zob po 60 letu in spremembe prehranjevalnih navad. se poveča celokupni periferni upor. zmanjša pa se maksimalna υ med naporom25. Pojavi se inkontinenca. spremeni se citoskelet in zmanjša se število dendritov. kar zmanjša elastičnost. ki ga kri prevzame v pljučih. zaradi česar so oslabljene refleksne povezave in spremenjena preudarna motorika.      25 26 220-starost v letih Spremembe se lahko pojavijo med različnimi jedri. vendar je zmanjšana respiratorna funkcija povsem dovolj za starostnikov način življenja. Spremembe ne onemogočajo spolnega življenja v starosti. Zmanjša se tudi regeneracija fotoreceptorjev. vendar ostane zadosten za zadovoljevanje potreb organizma. ki povzroči zmanjšano sekrecijo želodčnega soka. Poveča se RV. 21 . saj je starostnik manj aktiven. Pojavijo se problemi s kratkotrajnim spominom. kljub kompenzacijskem relativnem povečanju glija celic. Povečan celokupni upor pomeni povečano breme ob iztisu in s tem manjšo diastolično polnitev srca ter MV. kot sta zmanjšana podajnost in povečana rigidnost. ki v kombinaciji z malovlaknato hrano in sedentarnim načinom življenja povzročajo zaprtost. ki lahko vodijo v slabo prehranjenost. Pri moških veliko problemov povzročajo benigne hiperplazije prostate. ki postane rumenkasta. Poleg tega se zmanjša količina kisika. Starost pogosto spremlja atrofija želodčne sluznice. Nevrološke funkcije: Masa možganov se zmanjša zaradi postopnega propada nevronov. kar povzroča njegovo togost ter večji napor za dihalno muskulaturo. Posledici sta manjša funkcionalna plastičnost in spremenjena vsebnost kemičnih prenašalcev26. K povečanju pripomorejo tudi sedentarni način življenja in zmanjšanje mišične mase. Pojavi se atrofija ciliarnika in zmanjša se elastičnost leče.

Poleg tega T niha tudi z menstrualnim ciklom. 29 Efektorski organi so tisti organi. da ni povsem zanesljiva. lahko pa tudi rektalno ali v ušesu. telesno aktivnostjo in čustvovanjem. Pri sobni T je uho zelo blizu sredici. saj lahko količina ušesnega masla do določene mere vpliva na rezultat. Vendar ima. Ljudje smo homotermna bitja in imamo v določenem območju. Sredica je namreč dinamičen pojem. čeprav se moramo zavedati. mišice in jetra. vendar ostaja naš najpomembnejši mehanizem vzdrževanja primerne telesne T termoregulacija z obnašanjem. ki se spreminja glede na zunanje razmere. Edini zanesljivi način merjenja T podhlajenega je rektalno. katerih kemijski procesi so bistveno bolj občutljivi na T okolja kot v ostalih živčnih celicah. starostjo. 5. ob velikih venah trupa. ki določajo stopnjo termogeneze in termolize. npr. Telesno T najpogosteje merimo aksialno. 27 Ljudje smo homotermni organizmi. zato je meritev relativno natančna. saj omogoča dosego osebne rasti in zrelosti. ker dobljena temperatura ne bo T sredice.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Zmanjša se masa ledvic. kjer imamo termostat z nastavljeno vrednostjo – set point – za T sredice. Zgornja številka se nanaša na oralno meritev zdravih odraslih v starosti 18-40 let. zaradi česar je zmanjšana GF in spremenjeno izločanje zdravil. kljub nepriviligiranem biološkem položaju. da se toplo oblečemo ali zakurimo ogenj. npr. Ob zunanjih temperaturah. Lahko se sicer prilagodimo določenim razmeram znotraj naših fizioloških meja (eskimi). Zakaj so nekatere bolezni pogostejše pri starejših osebah (osteoporoza. 22 .2 °C28.4 in 37. fiziološko uravnavano T sredice. starost v družbi tudi pozitivno plat. 28 Interval normalne telesne T se razlikuje od človeka do človeka. ki se nahajajo v hipotalamusu. sladkorna bolezen tipa II)? Povečevanje deleža starostnikov v zahodni populaciji povečuje breme za sklade zdravstvenega in socialnega varstva. V skladu z nastavljeno vrednostjo termoregulacijski center uravnava intenzivnost poteka nekaterih biokemičnih reakcij v efektorskih organih29. predvsem skorje. Pri podhlajenem pa se sredica premakne globlje v notranjost in meritev ni več pravilna. ki odstopajo od termonevtralnega območja si pri ohranjanju stalne T sredice pomagamo z vedenjskimi prilagoditvami27. rak. Temperatura telesne sredice in normalna temperatura. Temperatura vsakega posameznika niha v skladu s cirkardianim ritmom in doseže svoj maksimum okoli šeste ure popoldne ter minimum tik pred zoro. ki se normalno giblje med 36. Informacije o trenutni T sredice pridobiva s pomočjo centralnih termoreceptorjev. ob hrbtenjači in v delih prebavnega trakta. Termoregulacijski center se nahaja v preoptični regiji anteriornega hipotalamusa. Receptorji so živčne celice. v skladu s presnovnimi učinki hrane. ki ga imenujemo termonevtralno območje. Hipertermija 1. Meritev telesne T v ušesu ni primerna pri podhlajenem človeku. ki s seboj prinese modrost. T sredice je temperatura notranjih organov. 7. vendar imamo relativno slabo površinsko izolacijo.

pri telesnem naporu pa do 700kcal/h. Toplota je stranski produkt biokemijskih reakcij v organizmu in nastaja ves čas. V primeru. V mirovanju 70kg človek proizvede okoli 70kcal toplote/h. da se tvori več energije. saj previsoke T povzročijo okvare beljakovin in tako hitro ustavijo vse procese.  Organizem se lahko hladi z izločanjem znoja. ki jo celica porabi za delo. Količina nastale toplote je odvisna od različnih dejavnikov:  Mišičnega dela. nastaja 1kcal toplote/kg telesne mase/uro. kar pomeni. Konvekcija je tudi način prenosa toplote iz sredice telesa proti plašču gibajoča masa je kri. kar pomeni. 30 23 . Kadar gledamo gibanje mas.  Pomembna hormona sta predvsem tiroksin in adrenalin.  Telesne velikosti: Razmerje volumen/površina je manjše pri večjem telesu. poveča za 5-10x. ki je bolj intenzivno pri višjih T. medtem ko so učinki tiroksina mnogo počasnejši in lahko na intenzivnost presnove vplivajo več tednov. Proces imenujemo Bazalni metabolizem merimo v standardiziranih pogojih: po 12 urnem postu. K sreči lahko oddajamo toploto na štiri različne načine:  Proces oddajanja toplote v obliki elektromagnetnih valov v infrardečem spektru imenujemo radiacija. Adrenalin deluje kratkotrajno.  Višja je T telesa. Zaradi intenzitete nastajanja toplote bi se organizem. To velja le do neke meje. mora bilanca toplote ostati ničelna. ob bazalnem metabolizmu 30 v povprečju vsako uro segrel za 1°C31. Stopnja radiacije je odvisna od razlike v T med okolico in sredico ter od površine telesa. gibanje zračnih ali vodnih tokov. Intenzivnost obeh procesov je odvisna od T vode/zraka in od stopnje gibanja medija. ko oseba vsaj eno uro ni bila telesno aktivna in pri sobni T 25°C. V bazalnih pogojih. zjutraj po spancu. Kadar toploto oddamo predmetom okoli sebe govorimo o kondukciji.  Toploto lahko oddajamo mediju. da je medij toplejši od telesa toploto sprejemamo. saj se med fizično aktivnostjo produkcija toplote. da moramo oddati enako količino toplote kot smo jo prejeli.2kJ/h oz. 31 Pretvorbo energije v kcal/časovno enoto imenujemo metabolična (presnovna) intenzivnost. npr. bolj intenzivno potekajo biokemični procesi. ki nas obdaja. Fizikalno ozadje procesa je termično gibanje molekul. 40kcal (170kJ)/m2. Predstavlja 80% kemične energije. ki izhlapeva in s tem ohlaja površino telesa. pri Tokolja = 25°C in 50% vlažnosti. v primerjavi z bazalnimi pogoji. kar je enako 4. Predstavlja do 60% oddane toplote pri bazalnih pogojih. kar pomeni. da je površina namenjena oddajanju toplote manjša. Mehanizmi nastanka in posledic eksogene hipertermije.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 2. ki ne bi mogel oddajati toplote. Za segrevanje 1kg telesne mase za 1°C potrebujemo ravno 1kcal. Da ohranjamo stalno T sredice. govorimo o konvekciji.

v poletni vročini. temveč za napako v nastavitvi telesnega termostata. ko telesa ne moremo učinkovito ohlajati. ACTH. Endogena hipertermija je posledica dviga hipotalamičnega set-pointa. Ob premiku set-pointa na višjo vrednost dobimo občutek. ki vstopijo v krvožilni sistem ter povzročijo vročino preko dviga set-pointa v hipotalamusu. 34 IL-1α . 'paradoksalna podhladitev'. organizem proizvaja dodatno toploto. Če izpari 1l znoja. kar pomeni da moramo na uro ob telesni aktivnosti izločiti približno 1l znoja. zaradi 100% vlažnosti. Gre za primere. Takrat prične termoregulacijski center odpovedovati zaradi koagulacije beljakovin in T se dviguje vse hitreje. Pri telesni aktivnosti moramo dodatno izgubiti 630kcal toplote v primerjavi z mirovanjem. snovi. Tudi tukaj je bilanca toplote pozitivna. Podobno delovanje imajo tudi alergijske reakcije in nekrotičen razpad tkiv. vendar če mu to ne uspe in T sredice preseže 41-42°C nastopi vročinska kap. Sprememba temperature na termostatu je posledica delovanja snovi imenovanih pirogeni. zaradi česar je bilanca toplote pozitivna. 3. Iz centralnega živčevja se po α -motoričnem nevronu prenese informacija za povišanje mišičnega tonusa. da vlažnost okolja ni 100%32. IL-1β in TNF-α delujejo preko IL-6. melanocite stimulirajoči hormon in kortizol35. Ne gre za napako v uravnavanju telesne T.09. 630kcal/580 kcal = 1. npr. Eksogena hipertermija je posledica motnje v odvajanju toplote iz telesa.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 evaporacija in je učinkovit samo v primeru. Molekularni in patofiziološki mehanizmi endogene hipertermije. Pomoč takšnim ponesrečencem nudimo v obliki hlajenja telesne sredice. kar je lahko posledica povišane termogeneze ali zmanjšane termolize. ki zmanjšujejo nastanek endogenih pirogenov. ki se nadaljujeta v nezavest in končno v komo. IL-1β . 32 33 24 . npr. predvsem PGE2 v endotelijskih celicah žil v organum vasculosum laminae terminalis v anteriornem hipotalamusu. 35 Glukokortikoidi so najmočnejša zdravila proti vročini. ob telesnem naporu ali pa telo pridobiva dodatno toploto iz okolice. da nas zebe. Eksogeni pirogeni so (gram negativne) bakterije in virusi. Pirogeni so lahko eksogeni ali endogeni. da izzovejo tvorbo endogenih pirogenov. se iz telesa izloči 580kcal toplote33. V telesu imamo tudi endogene antipiretike. in hipotalamus aktivira mehanizme segrevanja T sredice in inhibira termolizo. npr. IL-6. Regulatorni center poskuša znižati T. Zaradi počasnejšega V tem leži tudi razlaga zakaj lahko v finski (suhi) savni zdržimo dlje kot v turški (vlažni) savni. PGE 2 preko cAMP sproži biokemijske reakcije za spremembo set-pointa. Pojavita se zmedenost in slabost. TNF-α in interferon α 34. npr. Delovanje pirogenov sproži nastanek metabolitov arahidonske kisline. Endogeni pirogeni so IL-1α . ki delujejo posredno preko nespecifičnega dela imunskega sistema tako.

Poveča se termoliza. Patofiziološki vidiki delovanja antipiretikov in ukrepov pri hipertermiji. ki ne morejo izraziti žeje in starejši.36 pospešuje delovanje limfocitov T. Stalnost temperature in življenjski procesi. po drugi pa pospeši patološke procese in poveča utrujenost. ADH. ki imajo okrnjen občutek za žejo. Posebej ogroženi so majhni otroci. Po eni strani je naravni odgovor organizma na vdor tujkov. somnolenco. ki so izredno občutljivi na spremembe temperature in imajo različno temperaturno občutljivost. Povečano mišično delo in zmanjšano oddajanje toplote povzročijo porast T. sproščanja in napenjanja mišic. 25 . ki stimulira kemotaktično gibanje nevtrofilcev in preko IL-2 4. T sredice je nenadoma previsoka. Ob tem se je potrebno zavedati. Temperaturno občutljivost posamezne reakcije lahko merimo: 36 37 Zaradi vpliva endogenih pirogenov ljudje po dolgotrajni vročini močno shujšajo – kaheksija. 8. Ogrevanje telesa preneha. Daljša hipertermija povzroči odpoved možganskih. Torej drgetanje ni izključno posledica delovanja CŽS. Povzročata zaspanost in izgubo apetita ter povečata krvne koncentracije ACTH. center v hipotalamusu odpove.  IL-1 inducira sintezo IL-8. Za podrobnejšo razlago nekaterih procesov pri hipotermiji si poglej izpiske za vajo 1. da ko T sredice doseže določeno vrednost. Imamo vročino. ki se brez ustrezne pomoči konča s smrtjo zaradi odpovedi dihalnega in vazomotornega centra. inzulina. Simpatik povzroči vazokonstrikcijo žil v koži. tromboksana. izgubo apetita ipd. Območje od 0-42°C imenujemo biokinetična cona in predstavlja T območje v katerem lahko biološki procesi v organizmu normalno potekajo. Če se stanju pridruži še dehidracija. ledvičnih in kasneje tudi drugih celic. Zato moramo vsakič pretehtati ali je zbijanje vročine potrebno ali ne. glavobol. ki stimulirata fagocite. jetrnih. rastnega hormona. antipiretike ali glukokortikoide. kortizola in kateholaminov. sledi izguba zavesti. Problem hipertermije je. Vročina je lahko koristna ali škodljiva.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 odziva mišičnega vretena pride do oscilacije. Ko zaužijemo zdravila proti vročini. ko je telesna T enaka novo nastavljenemu set-pointu. Vzpostavi se negativna bilanca toplote in T kmalu pade. Hipotermija37 1. Hipotermija. Biološki učinki endogenih pirogenov:  IL-1 in TNF-α sta citokina. pospeši se evaporacija in pride do vazodilatacije. Hipertermijo zdravimo glede na njen vzrok in glede na pridružene poškodbe ter stanje bolnika. zato prične hipotalamus telo ohlajati. trombocite-stimulirajočega dejavnika in pospešita glikogenolizo ter proteolizo v mišicah. set-point ponovno pade na prvotno vrednost. da so v telesu sklopljeni številni biokemijski procesi. izločanje PGE2.

26 .PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 38 38 Q10 za biokemijske procese običajno znaša od 2 do 3.

Posledično se povečata tudi MVS in υ dihanja. zato se pospeši termogeneza in upočasni termoliza. V grobem ločimo 4 faze hipotermije. Srčne aritmije delimo na benigne. 39 27 . Kirurška hipotermija je pod zdravniškim nadzorom izvajana hipotermija z namenom. Bilanca toplote v telesu. 2. Patofiziologija hipotermije. O hipertermiji govorimo pri temperaturah nižjih od 35-36°C. Nastopi naslednja faza. katere posledica je depolarizacija membran in s tem povezane srčne aritmije39. ki povzroči povečano porabo kisika. Pri T 30°C lahko človek preživi nekaj dni. 50 min v vodi pri 10°C (50°F). katerih temperaturne meje so odvisne od psihofizičnih in drugih dejavnikov posameznika:  Faza ekscitacije 36-32°C V tej fazi T sredice pada. Glavni mehanizem termogeneze je drgetanje. s tem pa bi se sčasoma začela zmanjševati tudi hitrost druge reakcije. 7. razvije se metabolična acidoza. Pride do aglutinacije krvnih delcev. Faza klinične smrti (vita minima) Faza biološke smrti Mehanizem smrti ob hipotermiji še ni popolnoma razjasnjen. Je posledica odklopitev reakcij na celičnem in popolne zmede na sistemskem nivoju. 41 Čas je močno odvisen od vsakega posameznika.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Zakaj je stalna T notranjega okolja nujna: Imamo reakcijo A katere produkt B je reaktant v drugi reakciji.   4. Gre za princip 50/50/50: 50% preživetje. pri katerem je toplotna bilanca negativna in pripelje do znižanja temperature organizma. Zadnji se izključijo vitalni centri za dihanje in kardiovaskularni sistem. motnje v EKG. Ob dvigu T sredice bi se torej koncentracija snovi B pričela manjšati. Funkcije živčevja izostajajo postopoma. Čas preživetja41 organizma se pri nizkih temperaturah močno skrajša. Hipotermija je stanje. Če se T dvigne nad normalno vrednost.  Faza dekompenzacije 32-25°C V tej fazi smo podobni poikilotermni živali. ko se pričnejo vsi procesi upočasnjevati. porabo O2 v možganih in ostalih tkivih. bi obe reakciji prenehali. Oddajanje O2 s Hb je zmanjšano zaradi premika saturacijske krivulje v levo. se intenzivnost kompenzacijskih procesov povečuje do maksimuma. pri T 24°C približno en dan in pri 15°C le še 6 ur. kar zmanjša perfuzijo in oksigeniranost tkiv. Mehanizmi pri kirurški in akcidentalni hipotermiji40. in patološke. halucinacije in končno izguba zavesti ter koma. V tej fazi je močno vzburjen sym in nad čustvi vlada panika. 3. ki človeka spodbuja k iskanju rešitve. V tem stanju lahko pride do razvoja hiperkalijemije. reakcija A ne poteka več. Najprej se izključijo višji centri in nastopijo lahko delirij.2. npr. da znižamo intenzivnost metaboličnih procesov oz. pri brodolomcu v arktičnem morju. Prva opazna posledica hipotermije je upočasnitev biokemičnih procesov v organizmu. Če T še vedno pada. ki se lahko končajo s srčnim zastojem. Ko bi vrednost B dosegla nič. Glej vpr. ventrikularna fibrilacija. MVS in υ dihanja padeta pod normalno vrednost. 40 Akcidalna hipotermija je nenamerna hipotermija. Brodolomec lahko v vodi z 10°C preživi le slabo uro ali manj. posebna vrsta mišičnega dela.

Omrzline in ozebline nastanejo iz istega vzroka in jih na pogled ne moremo ločiti. pri 15°C pa kar 2h. V tem primeru pacienta podhladijo na 30°C za 24ur in ga nato pustijo. ki povzroči padec pA. Ozebline nastanejo zaradi posrednega vpliva mraza. Edini primer. Poleg njih so ogroženi še bolniki (npr. Pri tem ni nujno. poškodovanca ovijemo v toplo odejo in po potrebi nudimo PP. bolečina. Zamrzovanje celic za daljše obdobje je možno. vendar imajo drugačen mehanizem nastanka. Ovoj ovijemo okoli trupa poškodovanca in ga polivamo z vročo vodo z 60-80°C. ki ima to slabost.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Po drugi strani pa lahko tkivo pri nižji T preživi dalj časa ne da bi utrpelo poškodbe zaradi prekinitve oskrbe. 28 . da jo zavarujemo pred poškodbami zaradi tople vode. da se spontano segreje. Tkivo se poškoduje kot posledica nastajanja kristalov ledu v medceličnini in citoplazmi. mehurji. uživalci mamil. da odstranimo vzroke podhladitve. alkoholiki. Ledeni kristali med drugim vplivajo tudi na spremembo osmotskih razmer v tkivih. Patofiziološki temelji za ukrepe pri akcidentalni hipotermiji. Način ogrevanja je izrednega pomena. ki vodijo v okvaro kapilar in prispevajo k zunanjim znakom poškodbe (rdečina. Rizične skupine za akcidentalno hipotermijo so predvsem starejši in novorojenčki. ni vzpostavil smiselnega kontakta. je primarni srčni zastoj z uspešno reanimacijo. alpinisti. Na ta način se zmanjša sekundarna poškodba možganovine zaradi ishemije.  Pri težki hipotermiji (34-30°C) aktivno segrevamo sredico s Heblerjevim ovojem.  Pri kritični hipotermiji (pod 30°C) aktivno ogrevamo sredico in poškodovanca nemudoma napotimo v bolnišnico. utopljenci. Lokalni mediatorji v kombinaciji z živčevjem v ohlajenih okončinah povzročijo ekstremno vazokonstrikcijo. kjer je kirurška hipotermija del zdravniške doktrine. da ostane človek ujet kje zunaj pri zelo nizkih temperaturah. Glavni ukrep pri podhlajenem je ponovno ogrevanje:  Pri lahki hipotermiji (36-34°C) pasivno ogrevamo tako. Zato pri nekaterih operacijah s primarnim zastojem srca ohladijo pacienta na 18°C in zmanjšajo poškodbe možganov. gangrena). Poškodovanec mora mirovati. po kateri pa se poškodovanec ni zbudil oz. Gre za reverzibilen proces. Namreč. ker lahko nepravilno ogrevanje povzroči cirkulacijski šok. vendar bo T sčasoma pričela ponovno naraščati (zakasnjeno ogrevanje sredice). 6. zmanjšana funkcija ščitnice). dovolj je že nekaj urna izguba zavesti v slabo zakurjenem stanovanju. 5. Pri tem pokrijemo glavo. Fazo ekscitacije je potrebno omiliti s farmakološkimi sredstvi. da poveča verjetnost izgube krvi in s tem potrebe po transfuziji. Najprej se bo sredica še kar ohlajala. Srce v svojem upočasnjenem stanju padca ne more kompenzirati in nastopi smrt. sedativi in blokatorji živčno-mišičnega stika. Omrzline so posledica neposrednega vpliva mraza. Ali je možno za dolgo obdobje zamrzniti cel organizem pa ostaja predmet znanstvene razprave. če segrevamo le plašč. Mehanizmi lokalnih poškodb zaradi delovanja mraza. Pričnejo se vnetju podobni procesi. gre za lokalno ogrevanje in temu primerno lokalno vazodilatacijo. medtem ko tega nikakor ne moremo narediti pri tkivih in organih. jadralci ipd. Pri 30°C možgani preživijo brez pretoka krvi 8min.

so lastnosti vseh tumorskih celic podobne. Mutacije se običajno izražajo kot povečano izločanje rastnih dejavnikov. ki so aktivirana kadar je vezan GTP. za razliko od normalnega receptorja. da se lahko pojavi kjerkoli v telesu. kot je točkasta mutacija na genu v. ki ohranjajo integriteto genoma  imunski sistem  pomanjkanje hranil in kisika (avtofagija) Celice te ovire premagajo tako. Kljub temu. Zelo znana je mutacija Ras pri karcinomu debelega črevesa. C pred onkogenom pomeni. Primer je mutacija gena c-sis42. Kancerogeneza 1. Protoonkogeni zapisujejo beljakovine. ki favorizirajo nestabilen genom. Tumor ali neoplazma je lokalizirana. onkoproteine pa s tremi črkami v pokončnem tisku z veliko začetnico. da se jim v procesu evolucije selekcionirajo spremembe genoma. Primer pomnožitve receptorjev pri človeku je pomnožitev c-erbB1 pri ploščatoceličnem karcinomu pljuč. PDGF spodbuja delitve vezivnih celic. ki imajo ključno vlogo pri uravnavanju normalne celične rasti in delitve. čeprav nima vezanega EGF. Ovire za razvoj maligne celice. nadzora apoptoze in celičnega staranja ter v sistemih za medcelično komunikacijo. Celice pogosto pridobijo lastnosti. v sistemih za uravnavanje transkripcije. GTP-vezavne proteine delimo na monomerne in heterotrimerne. Pride do sprememb v nadzoru celičnega cikla.  Mutacije membranskih receptorjev za rastne dejavnike vodijo v konstituitivno aktivnost ali pomnožitev receptorjev. ki je neodvisna od vezave GTP. 42 29 . Glede na njihovo funkcijo jih razdelimo v več skupin:  Rastni dejavniki so praviloma polipeptidi. 43 Primer tumorskih celic je astrocitom. deluje avtokrino preko površinskih receptorjev za PDGF in povzroči nebrzdano delitev. Pri mutacijah. Kancerogeneza ali neoplazija je proces nastanka rakave celice. Primer monomernega proteina je protein Ras. da je onkogen celičnega in ne virusnega izvora. ki nastanejo iz protoonkogenov. Aktivnost preneha.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 9. do prenehanja aktivnosti ne pride. Pridobljena funkcija onkogenov spodbuja nastanek neoplazije. ki delujejo kot molekularna stikala.erbB pri ptičji eritroblastozi. po vgradnji v citoplazemsko membrano permanentno aktivira. ki se. 2. ki je mutiran pri kar 30% človeških tumorjev. Normalno se po vezavi rastnega dejavnika na transmembranski protein poveča encimska aktivnost na citoplazemski strani s pomočjo tirozinske kinaze. nenormalno razraščajoča masa celic ali tkiva brez prave fiziološke vloge. Onkogen kodira receptor podoben receptorju za EGF (epidermal growth factor). Opredelitev neoplazije. Onkogeni so mutirani geni. ki vplivajo na sisteme za uravnavanje homeostaze celice. Nastanek neoplazije ovira več dejavnikov:  mehanizmi. 3. razsejanja po telesu. reparacije DNA. ko se rastni dejavnik razgradi. čeprav se mutacija pojavlja tudi pri raku  Onkogene zapisujemo s tremi malimi črkami v poševnem tisku. ki kodira rastni dejavnik Sis s podobno aktivnostjo kot PDGF (platelet-derived growth factor). Mutacije povzročijo nenehno aktivnost. Citoplazemski signalni proteini so GTP-vezavni proteini. predvsem tiste. Onkogeni in mehanizmi delovanja onkogenov in onkoproteinov. Rak je bolezen. Onkoprotein Sis se izloča iz številnih tumorskih celic43. ko celice tumorja pridobijo lastnost metastaziranja. ki uravnavajo razmnoževanje normalnih celic.

Tudi pri njih se mutacije odražajo kot konstitutivna aktivacija. Transkripcijski dejavniki so proteini. ki s pomočjo od ciklinov odvisnih kinaz . Heterotrimerni proteini so trimerni G-proteini. Posledica izražanja himernega gena bcr/abl je sinteza fuzijske beljakovine Bcr/Abl. ki v jedru uravnavajo transkripcijo genov. Na ta kompleks se veže še GAP45. myc.  Geni imajo regulatorni in strukturni del. Myc je prisoten v vseh celicah in ob aktivaciji potuje v jedro. Poleg G-proteinov so citoplazemski signalni proteini tudi tirozinske kinaze. ki ima podobno delovanje kot EGF. ki zapisujejo transkripcijske dejavnike ali njihova prekomerna ekspresija.CDK (cyclin-dependant kinases) uravnavajo celični cikel. Kromosom 22. Prevelika koncentracija ciklina povzroči čezmerno proliferacijo celic. da je v stalno vzburjenem stanju in ves čas pošilja mitogena sporočila. ki deluje kot trajno aktivna beljakovinska kinaza. Mutacija v katerem koli delu protoonkogena lahko vodi v njegovo spremembo v onkogen. ki vodi v proliferacijo. Normalna beljakovina Ras je vezana na notranji strani citoplazemske membrane in posreduje prenos znotrajceličnih mitogenih signalov44. Mitogeni so rastni faktorji. ki pri tem izgubi večji del daljšega kraka. Kompleks se veže na specifična mesta in sproži prepisovanje genov. Onkogen abl iz 9 kromosoma se poveže z onkogenom bcr na kromosomu Philadelphia. pljuč in sečnika. kodira beljakovino ciklin D146. ki je vpleten v razvoj limfoma limfocitov B. jun in bcl-1. Ciklin D1 dokonča fazo G1 in izzove prehod v fazo S. Predvsem je povečano izločanje TGF-α (transforming growth factor alpha). bcl-1. Zaradi točkovne mutacije lahko Ras izgubi GTPazno aktivnost. Onkoproteini teh genov imajo pomembno vlogo pri podvojevanju in prepisovanju celične DNA in pri prehodu iz faze G1 v S. 45 GTPaze activating protein 46 Ciklini so skupina proteinov. kar povzroči. kjer tvori heterodimer s proteinom Max. ki stimulirajo celično proliferacijo in rast. posledica česar je prehod celice med fazami celičnega cikla. Trije najpomembnejši mehanizmi aktivacije onkogenov so:  Amplifikacija onkogenov. Primer so fos. Okvara je pogosta pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo ali posebno obliko akutne limfoblastne levkemije. ki zapisujejo encime nujne za podvojevanje DNA. Aktivirana beljakovina ima vezan GTP. 44 30 . Primer je povečana aktivnost c-abl. ki je posledica recipročne translokacije genomskih odsekov med kromosomoma 9 in 22. V neoplazijo lahko vodijo mutacije genov. ki poveča GTP-azno aktivnost Ras in GTP hidrolizira v GDP ter se na ta način inaktivira. ki so pogosti pri nekaterih tumorjih hipofize. myb. Posledica povečane dejavnosti onkoproteina Ras je zvečana transkripcija teh rastnih dejavnikov. ki odda sporočilo z vezavo raf-1. imenujemo kromosom Philadelphia.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 trebušne slinavke. pri kateri se poveča količina onkoproteinov zaradi povečanja števila protoonkogenov zaradi lokaliziranih podvojitev DNA. Njihova koncentracija v celici ciklično narašča in pada.

ki uravnava izražanje gena za težko verigo Ig. E2F aktivira prepisovanje genov z zapisi za encime. Njihova izguba pospeši celično delitev. zaviranje celične delitve. Najpogostejše okvare so večje delecije in mutacije. da je dejavnost Rb odsotna pri 40% človeških tumorjev. ki v aktivni obliki spodbuja ekspresijo p16 in je inhibitor kompleksa ciklin-CDK. p53 in Rb. in APC (adenomatozna polipoza coli). kot je receptor za TGF-β. Domneva se.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Mutacija onkogenov. primer je TGF-β. je nefosforiliran Rb vezan na E2F in zavira njegovo delovanje ter s tem zaustavi celičen cikel. p53 je jedrni protein z življenjsko dobo 20-30min. ali adhezijske molekule. Delujejo recesivno. Pomanjkanje ali mutacija Rb prepreči vezavo E2F v celici in s tem čezmerno delitev in maligno transformacijo. APC  31 . pljuč. Membranski receptorji za zaviralne dejavnike so lahko receptorji. akcesorni protein ras GTP-aze. p53 preprečuje tudi prepisovanje gena bcl-2. V strukturnem delu gena so mutacije običajno točkovne ali pa gre za delecije in inverzije večjih segmentov gena. V fazah G2. ki omogočajo sintezo in podvojevanje DNA. jajčnika in prostate. s čimer omogoča proces programirane smrti tumorskih celic. Oba skupaj tvorita kompleks. Posledica njegovega delovanja je povečano izločanje p21. Rb v celičnem jedru uravnava dejavnost transkripcijskih dejavnikov. ki fosforilira Rb in celica se začne deliti. ki aktivira CDK. kar pomeni. ki povzročijo prezgodnje končanje translacije in tvorbo skrajšanega proteina. ki močno zavira celični ciklus tako. med drugim pri raku prebavil. Primer je translokacija c-myc pri Burkittovem limfomu v območje močnega promotorja. ki uravnava transkripcijo je Rb. ki jo kodira gen na daljšem kraku kromosoma 13. v bližino močnega promotorja. Onkogeni prestopijo na drug kromosom. ki deluje na CDK-2. Primera sta nevrofibromin-1 (GAP). ki ga zapisuje gen na krajšem kraku kromosoma 17. Prehod nadzorujejo ciklini. še posebej je pomembna kontrolna točka pri prehodu iz faze G1 v fazo S. Delovanje tumorje zavirajočih proteinov in posledice okvar antionkogenov.  Translokacija onkogenov se običajno pojavi v regulatornem delu gena. CDK. E-kadherini povečajo nastanek inhibitorja p27. Nekatere beljakovine zavirajo prenos signalov rastnih dejavnikov v celici. Ocenjuje se. ko se spremeni zgradba in delovanje onkoproteinov. Izguba povzroči razdružitev celic in s tem lažje metastaziranje. Antionkogeni ali tumorje zavirajoči geni so v normalnih razmerah vpleteni v uravnavanje oz. Rastni faktorji spodbudijo sintezo ciklina D. da je p53 nedejaven pri kar 60% vseh tumorjev pri človeku.  4. kot je E2F.   Rastni zaviralci. Izguba membranskih receptorjev za zaviralne dejavnike pospeši prehod nadzornih točk v celičnem ciklusu. da inaktivira CDK. S in M pa od ciklinov odvisne kinaze fosforilirajo Rb. Tudi antionkogene glede na njihovo vlogo v celici delimo v več skupin:  Primer molekule. Go in G1. katerega ekspresija se poveča ob poškodbi genoma. V mirujočih fazah celičnega cikla. kot so E-kadherini. ki spremeni njegovo izražanje. kar vodi v prekomerno ekspresijo transkripcijskega faktorja. da morata biti oba alela mutirana za okvaro. ki sprosti E2F. Uravnavanje celičnega ciklusa poteka preko številnih nadzornih točk. možganov.

32 . Katenin-β deluje v jedru kot transkripcijski faktor. ker veže katenin-β in ga razgradi.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 sodeluje pri kontaktni inhibiciji. s čimer prekine spodbujanje transkripcije.

saj potrebuje le še tri mutacije. Ras povzroči tvorbo in izločanje rastnega dejavnika iz celice. ki povzročijo sintezo nedejavnih beljakovin  sekvestracije v citoplazmi. saj nastanek ene omogoči tudi nastanek druge. da se le-ta razvije. npr. ki sodelujejo pri popravljanju poškodb DNA (npr. ki zapisuje beljakovino Bcl-2. pomnožitev myc. Poleg tega mutacije vplivajo druga na drugo. APC povzroči pretirano proliferacijo epitelija. Ženske obolevajo predvsem v mlajši dobi. Geni. saj je prisoten pri manj kot 10% rakavih obolenj. Uravnavanje celičnega ciklusa v procesu neoplazije. ki ji sledijo mutacija ras. starost in dedni dejavniki. Ob rojstvu imamo od petih potrebnih mutacij za razvoj raka okvarjena dva gena. starost. Myc poveča občutljivost celice na rastne dejavnike in jo naredi nesmrtno. Tumorske celice tako selekcijo izvedejo zato. Dedne oblike delimo v tri kategorije:  podedovani sindromi raka (avtosomno dominantno). delecija tumor zavirajočega gena DCC ter končno mutacija ali delecija p53. katerih razvoj je med seboj odvisen. ker s preprečevanjem apoptoze povečajo možnost preživetja celic z mutiranimi geni. ki uravnavajo apoptozo in mehanizmi neoplazije. Vsaka mutacija pospeši razmnoževanje celice. moški pa kasneje. kar poveča število celic z mutacijo v tkivu. Notranji kancerogeni dejavniki (spol.  sindrom napačnega popravljanja DNA (avtosomno recesivno)  družinske rakave bolezni 33 . Primer je bcl-2. 6. Podedovani rak je praviloma redek. dedni dejavniki). Primer je karcinom kolona. ki vežejo tumor zavirajoče proteine in preprečijo njihovo delovanje  virusno kodirani onkoproteini. DCC sodeluje pri kontaktni inhibiciji. kjer se najprej pojavi delecija APC. Nepravilno delovanje je povezano s translokacijo gena s kromosoma 18 na kromosom 14. ki uravnavajo apoptozo  ponovna aktivacija encima telomeraze 5. Glej prejšnje vprašanje. v področje močnega promotorja gena za težke verige Ig. zato je večja verjetnost.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Inaktivacijo tumor zavirajočih proteinov lahko povzročijo:  mutacije. Na vznik neoplazme lahko vplivajo tudi geni. 7. onemogočen prehod p53 v jedro zaradi vezave beljakovin  celične beljakovine. ki uravnavajo apoptozo. Xeroderma pigmentosum)  mutacija genov. Povečano delovanje bcl-2 je prisotno pri velikem številu bolnikov s folikularnim limfomom. Spol je pomemben zaradi značilnega nabora hormonov in s tem delno pogojenega načina življenja. 8. Notranji kancerogeni dejavniki so spol. Za razvoj neoplazije je potrebnih 5 ali 6 mutacij. ki inaktivirajo protein Rb in/ali p53 Vznik raka je lahko poleg aktivacije protoonkogenov in inaktivacije tumor zavirajočih genov posledica:  mutacija genov. ki zavira apoptozo preko inhibicije nastanka proapoptotičnih proteinov. Neoplazija kot večstopenjski proces.

Zunanje kancerogene dejavnike delimo v tri kategorije:  Kemični: eksogeni in endogeni kencerogeni.  Organske snovi delujejo posredno in neposredno. saj potrebuje še promotor. ionizirajoča pa povzročajo napake z direktnimi trki med molekulami. Kasnejše razmnoževanje. ki same po sebi niso kancerogene. kjer pri popravljanju pogosto pride do mutacij:  Prelom dvojne verige DNA. Povzročijo nastanek prostih radikalov. da skrajšajo latentno dobo od začetka delovanja iniciatorja do pojava maligne novotvorbe oz. Primer so hormoni. ki uravnavajo diferenciacijo nekaterih celic 10. Ligaze povežejo prelomljene konce. spodbujajo pa delovanje kancerogenov tako. imenujemo promocija. Patofiziologija rakave celice 1. kot so alkohol in kajenje. Neionizirajoča sevanja povzročajo nastanek timinskih dimerov.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Kljub pomembnem doprinosu notranjih dejavnikov. Proces neoplazije vodi preko nastanka preneoplastične lezije v neoplazijo iz katere se v 34 . Preventiva zdravljenaj rakavih bolezni se prične z odpravo dejavnikov tveganja. iz vseh pa se lahko razvijejo neoplastične celice s podobnimi lastnostmi. imunski sistem slabi in mehanizmi popravljanja DNA pešajo. Nekatere živali in bakterije imajo inducibilne popravljalne mehanizme. ki lahko povzročijo mutacije. ki povzroči nepovratne mutacije DNA. ki reagirajo z nukleofilnimi centri beljakovin ali DNA. zato pride do podvajanja pred popravilom. so pri razvoju raka ključni dejavniki okolja. Opredelitev rakave bolezni. inicijacija in promocija kemične kancerogeneze  Anorganske snovi delujejo na membranske strukture in makromolekule. ki vodi v nastanek malignoma. Farmakološko se rak zdravi s kemičnimi snovmi:  askorbinska kislina (vitamin C).  Biološki: akutno transformirajoči virusi vnesejo virusne onkogene. Promotorji so snovi.  Večkratne poškodbe DNA. Popravljanje poškodb Obstajata dva tipa poškodb DNA. ki spodbuja imunski sistem in uravnava delovanje glutationa  retenoidi in karotenoidi (vitamina A). zdravila in cigaretni dim. sam pa ni dovolj za nastanek maligne spremembe. azbest in arzen. beta in alfa žarki ter kozmično sevanje) sevanja. mutacije so posledica popravljanja. ki lovi proste radikale  selen. primera sta humani T-limfotropni virus 1 in 2 (HTLV-1 in 2). kar lahko povzroči translokacije delov DNA iz enega kromosoma na drugega in aktivira onkogene. S starostjo se kopičijo spremembe v somatskih celicah. Primer so alkilirajoča sredstva. nikelj. Primeri so aromatski ogljikovodiki. Posredne snovi se aktivirajo v presnovnih procesih s pomočjo P-450 v telesu. Popravljalni mehanizmi se ob pogostih poškodbah izčrpajo. Začetek kemične kancerogeneze se začne z iniciacijo v nekem žarišču. povzročijo spremembe v vzorcu genske ekspresije brez sprememb DNA. Neposredne snovi so reaktivni elektrofili. Zunanji kancerogeni dejavniki (kemični. Primeri so kobalt. Iniciator je kancerogena snov. V telesu imamo preko 200 tipov celic.  Fizikalni: neionizirajoča (UV) in ionizirajoča (gama. fizikalni. biološki). počasno transformirajoči virusi pa povečajo možnost nastanka celičnih onkogenov. 9.

heterogenost.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 procesu klonalne evolucije razvije progresivna neoplazija. ko celice dosežejo sposobnost rasti. 35 . sposobnost invazije in metastaziranja.

Celice so slabo diferencirane in specializirane. kar je delno posledica že omenjene povečane gibljivosti glikoproteinov v plazmalemi. ki je v zgodnjih limf.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 2. Izgube ali mutacije encimov za popravilo DNA povzročijo neučinkovitost mehanizma in razlike v uspešnosti popravljanja poškodb. Splošno pa rakave celice potrebujejo stalno in precejšnjo oskrbo z hranili. Na membrani se poveča delež negativno nabite površine zaradi pomnožene sialične kisline na beljakovinah. Lastnosti rakave celice (mehanizmi spremenjene rasti. kar povečuje odbojnost med celicami. B. ali pa ne.  Odsotnost kontaktne inhibicije poveča gibljivost celic. da le te dosežejo nesmrtnost tako. da se poveča anabolizem in zmanjša katabolizem. imunogenost. Ker potrebujejo več glukoze. mehanizmi spremenjene gibljivosti in adhezivnosti. ne pa odraslem. onkofetalne antigene50 in diferenciacijske antigene51. Povečana je tudi lateralna gibljivost glikoproteinov v membrani.     47 48 49 50 51 onkofetalni antigeni ali α-fetoprotein diferenciacijski antigeni. 36 . če gre za s tumorji povezane antigene. Spremembe omogočijo nastanek večplastnih celičnih gmot. spremembe v sestavi površine membrane. ki povezuje celice med seboj. Normalne celice se ob pomanjkanju prostora nehajo gibati in tvorijo gap junctions. imajo povečan transport glu/AK preko membrane. ki povezujejo celice z ECM. Slednji so običajno prisotni v embriogenetskem razvoju 47 ali med diferenciacijo48. Nastanejo novi antigeni. Celice se slabše povezujejo med seboj. značilni za posamezno histološko vrsto tumorja Normalno se izražajo v embrionalnem tkivu. Odsotne so strukture kot so E-kadherini. Npr. namesto tega se poveča ekspresija integrinov. Klonalne celice izločajo manj fibronektina. Celicam se spremeni struktura citoskeleta in poveča gibljivost membranskih glikoproteinov. Angiogenezo spodbujajo s stimulacijo angiogenih dejavnikov ali inhibicijo angiostatičnih. kar omogoča kopičenje mutacij. Označujejo stopnjo diferenciacije. kot sta trombospondin 1 in p53. rakave celice pa lahko rastejo kot želatina. Njihov metabolizem je toliko različen od metabolizma normalnih celic. diferenciranem tkivu. Spremenjena površina rakavih celic vpliva tudi na imunski odziv. Možna je tudi popolna izguba antigenov na celičnih membranah. CD(10) ali CALLA v zgodnjih limfocitih B in PSA v prostati = neoantigeni. antigen CD10. Na nivoju genetskih sprememb so opazne spremembe v reparativnem mehanizmu genoma. Na teh spremembah temelji tudi teorija o zdravljenju rakavih boleznih s pomočjo izstradanja rakavih celic. kar si zagotovijo z spodbujanjem angiogeneze. ki jih imunski sistem lahko prepozna.  Spremenjena je rast celic do te mere. Povečanje anabolizma je posledica povečane ekspresije encimov ali nastanka bolj učinkovitih izoencimov. da je to v nekaterih primerih mogoče. Presnovne lastnosti se v rakavih celicah spremenijo tako. na kateri so se celice ustavile. da postanejo avtokrino homeostatično neodvisne in avtonomno uravnavajo svoj celični cikel. kot normalnih celicah. kar prepreči nastanek inhibitornih dejavnikov p16 in p27 v citosolu. Spremembe površine plazmaleme in adhezivnost celic so posledica sprememb v glikolipidih in glikoproteinih. nahajajo pa se tako v tumorskih. ki bi preprečili aktivacijo kompleksov CDK in s tem prehod nadzorne točke med fazo G1 in S. če gre za tumorje specifične antigene. presnovne lastnosti in stabilnost genoma rakave celice). mehanizmi spremenjene kontaktne inhibicije. Ločimo tkivno specifične antigene49. mikrookolje pa spremenijo v svojo korist. Delijo se neomejeno.

ki zavirajo angiogenezo. ki ne ustrezajo nobenemu prejšnjemu stadiju svojega ontogenetskega razvoja. Nanjo vpliva tudi mitotični indeks53. 3. Napredujoče pridobivanje lastnosti imenujemo progresija. Pomanjkanje diferenciacije pri rakastih celicah imenujemo anaplazija. ki so se nesposobne deliti. Heterogenost in progresija maligne novotvorbe. namesto da bi najprej nekaj časa mirovale. imenujemo rastna frakcija. V takih celicah se lahko pojavijo nepričakovane funkcije. ki trajajo dalj časa in so nagnjene v smeri povečane koncentracije hormonov. ki je v določenem trenutku v fazi delitve. npr. Mitotični indeks je delež celic v nekem tkivu. prisotnost hormonov in rastnih dejavnikov. v primeru rakavih celi pa je ravnotežje pomaknjeno močno v smeri celične delitve. ki se deli. kodirata beljakovini. Glede na hitrost rasti ločimo benigne in maligne tumorje. Število mitoz Tumorje zavirajoča gena. lahko izzovejo maligno transformacijo. Vendar. Njuna inaktivacija omogoči maligno transformacijo. angiostatina. p53 in Rb. kar je verjetno posledica selektivne zavrtosti nekaterih genetskih informacij. trombospondina 1. če je stopnja diferenciacije nizka oz. Z večanjem neoplazme se daljša čas njene podvojitve zaradi vse več celic. Pomembna faktorja sta tudi velikost in prekrvavljenost tumorja. Zaradi pomanjkanja kisika in hranil se nehajo širiti. 52 53 37 . Lastnosti maligne novotvorbe (stanje diferenciacije. Iz faze G0 se rakave celice lahko vrnejo v celični cikel. ki izzovejo rast novih kapilar iz že obstoječih kapilar in venul. Prekrvavljenost Z večanjem tumorja je vedno manj celic v stiku s kapilarami. Hitrost rasti je večja. ki lahko zaustavita celično delitev. Celice vedno znova pričnejo z novo delitvijo. Po definiciji je anaplazija52 nastajanje manj diferenciranih celic. Podoben pomen ima izraz displazija. ki nastaja pod kontrolo p53. ovarijih. ki pa se običajno nanaša na epitelijske celice. Sploh v uterusu. se diferencirajo in nehajo deliti. genetska struktura teh celic danes ni več enaka kot je bila leta 1951. Pri progresivni neoplaziji se pojavi močna heterogenost tako genetskih kot morfoloških lastnosti. kljub monoklonalnem izvoru. mehanizmi hitrosti rasti. Dobro diferencirane in specializirane celice se težje delijo ter so redkeje neoplastične. Število celic v neoplazmi in hitrost rasti sta odvisna od odstotka celic. Nekatere celice lahko po mesecih ali letih začnejo izdelovati tumorske angiogenetske dejavnike (TAF). 54 Delež celic znotraj tumorske populacije. mehanizmi prekrvljenosti). nekrotizirajo ali sprožijo apoptozo. Neoplazma nastane iz ene mutirane celice. Je pomemben pokazatelj sprememb v celičnem ciklu. prostati in dojkah.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Primer nesmrtnih rakavih celic so Hella celice (CHO). ki so jih leta 1951 kot prve uspeli vzgojiti in vitro. časa trajanja celičnega ciklusa in odstotka celic v G0 fazi celičnega cikla. zaradi nestabilnosti genoma rakavih celic. če upoštevamo trajanje celične delitve. 4. Nove kapilare omogočajo prehod rakavih celic v obtočila. ki se nahajajo v celičnem ciklusu54. Normalno obstaja v tkivu ravnotežje med celično delitvijo in smrtjo. njihovo število pa se eksponentno povečuje. endostatina in vaskulostatina. kar vodi v metastaziranje. anaplazija močno izražena. Hormoni Spremembe v hormonskem ravnovesju. V takšnih celicah se zmanjša nastajanje snovi. Še danes se potomke teh celic uporabljajo pri izdelavi bioloških zdravil.

ki sodeluje pri celjenju ran in vnetnih procesih. Mehanizmi invazivnosti. ki vodi v intravazacijo ob razgradnji bazalne lamine. Nastane lahko zaradi hormonskih. ki zapisujejo sledeče proteine:  Epiregulin. Uporabili so Cetixumab za EGFR. ECM in bazalna membrana se sčasoma razgradita s pomočjo encimov kot so kolagenaza IV. Razlogi za to preferenco so različni. ki so preferenčno metastazirali v pljučih. 38 . bogatega kapilarnega mrežja. Sledi migracija. Na miškah so izvedli poskuse s celicami tumorja dojk. zaradi stradanja pa se upočasni presnova. kar je vzrok za izgubo apetita. Začne se z oddeljevanjem posameznih celic od mase zaradi manjše adhezivnosti na površini celic. V izbranih klonih so določili 4 gene. ki pospešujejo gibanje skozi stromo. od anatomskih posebnosti do razdalje. MK in AK porabljajo maligne celice za svojo presnovo. metastaziranje je bilo preprečeno. Mesto metastaziranja je težko predvidljivo. anoreksijo in anemijo. ker je bila preprečena ekstravazacija. 6. Nadaljuje se z vezavo celic na ECM zaradi povečanja števila adhezijskih molekul za medceličnino. kosti in debele žile. Vendar se ob tem njihov delitveni potencial ni zmanjšal. da so bile celice ujete v pljučnih kapilarah. dejavnike. Celecoxib za COX-2 in nespecifični inhibitor metaloproteinaz GM6001.  COX-2. interakcij s specifičnimi površinami endotelija v tkivih. Mehanizmi kaheksije in paraneoplastičnega sindroma. kot sta kolagen in fibronektin ter laminin za bazalno lamino. Delecija samo treh genov je imela slabše rezultate. lipoliza maščevja in glukoneogeneza v jetrih. presnovnih ali citokinskih dejavnikov ne glede na mesto tumorja. Metastaziranje je nastanek sekundarnih zasevkov rakavih celic po ekstravazaciji. vloge tkivnih kemotaktičnih dejavnikov. Nekatere rakave celice se v lumnu žil zlepijo med seboj. Maligne celice lažje prodirajo skozi kapilare in limfne vode. ki povečajo prepustnost žilja ter TAF. Učinek inhibicije je bil enak. 7. Ker so bolj proste. ki spodbujajo ali zavirajo zasidranje rakavih celic in neodzivnost nekaterih tkiv za razsoj malignih celic. z limfociti in trombociti. ki je ligand receptorja za EGFR. Dogajanje vodi pacienta v izčrpavanje. kot pa skozi odporna tkiva kot so fascije. ki so lahko zelo oddaljena od primarnega tumorja. Pri tem je ključnega pomena širjenje po žilah in sidranje na njihovo notranjo površino. v katerih so ločili tiste klone.  Metaloproteinaza 1 in 2. ki ima več stopenj. saj metastaziranje ni bilo popolnoma preprečeno. kahektina itd. katepsini in heparanaza55. ki jim ne uspe prodreti skoti bazalno membrano. IL-1 iz levkocitov in makrofagov. Gre za zapleten proces. a niso mogle vstopiti v parenhim. nastanejo embolusi. Maligne celice v epiteliju. imenujemo karcinom in situ. ki igrata pomembno vlogo pri nastajanju novih žil. Invazivnost rakavih celic je posledica pritiskov razraščajoče mase celic in učinkov njihovih strupenih presnovkov na okolico. se začnejo celice ameboidno gibati in hkrati izločajo avtokrine dejavnike. Celice se lahko ovijejo v fibrin in na ta način branijo pred imunskim sistemom. Določene vrste rakavih celic namreč raje potujejo po določenih žilah in torej pogosteje metastazirajo v predelih. splošno oslabelost. Ugotovitve so v drugem delu preverili s farmakološkimi inhibitorji. Prosto glukozo. kar je pomenilo. Skupki celic vstopijo v žile in se ponovno pritrdijo na mestih. Delecija vseh štirih genov je preprečila metastaziranje rakavih celic. 55 Vse tri skupine encimov sodijo pod metaloproteinaze. čeprav obstajajo tropizmi. Kahektični sindrom zajema progresivno izgubo teže. pospešena je proteoliza mišic.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. ki učinkoviteje metastazirajo kot sama rakava celica. Mehanizmi metastaziranja. kjer te žile potekajo. Bazalni metabolizem je zvišan. hiranje in smrt. Bolnikom se dvigne vzdražni prag za sladko in zniža za grenko. Vzrok spremembe je izločanje citokinov.

Pojavile so se nove adjuvantne terapije.  Aktivacije celic APUD. Pri karcinomu bronhusov lahko nastaja adrenokortikotropni hormon. saj pri večini tumorjev velja. ki povzroči kompresijo okoliškega tkiva. mutacije tihega gena ali rekombinacije se reaktivirajo nekateri geni. Takšne celice izločajo polipeptidne hormone. ki so sposobne izdelovanja aminskih in polipeptidnih produktov. Sinteza steroidnih hormonov je namreč bistveno bolj zapletena. Tumor lahko odkrijemo. Vendar. Terapije temeljijo na bioloških zdravilih. da velikost tumorja 1dm3 ni več združljiva z življenjem. 39 . Ideja temelji na pripravi celic. da bi se odkrile nove teorije. ki temeljijo na novih specifičnih tarčah. ko presega velikost 1cm3 oz. Hibridom ustvarimo tako. zato hibridom na svoji površini predstavlja antigene celice APC in tumorske celice. Neposredno delovanje je običajno neposredni fizični stik s tumorjem. Vendar je časa za odkrivanje relativno malo. da pride do predstavitve tumorskega antigena. da celice postavimo med dve elektrode in ko se postavijo v vrsto ter se staknejo. mišic. Strategije zdravljenja rakavih bolezni temeljijo na resekciji. Ektopično nastajanje hormonov je lahko posledica:  Genske derepresije. saj je dobra pri 37˚C in precej slaba pri 22˚C. inhibiciji angiogeneze in jačanju imunskega sistema. Nastanejo zaradi ektopičnega nastajanja hormonov. Metoda je v stadiju kliničnih poskusov. da se limfociti naučijo prepoznave antigenov tumorskih celic. Včasih isti tumor povzroči več sindromov hkrati. Posredno delovanje temelji na izločanju ektopičnih hormonov in citokinov. Patofiziološki temelji in izhodišča za zdravljenje rakavih bolezni (ni v skripti). Pri tej velikosti običajno še ne zaznamo sistemskega delovanja. Vendar je tehnika zaenkrat dovoljena samo pri pacientih. Slednji lahko povzročijo paraneoplastični sindrom ali kaheksijo. Drugi način posrednega delovanje je pojav infekcij zaradi nekrotičnega razpada tkiva tumorja. radioterapiji in kemoterapiji.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Paraneoplastični sindromi se kažejo z motnjami živčevja. ki so brez uspeha preizkusili ostale tri metode zdravljenja. kosti. tehnologiji rekombinantne DNA in drugih naprednih medicinskih izdelkih. To dosežemo tako. COX-2. metaloproteinazah. ki bi ojačale pacientov imunski sistem in ga opremile za boj proti raku. da je njihov imunski sistem zaradi predhodnega zdravljenja že močno iztrošen. Stopnja učinkovitosti fuzije je odvisna tudi od temperature medija. Hibridomi se vstavijo v pacienta in povečajo možnost. spustimo skoznje visok tok. kar povzroči enako klinično sliko kot povečano delovanje nekaterih endokrinih žlez. Nahajajo se v prebavni cevi. Pogosto so prvi znak bolezni. Pri teh pacientih je problematično dejstvo. ki bi bile uporabniku bolj prijazne. sklepov in žil. ne pa steroidnih. Na račun inaktivacije represorskega gena. 8. mora priti do izmenjave na ravni lizosomov. kinazni aktivnosti. Sistemski zanki so posledica neposrednega ali posrednega delovanja tumorja na organizem. kjer so jo uporabili na številnih vrstah raka in zaenkrat deluje univerzalno. predvsem TNF-α. ki povzroči Cushingov sindrom. med njimi tudi hormonov in njim podobnih snovi. kar se lahko odraža kot bolečina ali obstrukcija pretoka po okoliških žilah in izvodilih. V zadnjem času se je pojavila ideja o pripravi imunohibridomov. Funkcija APC celic je predstavljanje lastnih ali tujih antigenov. ki se v normalnih celicah ne izražajo. žolčnih vodih. dihalnih poteh in ščitnici. 1 milijon celic. ki povzroči majhne poškodbe na membranah in omogoči zlitje celic. vendar imajo veliko stranskih učinkov. da Hella celice spojimo z APC celicami pacienta. zato se veliko dela na tem. Vsi trije postopki so učinkoviti.

Po subletalni poškodbi pa lahko celice zaradi aktivacije kompenzacijskih mehanizmov živijo še dolgo časa. Celična smrt je skupek nepovratnih sprememb v strukturi in delovanju celic. hipoksiji. Ob poškodbi DNA je učinek delovanja p53 odvisen od prisotnosti onkogenov. Posledica je fragmentacija jedra. ki vsi delujejo preko skupnega imenovalca. sprostijo v okolico. p53 je transkripcijski faktor. da se kalcij lahko obori s fosfatnimi ioni in nastanejo kristali. Reverzibilne spremembe celic pri subletalnih poškodbah so:  nabrekanje  vakuolizacija in ravnanje krist mitohondrija  odstopanje plazmaleme od citoskeleta  odločenje ribosomov od ER  nastajanje izboklin na površini celice  napihnjenje ER  nastajanje avtofagnih vakuol +  poveča se znotrajcelična koncentracija Na . Na prvi pogled se zdi. Apoptoza in bolezenski procesi Proliferacija. ki ni gensko vodena. Ločimo dva tipa celične smrti:  Nekroza je patološka celična smrt. Zakaj po poškodbi celic pride do povečane ekspresije tega faktorja. Letalna poškodba ima zelo kratek čas med poškodbo in propadom celice. Poznamo več fizioloških dejavnikov za aktivacijo apoptoze. ki sprožijo proces apoptoze so ionizirajoče sevanje. Ca2+ in H+  zmanjša se znotrajcelična koncentracija K+ in ATP56 Ireverzibilne spremembe celice pri letalnih poškodbah se nanašajo predvsem na strganine in luknje v plazmalemi. hipertermiji. se celica odzove z od Ca2+ odvisno fuzijo lizosomov na mestu poškodbe. Kljub temu pa je. karioreksa. Če pride do pretrganja celične membrane. Poškodba celice je lahko letalna ali subletalna. laktatna dehidrogenaza in kreatin kinaza. Motnje v vzdrževanju tega ravnovesja vplivajo na število in kakovost celic v tkivu ter lahko vodijo v degeneracijo tkiva. Opredelitev apoptoze in nekrotične smrti. kemoterapevtiki. ki vsebine ne sproščajo v okolje in zato ne izzovejo vnetnega odgovora. Pri tem se lizosomalni encimi. ampak nastopi ob ekstremnih spremembah razmer v okolju. ni znano. npr. Ca2+:  zmanjšana koncentracija rastnih dejavnikov  povečana raven glukokortikoidov  dejavniki tumorske nekroze  sprememba v homeostazi Ca2+ ionov 2. Vloga apoptoze pri procesu maligne transformacije celic. Cl . Škodljivi dejavniki. Celica med apoptozo razpade na z membrano obdane ostanke celičnih organelov in citoplazme.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 11. vendar na neki drugi ravni delovanja. kot so aminotransferaze.  Apoptoza ali celični samomor je genetsko pogojen izhod iz celičnega cikla v fizioloških okoliščinah. prosti radikali. ki inhibira ali reducira transformacije celic z virusnimi in celičnimi onkogeni. spremembi pH ali mehanski poškodbi. vendar je to žrtev. sprememba ionograma celice po rupturi plazmaleme neizbežna. kot da je celica izginila. ionofori in dejavniki nastali po ishemiji ter hipertermiji. diferenciacija in celična smrt vzdržujejo bilanco števila celic v organizmu. vsaj začasna. 1. 56 normalna koncentracija v skeletni mišičnini je 20mmol/l 40 . če želi ohraniti svoje citosolne encime in ionsko ravnotežje. ki ji mora celica plačati. Sestava citosola se tako spremeni.

kar povzroči velik pretok ionov in transmitohondrijski potencial se poruši. vpr. s povečanim vnosom preko plazmaleme in/ali s sproščanjem iz znotrajceličnih zalog. pretvori DNA v nepodvajajoč heterokromatin z metilacijo področja okoli histonov. Vloga apoptoze pri tkivni okvari zaradi možganske kapi. Ker celica ne more več preiti v naslednjo fazo. ki je del jedrne pore.9. Na+/Ca2+ izmenjevalec in kelatorji. 2. se lahko čas do vrnitve koncentracije v mirovno stanje močno podaljša. staranje. le ta prične potekati z večjo intenziteto. Ključni dejavnik za potek propada celice je zadosti visoka koncentracija kaspaze 3 in 7 v citosolu. Glej sklop 10. Posledica je sprememba razmerja med anabolizmom in katabolizmom. Povečan vstop iona je informacija o njegovi povečani citosolni aktivnosti. Proces staranja.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Opazili so. preko p53 ali p16. vendar po obeh konvergira k pRB. Motnje v homeostazi kalcija in iniciacija apoptoze. v katerega Ca2+ vstopa preko uniporta. ki v fosforilirani obliki sprosti E 2F. nato pa se koncentracija vrne na mirovno vrednost. ki se veže na kaspazo 958. Homeostaza citosolnega kalcija in bolezenski procesi 1. Proces predstavlja reparativni mehanizem. Pretvorba fizično veže RB in onemogoči njegovo fosforilacijo. ki razgrajujejo proteine in so vedno prisotne v celici. zato je nova stacionarna koncentracija Ca2+ višja od prejšnje. je dosežena maksimalna aktivnost Krebsovega cikla. Pora se odpre. s pomočjo proteinov kot so Suv39h1. 86. DNA metiltransferaza in histon diacil transferaza. Koncentracijo57 Ca2+ v celici uravnavajo Ca2+ ATPaza. da lahko nekatere celice med kancerogenezo sproženo z onkogeni preidejo v mirovno stanje oz. Pri tem igra ključno vlogo mitohondrij. kar aktivira kaskadno reakcijo aktivacije okoli 10 različnih kaspaz. Poteka lahko po dveh poteh. 41 . 57 58 aktivnost = aktivnostni koeficient x koncentracija Kaspaze so encimi. Iz mitohondrija se prične sproščati citokrom c. se prej ali slej aktivira proces apoptoze. da zaustavi celično delitev. ki upočasni ali celo prepreči maligno transformacijo tako. Do tega lahko pride na dva načina. 3. ki je običajno zaprta. Povečanje traja le okoli 10s. Ko koncentracija Ca2+ doseže določeno vrednost. Med fiziološko aktivnostjo se koncentracija iona v citoplazmi prehodno poveča. 12. ki se konča z aktivacijo procesa apoptoze. Poveča se nastajanje ATP. Patološka fiziologija živčevja in mišic. Ker je aktivnost nekaterih encimov Krebsovega cikla odvisna od Ca2+. Kadar v celici primanjkuje ATP. Opredelitev mehanizmov za uravnavanje aktivnosti citosolnega kalcija. 4. Apoptoza in reperfuzijska poškodba. Dodatno povečevanje koncentracije iona vpliva na ciklofilin D.

2008 Predavanje prof. Marjana Kordeša. izdaja. 2. šaperoni in Hisp 70. ISBN 961-90320-7-1 Koren. Patofiziološki vidiki strategije za manipulacijo homeostaze citosolne aktivnosti kalcija in fiziološke celične smrti pri zdravljenju. 4. Maje Bresjanac. 12. Staranje. od njihovega razmerja pa je odvisno ali bo proces apoptoze potekel ali ne. in 13. dr. 5. Biologija rakave celice in Celična smrt in bolezen. Ljubljana: Medicinska fakulteta: Inštitut za patološko fiziologijo.4. Homeostaza 17. M. v celici so ves čas prisotne pro. Mehanizmi kancerogeneze.12. dr. rakavih in nevrodegenerativnih bolezni. npr. Ljubljana: Medicinski razgledi. 3. prof. Bolezenski procesi in motnje pri transportu kalcija prek plazmaleme (možganska kap.1. VIRI in LITERATURA • • Bresejanec. LambertEatonov sindrom).PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Pri apoptozi ločimo fazi iniciacije in ekesekucije. in 10. dr.08 ter 12. 2001.12.. Janeza Sketelja. dr. Dušana Šuputa. 1998.10.in antiapoptotične molekule. Stres 08/09 Predavanja prof. dr. V fazi iniciacije je še možna zaustavitev procesa apoptoze zaradi delovanja protiapoptotskih dejavnikov kot so Bcl-2. Hipotermija. zmanjševanje kardiotoksičnosti nekaterih kemoterapevtikov.: Splošna medicinska virologija. ISBN 961-6260-02-2 Predavanji izr.09 Predavanji prof. Roberta Zorca. Prosti radikali v patofizioloških procesih 08/09 Predavanja prof.10.09 • • • • • 42 .10. Bolezenski procesi in motnje pri procesih uravnavanja sproščanja kalcija iz znotrajceličnih skladišč (maligna hipertermija). Razumevanje procesov apoptoze je pomembno zaradi razvoja novih strategij zdravljena nekaterih bolezni. Namreč. in sodelavci:Izbrana poglavja iz patološke fiziologije.4. Hipertermija in Patofiziologija nekaterih dednih napak. 9. in 19. 6. S. zmanjševanja odmiranja celic po reperfuzijski poškodbi ali možganski kapi ipd.

PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 • Predavanja prof. Uroša Kovačiča. dr. Vnetje 08/09 43 .