PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA
1. Homeostaza
1. Naštejte elemente obremenitve z glukozo! homeostatičnega sistema na primerih hipovolemije, pnevmonije in

2. Nariši shemo homeostatičnega sistema “brez” homeostaze, s “šibko” in “dobro” homeostazo! Negativna povratna zanka deluje po načelu večje je ojačanje homeostatičnega sistema, manjša je sprememba uravnavane količine. V praksi običajno ne govorimo o spremembah, ker se uravnavana količina, dokler je negativna povratna zanka učinkovita, ves čas giblje v normalnem razponu. 3. Nariši shemo pozitivne povratne zveze in opiši primer iz patološke fiziologije. Primer pozitivne povratne zveze je circulus vitiosus, ki je natančno opisan pri vpr. 76.5. 4. Razloži homeostatični sistem uravnavanja arterijskega tlaka pri hipovolemiji! Glej vpr. 69.2. ali vajo 4, Krvavitev. 5. Razloži homeostatični sistem uravnavanja dihanja prek CO2 pri pljučnem šantu! Uravnavanje dihanja je razloženo v uvodu sklopa 6, Patološka fiziologija dihanja. 6. Razloži mehanizem Cheyne-Stokesovega periodičnega dihanja! Dihanje je uravnavano s koncentracijo pCO2 v krvi. Informacija o koncentraciji plina se s krvjo prenese iz pljuč v dihalni center, kar traja 1-2s. Odgovor iz dihalnega centra se prenese po živčnih vlaknih brez zamude. Kadar so prisotne okvare KVS, npr. močno zmanjšan MVS, se lahko 1-2s zamuda pri prenosu informacije iz pljuč v možgane dovolj podaljša, da pride do faznega zamika in pojava CheyneStokesovega periodičnega dihanja.
Evpneja je prisotna, kadar v dihalni center prihaja kri z normalno ravnjo pCO 2. V pljučih pCO2 medtem narašča. Ko kri s povišanim pCO2 priteče do dihalnega centra, se le-ta odzove s poglobljenim dihanjem, hiperpnejo. Koncentracija pCO2 v pljučnem krvnem obtoku se prične zmanjševati in sčasoma doseže normalno reven. Vendar možgani tega ne zaznajo takoj, zato z uravnavanjem dihanja 'streljajo preko cilja'. Sčasoma kri z normalnim pCO 2 doseže dihalni center in dihanje ponovno preide v normalno stanje. Vendar je do takrat pCO2 v pljučih že močno znižan. Ko podatek o nizkem pCO 2 pride do možganov, se dihanje zavre in pride do apneje. pCO2 v pljučih raste in sčasoma normalna vrednost pCO2 doseže

1

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

dihalni center in oseba prične z normalnim dihanjem. Ker pa se vse še vedno dogaja s časovni zamikom, se cikel ponovi.

2

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

2. Nespecifični obrambni odziv organizma na stres
1. Opredeli stres, stresorje in nespecifični odziv organizma na stres! Skozi evolucijo so preživeli samo organizmi, ki so se bili sposobni prilagoditi na stalne spremembe okolja tako, da so ohranili homeostazo notranjega okolja.
Stres je stanje, ko je potencialno ali dejansko ogroženo zdravje ali življenje organizma zaradi ogroženega ravnovesja med organizmom in okoljem. Povzročajo ga stresorji, ki jih razdelimo na procesivne in sistemske. Sistemske stresorje povzroči porušenje homeostaze, kot so npr. rana, krvavitev, vnetje, bolečina ipd. Procesivni stresorji pa so tisti, ki jih prejmemo preko čutil in jih moramo nato še obdelati v možganih, npr. okolje je nevarno. Pogosto nastopata obe vrsti stresorjev hkrati ob spremljavi bolečine in intenzivnih čustev, kot sta jeza ali strah. Sistemski in procesivni stresorji sprožijo sistemski odziv, ki zviša možnosti preživetja. V takšen način obrambe se vključi celoten organizem, govorimo o nespecifičnem (stereotipnem) odzivu. Sestavljen je iz živčnega, endokrinega in prirojenega imunskega sistema, ki se med seboj zavirajo in spodbujajo. Na ta način je prisotna regulacija, ki prepreči dodatne poškodbe. Sistemski odziv umetno razdelimo na adrenalinski, kortizolski in citokinski odziv, čeprav so v resnici tesno povezani in skupaj tvorijo celoto.

2. Kako se razvije simpatiko-adrenalinski odziv in kakšni so učinki adrenalina v okviru obrambnega odziva? Simpatiko-adrenalinski odziv imenujemo tudi 'boj ali beg' in je običajno prvi odziv, ki se pojavi v stresni situaciji. Stresno situacijo zaznamo s čutili, katerih podatke nato obdelamo v možganski skorji. Procesiranje podatkov se nadaljuje v limbičnem sistemu, predvsem v amigdali, ki ima poseben spominski mehanizem, ki shranjuje informacije o 'slabih' situacijah. Končne informacije pridejo po nevronih do hipotalamusa, ki preko simpatika aktivira sredico nadledvične žleze, ki nato poveča sproščanje adrenalina (in noradrenalina). Dodatno pot aktivacije tega sistema predstavlja bolečina ob poškodbi.
Adrenalin postavi naše telo v stanje pripravljenosti in nam da občutek zmožnosti. Vpliva na KVS in ima presnovni učinek. Zaradi povečane kontraktilnosti in ν srca se poveča MV. MVS dodatno poveča večji venski priliv, ki je posledica venokonstrikcije. Dodatna kri, ki jo prečrpa srce, se usmeri v dele telesa, ki so nujni za beg in boj. V teh delih, predvsem v mišicah 1, se poveča pretok krvi, O2 in hranil, drugod po telesu pride do vazokonstrikcije. Poveča se mišična moč in izboljša živčna koordinacija gibanja. Presnovna učinka adrenalina sta povečana lipoliza v maščevju in glikogenoliza v jetrih, kar pripelje do povišane koncetracije glukoze in MK v krvi. Na ta način so zagotovljeni nujni energetski viri za nemoteno delovanje mišic v anaerobnih in aerobnih pogojih. Adrenalin spodbudi tudi izločanje kortizola, delovanje imunskih celic in s tem povezano izločanje citokinov ter fibrinogena.

3. Kako se sproži kortizolski odziv in kakšni so učinki kortizola, ki se sprosti pri tem odzivu? Švicarski zdravnik Hans Selye je šele v 30. letih v medicino uvedel koncept stresa. Do njega je prišel z raziskovanjem glukokortikoidov, predvsem kortizola. Kortizol ima namreč pomembno vlogo pri sistemskem odzivu na stres. Aktivirajo ga nevrogena pot, citokini in adrenalin.

Vazodilatacija v mišicah je posledica vpliva adrenalina na žilne adrenergične receptorje β in kasnejšega učinka lokalne avtoregulacije krvnega pretoka.
1

3

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

2

4. Kaj sproži citokinski odziv in kateri citokini so pri tem udeleženi? Citokinski odziv ali odziv akutne faze je del prirojenega imunskega odziva. Temelji na polipeptidih imenovanih citokini, ki delujejo kot molekularni sli med različnimi vrstami celic. Delujejo avtokrino, parakrino in endokrino.

2

Dejavnost adrenalina povečuje na dva načina. Po eni strani povečuje njegov vpliv na žilje, po drugi pa aktivira encim, ki pretvarja noradrenalin v adrenalin. Kortizol deluje kot glavni regulator citokinskega odziva, vendar hkrati tudi stimulira sintezo beljakovin akutne faze. *Kadar je zelo občutljiva nevrogena pot preko hipokampusa aktivna, že nizke koncentracije kortizola zadostujejo, da zavrejo delovanje hipotalamusa. Če pa je pot neaktivna, so potrebne visoke koncentracije kortizola, da zavrejo delovanje hipotalamusa.

4

ki nadzoruje delovanje citokinov. Glede na njihovo dejavnost. da merimo njegovo koncentracijo v krvi. Ker je eden od tistih proteinov. serumski amiloid A CRP spodbuja aktivacijo komplementa in zavira delovanje nevtrofilnih granulocitov tako. Citokini ne delujejo sami.  Eden od načinov boja proti tujim organizmom je sproščanje ROS iz levkocitov. Za obdobje razgradnje so značilni hiperglikemija. Razgradnja mišic omogoči regeneracijo (obnovitev) imunskega sistema in reparacijo3 poškodovanega tkiva. 5. Kadar makrofagi na delcu/celici zaznajo ustrezno oznako. Ceruloplazmin veže baker. lahko beljakovine razdelimo v več skupin:  poglavitne: CRP (C reaktivni protein). delec/celico fagocitirajo. ki vežejo kovinske ione antioksidanti. Zato je najpomembnejši presnovni učinek citokinov povečana razgradnja mišičnih beljakovin. Za skrit organizem obramba ni primarna skrb. Inhibitorji proteaz. da preprečuje njihovo adhezijo na endotelij ter s tem njihov oksidativni izbruh.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Citokini se sproščajo tudi v možganih. ki se nalaga v tkivih. zato so beljakovine. kar bi v preteklosti pomenilo. ki so bile izgubljene. Razgrajujejo so predvsem kontraktilni proteini. Opredeli in naštej najpomembnejše skupine beljakovin akutne faze in opiši njihov pomen! Beljakovine akutne faze nastajajo v jetrih kot posledica delovanja IL-1 in IL-6 na hepatocite. saj se veže na določena zaporedja makromolekul mikrobov. Bolezensko obnašanje sestavljajo letargija (nedejavnost). če bi želel preživeti. npr. Za nastanek ROS so potrebni prosti kovinski ioni. kjer delujejo na nevrone limbičnega sistema in uravnavajo bolezensko obnašanje. 5 . 3 4 5 in govorita o tem. s svojim delovanjem skrbijo. katerih sinteza se poveča tudi do 1000x. Pri tem jim pomaga kortizol. ki ga najdemo v HDL in deluje kemotaktično za nevtrofilce. npr. α 1-antitripsin.  V jetrih se morajo Na novo se morajo sintetizirati koagulacijske beljakovine. 6. ki jih spremljata splošna šibkost in zmanjšan libido. ga uporabljamo za določitev stopnje poškodbe tako. utrujenost) in anoreksija (pomanjkanje apetita). 5 Serumski amiloid A je del apoproteina. Kateri je najpomembnejši presnovni učinek citokinov med odzivom akutne faze? Organizem je zaradi bolezni oslabljen.  beljakovine komplementa  Namesto originalnega tkiva se na poškodovanem območju razraste fibrin. zato si telo lahko privošči regeneracijo na račun AK rezervoarja v mišicah. Pri kroničnih vnetjih iz njega nastaja netopni amiloid A. somnolenca (zaspanost. AK se porabijo za tvorbo novih beljakovin potrebnih za okrevanje in glukoneogenezo. ob krvavitvi.5kg mišične mase/dan. ki je tudi glavni del negativne povratne zanke. ali določena beljakovina spodbuja ali zavira razvoj vnetne reakcije. Označitev delcev namenjenih za fagocitozo. ampak aktivirajo tudi hipotalamo-hipofizno-suprarenalno os. glavni posledici česar sta izguba teže in atrofija mišic. Primer je fibrinogen. haptoglobin pa Hb. Proces je intenzivnejši kot pri stradanju. da ne bi prišlo do prevelike poškodbe tkiva ob vnetju. ki je potrebna za zadostitev energetskih potreb organizma. da bi se moral skriti do ozdravitve. saj se razgradi do 0. Ob tem je vključen tudi v proces opsonizacije4. neodzivnost na inzulin in za 10-30% povečan bazalni metabolizem.

6 7 6 . Če se ravnotežje poruši. kot so depresivne epizode. Pomen beljakovin akutne faze je vzdrževanje močne lokalne vnetne reakcije in hkratno preprečevanje njenega širjenja v neprizadete predele.  Glukokortikoidi zavirajo delovanje makrofagov in drugih vnetnih celic.6. (*) Po novejših dognanjih naj bi se bili nevroni hipokampusa sposobni deliti celo življenje in so povezani z učenjem in spominom. saj nenehna aktivnost HHS osi in neprekinjeno izločanje citokinov delujeta škodljivo na organizem. Primer sta albumin in transferin. Lahko se razvijejo anemija. metabolične bolezni (metabolični sindrom) ter bolezni KVS (ateroskleroza). 8. CŽS in endokrini sistem:  Endokrini sistem deluje na citokine preko negativne povratne zanke katere nosilci so glukokortikoidi (kortizol). samomorilno vedenje in zasvojenost. Primer so trombociti. Kako je nadzorovan citokinski odziv? Citokinski odziv nadzorujejo predvsem jetra. kaheksija ali amiloidoza. obsežnih poškodbah in operacijah. kako so posamezni odzivi med nespecifičnim odzivom na stres povezani med seboj v celoto! STRES KOT PATOGENI DEJAVNIK Kronični stres je posledica dolgotrajnega delovanja hudih stresorjev in povzroča bolezen. Vzdržujejo torej ravno pravšnje ravnotežje med pro. kar je posledica delovanja glukokortikoidov na hipokampus7. Padec v koncentraciji slednjega ovira rast bakterij. Opiši nekaj primerov. kar ovira njihovo delitev.  Hkrati z vnetnimi citokini se sproščajo tudi protivnetni. fibrinogen. Odvisna je od dednih dejavnikov in dejavnikov okolja. kjer modulira dejavnost imunskih celic. to so snovi. 7. Stebrički eritrocitov so težji in zato sedimentirajo hitreje.  Jetra in adenohipofiza izločata plazemski antagonist receptorja za IL-1. da Za bolj natančen opis SE glej vpr.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Poznamo tudi faktorje akutne faze. lahko nastopi sepsa. ker se nekatere beljakovine akutne faze. katerih koncentracije v krvi pri akutni fazi narastejo. Na živalih so dokazali. da v organizmu poteka citokinski odziv akutne faze. Kadar se koncentracije plazemskih beljakovin znižajo. ki se veže na receptorje za IL-1 in tako prepreči njegovo delovanje. vendar ne nastajajo v jetrih. govorimo o negativnih faktorjih akutne faze. infekcijskih boleznih. Zmanjša se sposobnost nevronov za uravnavanje koncentracije Ca2+. Možne so tudi motnje učenja in spomina. predvsem IL-6. Pomemben dejavnik okolja je stopnja stresa v zgodnjem otroštvu.in protivnetnimi dejavniki. 9. lahko pa povzroči tudi njihov propad zaradi pomanjkanja antiapoptotičnih dejavnikov. Pospešeno sedimentacijo zasledimo pri akutnih in kroničnih mikrobnih vnetjih. Le ta se izloča pod vplivom IL-1 tudi v CŽS. vežejo na eritrocite in preko nevtralizacije negativnih nabojev sprožijo njihovo zlepljanje v stebričke. ishemičnih nekrozah tkiv. 66. ki se konča s smrtjo. Nagnjenost k stresu (stresna diateza) določa kako se bo posameznik v 'normalnih' okoliščinah odzval na stres. malignomih z nekrozami. Do nje pride. npr. Kdaj in zakaj se pospeši hitrost sedimentacije eritrocitov?6 Pospešena sedimentacija eritrocitov (SE) je znak. Pogosteje se pojavijo duševne bolezni. sistemskih avtoimunskih boleznih veziva in sklepov.

8 7 . V tem primeru sta prosta radikala le hidroksilni radikal in superoksidni anion. motena koordinacija gibov ter okvare jeter. Stres predstavlja konflikt med našo biološko zgradbo in civilizacijo. Kadar je udeleženo železo govorimo o Fentonovih reakcijah. ki potekajo v treh stopnjah: Kadar se čezmerno nalagajo v tkivih. ampak nas samo počasi ubija. ki se v telesu • tvorijo fiziološko. ne Niso vsi prosti radikali ROS in niso vsi ROS prosti radikali. da ima ta otrok kot odrasel veliko večjo nagnjenost k stresu. topnost v lipidih. ne pa tudi prosti radikali. peroksid (ROO) in superoksidni anion (O2-•)8. Pri slednjih pomembno vlogo igrajo morebitne difuzijske prepreke. UZ in ozona ter pri reakcijah kataliziranih s kovinskimi ioni. Če radikal nastane v citoplazmi. kje nastane? Če da. Značilne motnje so mentalna zaostalost. Med prostimi radikali so v našem organizmu najpomembnejše reaktivne kisikove spojine (ROS). V kakšnih razmerah nastaja hidroksilni prosti radikal v telesu in kakšne poškodbe povzroča? Ali deluje genotoksično ali povzroča epigenetske poškodbe? Ali je to morda odvisno od tega. medtem ko imajo manj reaktivne spojine večji radij delovanja. V preteklosti je podedovana nagnjenost k stresu omogočala preživetje prihodnjim generacijam. genotoksične pa posredne in neposredne poškodbe dedne snovi. ki imajo na eni od orbital vsaj en nesparjen elektron. Koristni in škodljivi učinki prostih radikalov 1. saj skozi evolucijo nismo razvili mehanizmov za premagovanje/obvladovanje dolgotrajnega stresa. roženice in ledvic. Vsakršna motnja v njihovem nastajanju ali inaktivaciji vodi v bolezenska stanja. Razloži zakaj! Za proste radikale velja. je manj ambiciozen ter bolj plašen. npr. Epigenetske so poškodbe strukturnih in funkcijskih molekul celice. saj so npr. tremor. Dolga slaba obdobja so povzročila pretirano občutljivost potomcev. da imajo bolj reaktivne spojine navadno intenzivnejše učinke. Wilsonova bolezen9 in hemartroza pri hemofilikih. Poškodbe celic z ROS so lahko epigenetske ali genotoksične. pri kateri se zaradi pomanjkanja ceruloplazmina v tkivih kopiči baker. 2. medtem ko so drugi trije zgolj ROS. vodikov peroksid (H2O2). Učinki reaktivnih kisikovih spojin so odvisni od njihove reaktivnosti in topnosti v telesnih tekočinah in lipidih. Danes nam stres ne koristi več. zakaj tako? Hidroksilni radikal nastane iz H2O2 in O2-• pod vplivom ionizirajočega sevanja. Najpogosteje so udeleženi železovi ali bakrovi ioni.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 podhranjenost fetusa v uterusu in zlorabe/zanemarjanje v otroštvu vplivajo na to. Kateri prosti radikali so pomembni pri razvoju bolezni? Prosti radikali so molekule ali deli molekul. nabrali veliko več hrane v času obilja v pričakovanju dolge suše in so tako lažje prebrodili čase pomanjkanja. kar jim je omogočalo preživetje. Primeri takih stanj so hemosideroza. 3. 3. lahko kovine bistveno prispevajo k nastajanju prostih radikalov v organizmu. vendar delujejo zgolj lokalno. 9 Je dedna bolezen. V teh primerih se tudi pokažejo škodljivi učinki hidroksilnega radikala. Med pomembne ROS prištevamo: hidroksilni radikal (OH ).

Po preureditvi atomov nastanejo konjugirani dieni in reakcija se ustavi. Normalne funkcije membranskih proteinov prizadene tako. vendar lahko že majhna poškodba membrane sproži verižno reakcijo nastanka lizofosfolipidov. če pride v stik z drugim C radikalom. Iz lipidnega hidroperoksida. ki zaradi tega postane bolj rigidna. več pa ga nastaja med peroksidacijo v mikrosomskih frakcijah jeter. Mitohondriji se zaradi njegovega delovanja starajo in propadajo. Nasprotno pa je OH . kar vodi v nekrozo celic. Fosfolipidi so razmeroma odporni proti peroksidaciji. nekoliko počasneje pa tudi peroksilni radikali. ki vodi v verižno reakcijo oksidacije lipidov. ki jo lahko natančno zasledujemo. Iz dvosloja se izgubljajo MK. Lahko pa pride do reakcije z drugimi membranskimi proteini.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 more biti genotoksičen. nastanejo ciklični peroksidi in endoperoksidi. da oksidira sladkorno komponento ali baze nukleinskih kislin. Le ti se fragmentirajo do aldehidov in/ali polimerizirajo v druge toksične presnovke. Kakšna je vloga hidroksilnega radikala pri lipidni peroksidaciji? Kako pride do verižne reakcije peroksidacije lipidov in kako se reakcija lahko prekine? Kakšne so posledice lipidne peroksidacije? Začetek peroksidacije fosfolipidov in nenasičenih MK je odvzem atoma vodika • v reakciji z OH . Primer je hidroksilacija gvanilne skupine DNA. Tudi pri lipidni peroksidaciji je pomemben faktor železo. kanali in receptorji. preden bo lipidni prosti radikal zadel beljakovino in jo poškodoval. Beljakovine napadejo alkoksilini10. ker ima zelo kratek razpolovni čas in difuzijsko razdaljo. Malonilaldehid11 nastaja v majhnih količinah v vseh tkivih. Med lipidno peroksidacijo nastajajo bioaktivne spojine. Večje količine zavirajo peroksidacijo membranskih lipidov. produktov peroksidacije. Zato pa lahko • povzroči številne epigenetske poškodbe. ker vstopajo v reakcije s prostimi radikali. ki imajo detergentom podobno delovanje s katerim poškodujejo membrane. ki imajo lahko škodljive ali pogojno koristne učinke. Radikal deluje tako. ki nastane v jedru ali mitohondriju. SH2). medtem ko jo manjše pospešujejo. V aerobnih razmerah radikal običajno reagira z O2 in tvori peroksidni radikal. ki povzročijo njen propad. Od zmogljivosti reparacijskih procesov bo odvisno ali se bo nastala napaka popravila ali ne. kar po nekaterih novejših teorijah vodi v proces staranja organizma. da jih prečno poveže ali inhibira njihove funkcionalne skupine (NH2. ki inhibirajo funkcionalne skupine So prosti radikali in ROS. kar močno vpliva na njihovo funkcijo. Nastanejo heteroradikali z nesparjenim elektronom na C atomu. V večini membran verižna reakcija peroksidacije ne bo potekala daleč. stranskega produkta reakcije med normalnim lipidom in radikalom. 4. Skozi poškodovano membrano vdre Ca2+ v celico in K+ iz celice. Do povezave dveh radikalov prihaja predvsem v lipidnem dvosloju celične membrane. RO . Med škodljive snovi prištevamo kancerogene snovi in radikale. 10 11 • 8 . encimi. V membranah nastajajo veliki agregati nefunkcionalnih proteinov. Propad običajno dodatno pospešijo še drugi produkti lipidne peroksidacije. predvsem genotoksičen.

da kovinski ioni igrajo pomembno vlogo pri njihovem nastanku. Prosti radikali iz aktiviranih fagocitov pobijajo mikrobe. Ciklični endoperoksidi.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 encimov. med pogojno koristne pa snovi s trombogenimi učinki. ki nastajajo iz arahidonske kisline imajo pomembne (pato)fiziološke funkcije pri vnetju. Gre za polimere oksidiranih lipidov združenih s kovinami in beljakovinami. hemostazi in uravnavanju telesne temperature ter žilnega tonusa. Visoke koncentracije železa in bakra v njih kažejo na to. 9 . Kot posledica peroksidacije se v celici pričnejo kopičiti starostni pigmenti kot sta ceroid in lipofuscin.

drugi tip se nahaja v mitohondrijih. citokromu P450. Tako ROS nastajajo še pri fagocitozi. kot posledica njihove fotoizomeracije. lahko pa oksidira tudi nekatere ketokisline (npr. to so hidroperoksidaze in SOD. Pri tem lahko ROS nastajajo pri ubikinonu. vendar je reakcija brez katalizatorja zelo počasna. Pomen superoksidnega aniona v patofizioloških procesih: v kakšnih razmerah nastaja in kakšne poškodbe lahko povzroči neposredno in posredno prek nastanka drugih prostih radikalov. 10 . in citokrom-oksidazi. Reaktivne kisikove spojine nastajajo v organizmu tudi v normalnih razmerah. Slednje je ime za družino metaloproteinov. 8. piruvično). Bolj specifična zaščita temelji na posameznih encimih. O2-• ima zato čas difundirati daleč od kraja nastanka. 6. Poleg tega lahko prehaja tudi skozi • nekatere anionske kanalčke. V tem pomenu so zaščita tudi reparacijski mehanizmi DNA. Ali je vodikov peroksid prosti radikal? Kakšne poškodbe povzroča in zakaj je nevaren? H2O2 je ROS. Razloži encimsko katalizirane reakcije in delovanje “lovilcev” prostih radikalov. Lahko prehaja celične membrane in zaradi majhne reaktivnosti • reagira daleč od mesta nastanka. Od 90 do 95% vdihanega zraka se porabi v dihalni verigi. Kdaj v organizmu prekomerno nastaja kisikov singlet? Katere bolezni so povezane z njegovim nastankom? • Kisikov singlet (O2 ) nastaja pri številnih fotodermatozah. njegova kovina pa je mangan. encimov. ki katalizirajo isto reakcijo: Poznamo dva tipa SOD. med katerimi je najbolj tipična porfirija. Nastajajo predvsem pod vplivom ksantinske oksidaze. kjer pa dejstvo še ni bilo potrjeno. nastane OH . Nastaja kot posledica encimskega odstranjevanja O2-• z dismutazo in peroksidazo. Ker pa je O2. 7. Poznamo dve vrsti antioksidantnih encimov. vendar ni prosti radikal. Prvi tip se nahaja v citoplazmi in vsebuje baker in cink. Prosti radikal nastane pri osvetlitvi riboflavina in drugih riboflavinskih mononukleotidov ter bilirubina.slabo reaktiven v vodi. Superoksidni ioni nastajajo iz O2 vsakodnevno med normalnimi celičnimi procesi. Neposredno lahko inaktivira encime s SH skupinami. encimski oksidaciji in avtooksidaciji substratov. Naštej nekaj primerov. kadar jih preveč nastaja (razlogi?) ali se premalo odstranjujejo (razlogi).PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. ki preprečujejo. ki delujejo proti ROS. zmanjšujejo ali ustavljajo z ROS povzročene verižne oksidacije. Če v citosolu reagira s kovinskimi ioni. zlasti pri povečanem tlaku kisika. Opiši mehanizme za odstranjevanje prostih radikalov. Superoksidni ion odstranjuje superoksidna dismutaza (SOD). se raje pretvarja v druge oblike ROS. Preostali kisik se vključi v številne druge reakcije v organizmu. ki odstranjujejo ROS in delovanju antioksidantov. Temeljna zaščita celice pred ROS je njena strukturna in funkcijska integriteta. Prekomerne koncentracije nastanejo. Zato se patološke spremembe pojavijo na osvetljenih delih kože. ki prenaša elektrone od substrata na NAD + namesto na kisik.

Uporabi podatke iz drugih predavanj (vnetje. pri miokardnem infarktu. ki odstranjujejo H2O2. ki je majhna v primerjavi s koncentracijo tarčne snovi prostega radikala.) Prosti radikali lahko povzročijo akutno poškodbo celice in celično smrt. Karotenoidi (npr. ki v koncentraciji. odvisno od razmerja koncentracij ionov in kisline. hemoragična diateza in tromboza. Viri ROS so poleg encima še nevtrofilci. Verižno reakcijo peroksidnega radikala pretrga tako. Antioksidant je snov. Ksantinska dehidrogenaza prične delovati kot oksidaza. npr. npr. odvisno od razmer v okolju.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 SOD tesno sodelujejo z hidroperoksidazami. Hipoteza o reperfuzijski poškodbi ishemičnega organa. Učinkujejo lahko na različnih stopnjah oksidacijskega procesa. Poleg tega preprečujejo delovanje singletov kisika in delujejo sinergistično z vitaminom E v lipidnem okolju. Pri visoki koncentraciji askorbata bo deloval kot antioksidant. pri nizki kot prooksidant. V prid tej teoriji govori dejstvo. Glavni antioksidanti so:  Vitamin E (α -tokoferol) je fenolni antioksidant. pri vnetju in pri uravnavanju žilnega tonusa. Med ishemijo upada koncentracija ATP. Včasih se sam razgradi. encimi. prepreči postreperfuzijske poškodbe miokarda. ciklooksigenaza. hemoragična diateza pri pomanjkljivem nastajanju tromboksana. postavlja v • ospredje ksantinsko oksidazo12.  Vitamin C (askorbinska kislina) lahko deluje kot anti.  9. da lahko alopurinol. β -karoten) so dobri lovilci prostih radikalov pri nizkem pO 2. Glavna predstavnika sta katalaza in glutationska peroksidaza. ateroskleroza. ki jih sproščajo ob vnetju in na ta način pobijejo viruse. da prispeva vodik in sam postane stabilen prosti radikal. v zdravem tkivu. Vloga prostih radikalov v obrambi organizma: opiši vlogo prostih radikalov pri nevtrofilcih. je lipidotopen in se kopiči v hidrofobni notranjosti membran. Makrofagi in nevtrofilci v posebnih vakuolah proizvajajo ROS. npr. 12 11 . kjer je askorbat brez učinka. Kaskada dogodkov pripelje do nastanka H2O2 in HO . ki poškodujeta celične membrane. Nastali prosti radikali zmanjšajo kontraktilnost miokarda in ga ireverzibilno poškodujejo. 10. drugače pa ga askorbat reducira nazaj v vitamin E. odloži ali zavira oksidacijo tarčne snovi.ali prooksidant. lipoksigenaza pri oksidativnem stresu in Fentonove reakcije ob prisotnosti Fe2+.. bakterije in glive. V navzočnosti bakrovih in železovih ionov v vodni raztopini deluje kot prooksidant. avtooksidacija kateholaminov. nastaja AMP in iz njega hipoksantin. prepreči.. ki nastanejo zaradi njihovega pomanjkanja. s počasnimi spremembi vodijo v degeneracijo in staranje ter so vpleteni v celo vrsto patoloških procesov. Razloži vlogo prostih radikalov pri ishemični poškodbi organizma. inhibitor ksantinske oksidaze. Vendar pa poznamo tudi bolezenska stanja. najverjetneje zaradi vdora Ca2+ v celico in vezave na kalpain ter oksidacije SH skupin med reperfuzijo.

ko pride do dilatacije arteriol in se odprejo prekapilarni sfinktri. 2. fibrozo 13. Vnetja imajo različne morfološke posebnosti. Znaki vnetja in njihovi mehanizmi. 12 . organizacijo ali s smrtjo. Zaradi počasnosti toka je omogočena marginacija in migracija nevtrofilcev v tkiva. ki daje tkivom rdečo barvo . toplota. Bazofilci sproščajo histamin.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 4. Vnete izzovejo fizikalni. ki aktivirajo tkivne bazofilce. bolečina in odpoved delovanja določenega tkiva/organa. da se filtrirajo tudi plazemski proteini. Časovni potek sprememb v mikrocirkulaciji.pasivna hiperemija. Vendar imunski odziv lahko sproži vnetje. odvisno od vnetnega povzročitelja. Najprej pride do vazodilatacije in odprtja prekapilarnih sfinktrov. včasih tudi škodljive stranske učinke. Vnetje se konča z resorbcijo vnetnega infiltrata. Nevrogena komponenta vnetja je aksonski refleks. kar pomeni tudi večjo količino Hb. zaradi česar nastopi intenzivna filtracija plazme v intersticij. kar povzroči povišan hidrostatski tlak v kapilari.  Hidrostatski tlak v kapilari naraste. Če se filtrira le plazma. se na mestu poškodbe namesto prvotnega tkiva razraste vezivo. Zaradi premika Starlingovih sil v prid filtracije se razvije edem. kar poveča količino tople krvi v kapilarah. Ker tekočina odteka iz kapilar. Vnetje 1. vnetje pa na celicah nespecifičnega imunskega sistema. če pa se prepustnost kapilar in venul poveča do te mere. nato pa ščasoma propadejo in skupaj s propadlimi tkivnimi celicami tvorijo gnoj. Nevtrofilci fagocitirajo bakterije. Vnetje je lokalna reakcija tkiva na poškodbo. ki se širi centripetalno in antidromno ter povzroča vazodilatacijo arteriol.aktivna hiperemija. nevrokinezin A in CGRP. ki deluje vazodilatorno in močno prispeva k širjenju in jakosti vnetja. V obeh primerih pa zaradi kopičenja snovi v ECM nastane oteklina. Definicija vnetja. jakosti dražljaja in lokalizacije v telesu. 3. govorimo o transudatu. dobimo eksudat. Znaki vnetja so rdečica. Poteka na ravni mikrocirkulacije in ima številne.  Rdečica in toplota nastaneta. 13 Če je porušena osnovna struktura tkiva. kemijski in biološki dejavniki ter imunski odgovor. otekanje. se viskoznost krvi poveča in pride do zlepljanja eritrocitov ter žilne staze . Iz senzoričnih končičev se sproščajo nevropeptidi substanca P. kroničnim vnetjem. Vnetje ni enako imunskemu odzivu! Imunski odziv temelji na limfocitih in APC.

lokalna acidoza in povišan tkivni tlak. Vzdržuje arteriodilatacijo. Mediatorji so bradkinin. V plazmi so prisotni prekurzorji. plazminom. in lizosomske proteinaze. Aktivacija lahko poteka po klasični poti s kompleksom antigen-protitelo.  Plazmin  Kalikrein od kininogena cepi bradikinin. ki se sproščajo iz nevtrofilcev in makrofagov. Nastanek in delovanje mediatorjev vnetja. Je proteolitični encim. Sprošča se iz tkivnih in krvnih bazofilcev ter trombocitov. bolečina in hiperalgezija. K bolečini prispevajo še ROS. ki nastajajo pri fagocitozi. ki ga sproščajo trombociti.  Sistem komplementa se aktivira v obliki kaskadne reakcije. to občutimo kot bolečino. Posledica njegovega delovanja je povečana prepustnost kapilar in venul ter dilatacija arteriol. Aktivirani delujejo kot proteolitični encimi: 14 preobčutljivost za bolečinske dražljaje 13 . kininogena. povečana prepustnost kapilar in venul. ki dražijo živčne končiče in nižajo njihov vzdražni prag. ki pretvarja prekalikrein v kalikrein. Povečujejo prepustnost kapilar in venul ter delujejo kemotaktično za levkocite. Mediatorji so lahko vseskozi prisotni v plazmi ali pa so v plazmi prisotni njihovi neaktivni prekurzorji. ki se aktivirajo ob poškodbi:  Hagemanov faktor (XII) se aktivira. bazalno membrano kapilar ali medceličnino v navzočnosti prekalikreina. Posledice njegovega delovanja so dilatacija arteriol. Mediatorji vseskozi prisotni v plazmi:  Histamin je primer vedno navzočega mediatorja. ki je tudi prvi mediator vnetja. saj ga kmalu inaktivirajo encimi. Deluje zelo hitro. vendar le kratek čas. Veže se na histaminske receptorje H1 na žilnem endoteliju in GMC. plazmina in lizosomskih proteaz. sta serotonin. poleg tega pa cepi plazminogen v plazmin.  Druga dva mediatorja.  Aktiviran kininogen je bradikinin. nekateri levkotrieni in histamin. povečuje prepustnost kapilar in povzroča hiperalgezijo14. trombinom ali lizosomskimi proteinazami. peptid. prostaglandin. 4. ki sta vedno prisotna v krvi.  Fibrinopeptidi so produkti razgradnje fibrina. Če je v tkivu visoka koncentracija histamina. ki nastane pod vplivom proteolitičnih encimov v plazmi po poškodbi endotelija žil. ko plazma pride v stik s kolagenom. po alternativni poti z bakterijskimi endotoksini in neposredno s proteolitičnimi encimi.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Bolečina in povečana občutljivost vnetega mesta je posledica kemičnih mediatorjev.

prostaciklinov in tromboksanov se nadaljuje s ciklooksigenazami (COX). O2. spodbujajo proteolizo v mišicah16. Pomemben vnetni mediator je tudi NO. Pomembni mediatorji vnetne reakcije so eikozanoidi. Je vnetni mediator vseh faz vnetja in vpliva na vazodilatacijo. npr.in kovinskimi ioni ter tvori RNS. makrofagih.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  C3a in C5a (anafilatoksin) spodbujata sproščanje histamina in na ta način povečujeta permeabilnost kapilar in venul. endotelijskih celicah in eozinofilcih. zavirajo eritropoezo. Poleg tega povzročajo nevtrofilijo15. Citokini so mediatorji adhezije levkocitov. ker se oksidira že v nekaj sekundah. ki je neodvisna od intracelularnega Ca2+. Vendar je delovanje NO kratkotrajno. Pomembni dejavniki vnetja so citokini. makrofagih. inhibira tkivne bazofilce in zavira aktivacijo levkocitov. nevtrofilcih.  C3b deluje kot opsonin in omogoča fagocitozo nevtrofilcev in makrofagov. Sintaza katalizira pretvorbo arginina v citrulin in NO. ki se sintetizira iz ostanka molekule fosfolipida po odcepu arahidonske kisline v tkivnih bazofilcih. povečujejo kapilarno prepustnost ter vzbujajo občutek bolečine. levkotrienov pa z lipooksigenazami. kemotaktični dejavniki in inducirajo sintezo številnih drugih kemičnih dejavnikov. nevtrofilcih. kjer reagira z O2. Levkotrieni so poleg tega močni kemotaktični mediatorji. mikrobe. Posebno je delovanje NO v makrofagih. Zelo pomemben je pri bronhialni astmi. ki 2+ se aktivira ob zvišani koncentraciji Ca . oksidativni izbruh in degranulacijo nevtrofilcev. Fosfolipaza A2 je prvi encim v sintezi PAF (platelet derived activating factor ali dejavnik aktivacije trombocitov). sintezo beljakovin akutne faze in imajo še nekatere druge sistemske učinke. da vnetni odgovor ne postane premočan.  MAC (membrane attack complex) povzroča lizo celic. predvsem IL-1 in TNF-α . zmanjša agregacijo/adhezijo trombocitov. ki jih tvorijo aktivirani makrofagi. Vsi delujejo kot vazodilatatorji. ter v specifičnih nevronih v možganih. eikozanoidov. NO deluje parakrino17 in povzroča vazodilatacijo. ki se sintentizira v makrofagih in endotelijskih celicah z iNO-sintazo. Delimo jih na prostaglandine. kjer sinteza poteka z NO-sintazo. limfociti in endotelijske celice. prostacikline. permeabilnost žil. rastnih dejavnikov in citokinov. tromboksane in levkotriene. Skrbi za to. ki so citotoksične za nekatere • 15 16 17 zvišana koncentracija nevtrofilcev v periferni krvi predvsem TNF-α preko cGMP 14 . endotelijskih celicah in trombocitih. adhezijo levkocitov na endotelij. ko fosfolipaza A2 odcepi arahidonsko kislino od membranskih fosfolipidov. ker povzroča bronhospazem. kemotakso. Njihova sinteza poteka v aktiviranih tkivnih bazofilcih.  C5a je močan kemotaktični agens. Sinteza prostaglandinov. derivati arahidonske kisline. Začne se. aktivirajo limfocite T in B.

Glukokortikoidi inducirajo sintezo lipokortina-1. Če pa pride do prevelikega izločanja citokinov in/ali do neustreznega ravnotežja. Sistemski učinki vnetja. ν dihanja več kot 20 vdihov/min. sproščanje histamina iz tkivnih bazofilcev in sintezo citokinov. 10. Dosedanji poskusi so bili relativno neuspešni. Celični mehanizmi vnetja 1. Pri tem se citokini sproščajo v sistemsko cirkulacijo in sprožijo učinke opisane v 2. razvije popoln cirkularni kolaps. v želodčni sluznici. padec koncentracije CO2 v krvi in porast levkocitoze na več kot 20 ali padec levkonemije pod 418. Zato nevarnost sepse pri uporabi glukokortikoidov ostaja. 5. Izčrpanost citokinskega odziva ali premočno protivnetno delovanje vodi v imunosupresijo. če je odziv premočan. kar vodi v šok. 18 19 15 . vendar ne preprečijo infekcije 19 in zavrejo tudi kasnejše reparativne procese. C5a. Kemotaksa pri vnetju (pojav in uravnavanje). Organizem se odzove z mobilizacijo vseh obrambnih mehanizmov. 2. množenje fibroblastov. aktivacijo levkocitov. bazofilci in makrofagi. ki sodelujejo pri vnetju. S tem blažijo vse znake vnetja. da je v krvi okoli 10% nezrelih oblik levkocitov. Pogoj za SIRS je razvoj najmanj dveh od sledečih znakov: TT nad 38°C. Povečana levkocitoza oz. Pri akutnem vnetju sodelujejo nevtrofilci. ki so v majhnem številu vedno prisotni v tkivih. npr. se razvije SIRS. Takšna indukcija zmanjša nastajanje eikozanoidov. Prvi pridejo na mesto vnetja tkivni bazofilci in makrofagi. 6. 11 in 13) ter refleksnimi mehanizmi preko avtonomnega živčevja (vagus) in protivnetnim delovanjem kortizola (HHS os). COX-1 se izloča konstutivno. Vsako obsežno lokalno vnetje je lahko sistemski stresor in kot tak sproži odziv akutne faze. Kemotaksa je pozitivna in jo sprožajo različni vnetni mediatorji. je običajno zmeren in ustrezno uravnotežen s protivnetnimi citokini (IL-4. ki jo omogoča ameboidno gibanje vnetnih celic. npr. ali s steroidnimi protivnetnimi zdravili. na endotelijskih celicah so receptorji iz družine Ig in selektini. Močna vazodilatacija povzroči hipotenzijo in redistribucijo obtoka. ki temeljijo na glukokortikoidih. poglavju. Sindrom sistemskega odziva (SIRS) in sepsa Sistemski odziv s citokini. ki vodi v MODS (moteno delovanje organa) ali MOF (multiple organ failure). Prijemališče protivnetnih učinkovin. Vnetje zaviramo z nesteroidnimi antirevmatiki. ki bi inhibirali samo COX-2. ki poveča možnost za sekundarne okužbe. ki je ključen za delovanje fosfolipaze A 2. medtem ko se COX-2 izloča inducibilno iz vnetnih celic. nastajanje kolegena. Le-tem običajno sledi MOF in smrt organizma. rast kapilar. kot sta aspirin in indometacin. druga pa na fosfolipazo A2. Prva skupina zdravil deluje na COX-1 in 2. Izražanje receptorjev uravnavajo kemični mediatorji. V posameznih organih nastopi stagnacijska hipoksija. ν srca več kot 90 utripov/min. vendar se. Temu sledi migracija s kemotakso. 20 Receptorji na levkocitih so integrini. predvsem makrofagov.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. ki delujejo provnetno. zdravil. Zato se je pričel razvoj koksibov. V 6-24 urah pride do aktivacije nevtrofilcev. pri kroničnem vnetju pa se že naštetim pridružijo še limfociti. ker so ta zdravila povečevala možnost destabilizacije aterosklerotičnih plakov in s tem povečevala tveganje za srčni infarkt. znižana levkonemija pomeni. IL-1 in TNF-α . Najprej pride ob pomoči različnih receptorjev 20 do marginacije in adhezije na endotelij kapilar. Povečujejo resorbcijo kostnine (sekundarna osteoporoza) in inhibirajo apoptozo nevtrofilcev. Vrste celic.

ko kalcij v celici aktivira gelsolin. ki katalizira nastanek ROS. PAF in TNF-α . Sproži se oksidativni izbruh. Ko se kemotaktični mediator veže na celični receptor se v celici aktivira adenilat ciklaza. ki ubije mikroorganizem. kar posredno ali neposredno vpliva na celično aktivnost. 16 . cAMP pospeši glikogenolizo in poveča presnovo celice. v katerem poteka encimska razgradnja. V nevtrofilcih pri tem sodeluje tudi hipokloritni ion. je aktivacija fosfolipaze C. ki poveča sintezo cAMP. 3. Nato se fagosom zlije skupaj z lizosomom in dobimo fagolizosom. pri t. ki nastane pod vplivom mieloperoksidaze. Fagocitoza se prične. preden propadejo zaradi agresivnih reakcij. Propadli nevtrofilci skupaj z nekrotičnimi tkivnimi celicami in propadlo medceličnino tvorijo gnoj. Končni produkt delovanja kemotaktičnih mediatorjev je fosforilacija funkcionalnih beljakovin s kinazami. močan oksidant. Celica objame opsoniziran tujek in ga vklopi v svojo citoplazmo v obliki fagosoma. ki se aktivira v celici. Vnetišče počistijo makrofagi. levkemija. Obe vrsti celic sta del nespecifičnega imunskega sistema in ubijajo bakterije in druge mikroorganizme ter odstranjujejo odmrlo tkivo in tuje antigene. Motnje celičnih funkcij pri vnetju. Nevtrofilci in makrofagi so sposobni fagocitoze tujih delcev. prirojeno pomanjkanje aktivnosti NADPH-oksidaze. Nevtrofilci so zmožni le omejenega število fagocitoz. lenih lizosomih ali pri motnjah adhezije na endotelij kapilar in venul. pri katerih so nevtrofilci neučinkoviti. Rezultat je povečana koncentracija Ca2+ v citosolu. V fagosomu se aktivira NADPH-oksidaza. motnje kemotakse ali fagocitoze. Fagocitoza pri vnetju (pojav in uravnavanje). mehurčka obdanega z membrano. Druga pot.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 IL-1.i. ki PIP2 razdeli v DAG in IP3. V 24-48 urah se nevtrofilcem pridružijo makrofagi. ki v njih potekajo. To so levkopenija. vnetni eksudat pa se resorbira ali pa vnetišče preraste vezivno tkivo in dobimo brazgotino. 4. ki razstavi aktinsko mrežje pod plazmalemo in oblikuje psevdopodije. Poznamo več bolezenskih stanj.

da določimo verjetnost mortalitete v določenem življenjskem obdobju. Opredelitve staranja in starosti. Ker je želja po ustavitvi staranja prisotna že od pradavnine. Na staranje vplivajo okoljski in genetski dejavniki. Za vsako vrsto je ključnega pomena. ki starost opredeli kot obdobje posameznika. da se organizmi starajo. Imunološka teorija govori o spremembah v strukturi imunskega sistema. Ker starost ni evolucijsko privilegirano obdobje. ki ga pospešijo ali zavrejo. Ker je človek edino bitje. vendar o starosti govorimo v socialnem smislu. kar nanese približno 40000 dni. je poznavanje vloge in mehanizmov delovanja procesa staranja v središču pozornosti številnih raziskovalcev. ki okvari delovanje citokinov. Tekom časa je nastalo več teorij. ki raziskuje biologijo staranja in se ukvarja z mehanizmi povezanimi s staranjem. 3. 2. Teorije staranja. Staranje je postopno propadanje telesne zgradbe in postopno pešanje telesnih funkcij. ki traja od 65leta do smrti. mehanizmi. da imajo odrasli osebki plodne potomce in je povezano s selekcijo tistih lastnosti. psihično in socialno stabilnost v tretjem življenjskem obdobju. ki poskušajo razložiti staranje:  Evolucijska teorija temelji na domnevi.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 6. 21 Nekoč prisoten v telovadnih tabletkah. Gerontologija je veda. 17 . ki ohranjajo vitalnost v starosti niso tako dovršeni. kot v mladostnem obdobju. je pomembno razumeti biološke temelje tega procesa in s tem mehanizme. Staranje lahko preučujemo tako. Maksimalna življenjska doba je od 100 do 115 let. Staranje in bolezen. ki skuša zavestno upočasniti svoje staranje. Staranje 1. ki to omogočajo. Povprečna življenjska doba pa je le 28500dni. Staranje je namreč fiziološki proces in ne bolezen. Biološki začetek staranja se prične z oploditvijo jajčeca. Kako si zagotovimo dodatnih 12500dni? Telesne nesmrtnosti ni mogoče doseči. Geriatrija proučuje zdravstvene vidike staranje. Razvije se s časom in povzroči zmanjšanje adaptacijske sposobnosti organizma in zveča verjetnost smrti. Njen temeljni cilj je s preventivnimi ukrepi in starostniku prilagojenim zdravljenjem ohraniti fizično. ki se izločajo tudi iz maščevja. ker se s starostjo zmanjšujejo selekcijski pritiski.  Sistemske teorije obravnavajo staranje kot posledico sprememb uravnavanja sistemskih fizioloških količin. Vendar je verjetnost naraščanja mortalitete s starostjo neodvisna od bolezni. Nevroendokrina teorija govori predvsem o rastnem hormonu21.

genetski program staranja.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Molekulske in celične teorije razlagajo staranje organizma s spremembami na molekulski in celični ravni. Na voljo sta dve teoriji. Telomere so konci kromosomov v evkariontskih celicah. Na poskusih z miškami so dokazali. zato se poškodbe na molekulski ravni pričnejo kopičiti. molekulske in celične teorije predvidevajo. pri odraslem 40x in pri Wernerjevem sindromu pospešenega staranja pa le 30x. zaradi katere nastane v celici več poškodb. vendar se s staranjem njihova učinkovitost zmanjšuje. Njegova delecija povzroči dolgoživost mišk. Slika 1: Na sliki je 2-letna deklica z boleznijo Hutchinson-Gilford. vendar ni natančno znano na kakšen način. 23 Celice. Med endogene dejavnike sodi t. ki ga najdemo v številnih celicah starajočega se organizma. Ker se v obdobju staranja spremeni intenzivnost izražanja nekaterih proteinov. kar določa omejeno dolgoživost celic. npr. Primer progerije je Hutchinson-Gilford. je dolgoživost tesno povezana z oksidacijsko poškodbo. Protein/gen povezan z oksidativno poškodbo je p66sch. da se organizem stara. Mehanizem omejene podvojitve fibroblastov ni znan. da se fibroblasti pri dojenčku podvojijo 60x. imajo še posebej dolge telomere. To je bilo dokazano na transgenih miškah. Celice se starajo zaradi endogenih in eksogenih dejavnikov. Med eksogene dejavnike. ki se lahko podvajajo samo z encimom telomerazo. Pogoste so poškodbe zaradi prostih radikalov. sodijo tisti. zaradi česar ga imenujemo varuh genoma. ki so povezani s pretirano rabo celic. Maksimalna življenjska doba zanjo je 14 let. oksidacijska poškodba je proporcionalna vnosu hranil. se spremeni tudi reparativna kapaciteta celice. se kromosomi z vsako podvojitvijo skrajšajo. ki skrbi za proces diferenciacije. ki pospešujejo staranje. Primer je lipofuscin. Okvara na eni strani spodbuja nastanek osteogenih celic. ki se morajo velikokrat podvojiti. 18 . Kot smo videli. saj je glede na hranila variabilna obremenitev organizma s prostimi radikali. Kot posledica tega kopičenja se pojavi oslabljena celična funkcija. vendar se je razvila hipoteza omejene dolgoživosti celic in skrajševanja telomer. 22 23 Progerin je protein podoben laminu-A in je regulator transkripcije. ki zgleda kot 70-letnica. ki so imele selektivno delecijo gena za telomerazo. ker se starajo celice. Slika 2: TF p53 ob napaki na DNA ustavi podvajanje in sproži apoptozo ali reparacijo.i. celice zarodka in rakave celice. fosforiliran p66 sch je lahko povezan z neustrezno reparacijo ali z neustreznim proženjem apoptoze. Ugotovljeno je bilo. Povezana pa je tudi s kalorično restrikcijo. Delovanju prostih radikalov nasprotujejo različni encimski sistemi in antioksidanti. spermiji. je njegova dejavnost iz kakršnega koli razloga zmanjšana. da zmanjšanje kaloričnosti hrane podaljša življenjsko dobo organizma. pri katerem progerin 22 v jedru poruši diferenciacijo matičnih celic. Če encim ni prisoten oz. Ob skrajšanju se lahko izgubijo geni. Oksidacijska poškodba s prostimi radikali kaže evolucijsko povezanost z dolgoživostjo. Posledica zmanjšane učinkovitosti je kopičenje produktov lipidne peroksidacije. po drugi strani pa zavira nastanek maščobnih celic. Če povzamemo. Vendar se dejavnost škodljivih dejavnikov v okolici ne zmanjša. ki nastanejo zaradi ionizirajočega sevanja in presnovnih procesov v mitohondrijih ter mikrosomih. Namreč.

Pojavijo se spremembe v lasišču. V grozdni lupini nastaja kot posledica načina priprave vina. 19 . Siva barva las je posledica pomanjkanja pigmenta v melanocitih. 24 Mršavo maso predstavljajo skeletna mišičnina in kostnina. ker se pri pripravi belega lupine zavržejo. lasje sivijo. Spremeni se struktura mišičnine. ki deluje enako kot kalorična restrikcija. FRANCOSKI PARADOKS Rdeče vino vsebuje snov imenovano resveratrol. 4. Poglavitni razlog vseh kožnih sprememb je zmanjšana količina matičnih celic. ki jih je še posebej veliko v lasnih mešičkih. K temu pripomore tudi zmanjšano izločanje hormonov. manj elastična zaradi degeneracije in preurejanja kolagenskih vlaken ter suha zaradi zmanjšanja števila kožnih žlez. ki povzročijo sive lase in plešo. na kar kaže tudi visok odstotek osteoporoze v starosti. počasna vlakna pa se ne spremenijo. Snov je prisotna samo v rdečem vinu. Sodi v skupino polifenolov in nastaja v rastlinah kot odgovor na stres. Več prostih radikalov pomeni pospešeno nastajanje napak in pospešeno kopičenje okvarjenih molekul. kar je med drugim posledica sedentarnega načina življenja. ter zmanjšane obremenitve skeleta.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Kakšen je mehanizem. Razloži mehanizme starostnih znakov. ki so kratkoživi. V kostnini pride do neto razgradnje. poleg tega pa se poškodbe z dolgoživimi prostimi radikali lahko širijo v okolico. in zato učinkujejo predvsem na mestu nastanka. hiperpigmentirana. saj hitra glikolitična vlakna propadejo. Pogosteje se pojavijo tudi kožna obolenja kot so kožni rak in keratoze. tanka in prosojna zaradi zmanjšane plasti dermisa. V 65 letu se lahko ohrani le 30% kostne mase. predvsem estrogena in rastnega hormona. Zmanjšata se masa in gostota kostnine. Okvarjeni mitohondriji izdelujejo manjše količine ATP. Vsa tkiva in organi se s starostjo spremenijo:  Koža postane nagubana. ki povzroča.  Muskuloskeletni sistem: Delež mršave mase24 se s starostjo zmanjšuje. zaradi česar se obnavljanje kostnine upočasni. v mitohondrijih. da kalorična restrikcija prispeva k povečanju maksimalne in povprečne življenjske dobe mišk? Pospešeni presnovni procesi so povezani s povečanjem nastanka prostih radikalov. medtem ko se relativno povečuje delež maščevja. saj je njihova povprečna življenjska doba le nekaj ns. Ker se s starostjo njihova potenca za ustvarjanje melanocitov zmanjšuje.

20 .PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Imunski sistem s starostjo oslabi. zaradi česar se poveča pojavnost infekcij. Eden od poglavitnih vzrokov je involucija timusa po 40-50 letu. Pri starostniku je prisoten povečan titer avtoprotiteles in poveča se pojavnost avtoimunih bolezni.

kar povzroča njegovo togost ter večji napor za dihalno muskulaturo. Pojavi se atrofija ciliarnika in zmanjša se elastičnost leče. Pojavi se inkontinenca. Zmanjša se tudi regeneracija fotoreceptorjev. vendar se kognitivne sposobnosti pri zdravih posameznikih ne spremenijo. V genitourinarnem traktu se gladko mišičje nadomešča z vezivom. spremeni se citoskelet in zmanjša se število dendritov. Reakcijski časi se upočasnijo.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Kardiovaskularna funkcija: S starostjo pada srčni indeks. Povečan celokupni upor pomeni povečano breme ob iztisu in s tem manjšo diastolično polnitev srca ter MV. Respiratorna funkcija: Zmanjša se elastičnost pljuč in pogoste so kalcifikacije mehkega tkiva ob steni prsnega koša. υ utripa v mirovanju je nespremenjena. kljub kompenzacijskem relativnem povečanju glija celic. 21 . vendar je zmanjšana respiratorna funkcija povsem dovolj za starostnikov način življenja. ki lahko vodijo v slabo prehranjenost. Stena levega ventrikla se zadebeli. ki povzroči probleme pri gledanju na blizu. Pojavijo se problemi s kratkotrajnim spominom.  Zaradi atrofije olfaktornega bulbusa in sprememb v sistemu okušanja se izgubita vonj in okus. kar zmanjša elastičnost. Nevrološke funkcije: Masa možganov se zmanjša zaradi postopnega propada nevronov. Spremembe v strukturi sluznic vplivajo na spremenjeno absorpcijo zdravil.      25 26 220-starost v letih Spremembe se lahko pojavijo med različnimi jedri. Starost pogosto spremlja atrofija želodčne sluznice. Spremembe ne onemogočajo spolnega življenja v starosti. ki v kombinaciji z malovlaknato hrano in sedentarnim načinom življenja povzročajo zaprtost. K povečanju pripomorejo tudi sedentarni način življenja in zmanjšanje mišične mase. V primerjavi z drugimi sistemi so spremembe gastrointestinalnega sistema manj izrazite. ki povzroči zmanjšano sekrecijo želodčnega soka. Zaradi zmanjšane odzivnosti avtonomnega živčevja je pogostejši pojav ortostatske hipotenzije. zmanjša pa se maksimalna υ med naporom25. Poleg tega se zmanjša količina kisika. To vpliva predvsem na dinamiko sečnega mehurja. vendar ostane zadosten za zadovoljevanje potreb organizma. ki postane rumenkasta. kot sta zmanjšana podajnost in povečana rigidnost. Spremembe osebnosti so redke. Sledijo funkcionalne spremembe v senzoričnem in motoričnem živčevju. medtem ko se FRC in VC zmanjšata. Poleg tega so pogosti tudi divertikli debelega črevesja. se poveča celokupni periferni upor. čeprav se poveča pojavnost psihiatričnih obolenj. Zaradi sprememb žilnega sistema. Bolj opazni sta izguba zob po 60 letu in spremembe prehranjevalnih navad. Poveča se RV. Citološka slika nevronov se s starostjo spremeni. Pri moških veliko problemov povzročajo benigne hiperplazije prostate. Čutila delno izgubijo svojo funkcijo:  Splošno se poslabša vid. saj je starostnik manj aktiven. ki ga kri prevzame v pljučih. poveča se število inkluzij. Posledici sta manjša funkcionalna plastičnost in spremenjena vsebnost kemičnih prenašalcev26. zaradi česar so oslabljene refleksne povezave in spremenjena preudarna motorika.  Pojavi se bilateralna izguba sluha za visokofrekvenčne tone. predvsem zaradi zmanjšane lomnosti leče.

ki ga imenujemo termonevtralno območje. fiziološko uravnavano T sredice. ki odstopajo od termonevtralnega območja si pri ohranjanju stalne T sredice pomagamo z vedenjskimi prilagoditvami27. Pri podhlajenem pa se sredica premakne globlje v notranjost in meritev ni več pravilna. v skladu s presnovnimi učinki hrane. predvsem skorje. Edini zanesljivi način merjenja T podhlajenega je rektalno. kjer imamo termostat z nastavljeno vrednostjo – set point – za T sredice. Lahko se sicer prilagodimo določenim razmeram znotraj naših fizioloških meja (eskimi). da ni povsem zanesljiva. Sredica je namreč dinamičen pojem. vendar imamo relativno slabo površinsko izolacijo. Receptorji so živčne celice. sladkorna bolezen tipa II)? Povečevanje deleža starostnikov v zahodni populaciji povečuje breme za sklade zdravstvenega in socialnega varstva. telesno aktivnostjo in čustvovanjem. T sredice je temperatura notranjih organov. Informacije o trenutni T sredice pridobiva s pomočjo centralnih termoreceptorjev. Temperatura vsakega posameznika niha v skladu s cirkardianim ritmom in doseže svoj maksimum okoli šeste ure popoldne ter minimum tik pred zoro. npr. mišice in jetra. ob velikih venah trupa. ki se normalno giblje med 36. ki s seboj prinese modrost. ob hrbtenjači in v delih prebavnega trakta. čeprav se moramo zavedati.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Zmanjša se masa ledvic. rak. da se toplo oblečemo ali zakurimo ogenj.4 in 37. Hipertermija 1. Vendar ima. ki se spreminja glede na zunanje razmere. ker dobljena temperatura ne bo T sredice. 5. saj lahko količina ušesnega masla do določene mere vpliva na rezultat. Zakaj so nekatere bolezni pogostejše pri starejših osebah (osteoporoza. ki se nahajajo v hipotalamusu. starostjo. 29 Efektorski organi so tisti organi. V skladu z nastavljeno vrednostjo termoregulacijski center uravnava intenzivnost poteka nekaterih biokemičnih reakcij v efektorskih organih29. 7. 22 . Poleg tega T niha tudi z menstrualnim ciklom. saj omogoča dosego osebne rasti in zrelosti. Pri sobni T je uho zelo blizu sredici. 28 Interval normalne telesne T se razlikuje od človeka do človeka. Meritev telesne T v ušesu ni primerna pri podhlajenem človeku. 27 Ljudje smo homotermni organizmi. Temperatura telesne sredice in normalna temperatura. ki določajo stopnjo termogeneze in termolize. lahko pa tudi rektalno ali v ušesu. starost v družbi tudi pozitivno plat.2 °C28. Ljudje smo homotermna bitja in imamo v določenem območju. kljub nepriviligiranem biološkem položaju. vendar ostaja naš najpomembnejši mehanizem vzdrževanja primerne telesne T termoregulacija z obnašanjem. Termoregulacijski center se nahaja v preoptični regiji anteriornega hipotalamusa. katerih kemijski procesi so bistveno bolj občutljivi na T okolja kot v ostalih živčnih celicah. Zgornja številka se nanaša na oralno meritev zdravih odraslih v starosti 18-40 let. zaradi česar je zmanjšana GF in spremenjeno izločanje zdravil. Telesno T najpogosteje merimo aksialno. npr. zato je meritev relativno natančna. Ob zunanjih temperaturah.

mora bilanca toplote ostati ničelna. da se tvori več energije. kar pomeni. Mehanizmi nastanka in posledic eksogene hipertermije. v primerjavi z bazalnimi pogoji. K sreči lahko oddajamo toploto na štiri različne načine:  Proces oddajanja toplote v obliki elektromagnetnih valov v infrardečem spektru imenujemo radiacija. da je medij toplejši od telesa toploto sprejemamo. gibanje zračnih ali vodnih tokov. da je površina namenjena oddajanju toplote manjša. ob bazalnem metabolizmu 30 v povprečju vsako uro segrel za 1°C31. medtem ko so učinki tiroksina mnogo počasnejši in lahko na intenzivnost presnove vplivajo več tednov. ki nas obdaja.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 2. 30 23 . ki izhlapeva in s tem ohlaja površino telesa. ki je bolj intenzivno pri višjih T. Količina nastale toplote je odvisna od različnih dejavnikov:  Mišičnega dela. zjutraj po spancu. saj se med fizično aktivnostjo produkcija toplote.  Telesne velikosti: Razmerje volumen/površina je manjše pri večjem telesu. 31 Pretvorbo energije v kcal/časovno enoto imenujemo metabolična (presnovna) intenzivnost. V primeru.  Višja je T telesa. pri Tokolja = 25°C in 50% vlažnosti. kar pomeni. pri telesnem naporu pa do 700kcal/h. Zaradi intenzitete nastajanja toplote bi se organizem. Za segrevanje 1kg telesne mase za 1°C potrebujemo ravno 1kcal. kar pomeni. Intenzivnost obeh procesov je odvisna od T vode/zraka in od stopnje gibanja medija. Proces imenujemo Bazalni metabolizem merimo v standardiziranih pogojih: po 12 urnem postu.  Organizem se lahko hladi z izločanjem znoja. To velja le do neke meje. 40kcal (170kJ)/m2. poveča za 5-10x. bolj intenzivno potekajo biokemični procesi. govorimo o konvekciji.  Toploto lahko oddajamo mediju. Fizikalno ozadje procesa je termično gibanje molekul. Kadar toploto oddamo predmetom okoli sebe govorimo o kondukciji. saj previsoke T povzročijo okvare beljakovin in tako hitro ustavijo vse procese. Toplota je stranski produkt biokemijskih reakcij v organizmu in nastaja ves čas. ki jo celica porabi za delo. Predstavlja do 60% oddane toplote pri bazalnih pogojih. da moramo oddati enako količino toplote kot smo jo prejeli. Da ohranjamo stalno T sredice. V bazalnih pogojih. ko oseba vsaj eno uro ni bila telesno aktivna in pri sobni T 25°C.2kJ/h oz. npr.  Pomembna hormona sta predvsem tiroksin in adrenalin. Konvekcija je tudi način prenosa toplote iz sredice telesa proti plašču gibajoča masa je kri. ki ne bi mogel oddajati toplote. Kadar gledamo gibanje mas. Adrenalin deluje kratkotrajno. Predstavlja 80% kemične energije. Stopnja radiacije je odvisna od razlike v T med okolico in sredico ter od površine telesa. kar je enako 4. V mirovanju 70kg človek proizvede okoli 70kcal toplote/h. nastaja 1kcal toplote/kg telesne mase/uro.

se iz telesa izloči 580kcal toplote33. Delovanje pirogenov sproži nastanek metabolitov arahidonske kisline. 3. Regulatorni center poskuša znižati T. 32 33 24 . v poletni vročini. Ob premiku set-pointa na višjo vrednost dobimo občutek. organizem proizvaja dodatno toploto. predvsem PGE2 v endotelijskih celicah žil v organum vasculosum laminae terminalis v anteriornem hipotalamusu. melanocite stimulirajoči hormon in kortizol35. ob telesnem naporu ali pa telo pridobiva dodatno toploto iz okolice.09. V telesu imamo tudi endogene antipiretike. Endogeni pirogeni so IL-1α . TNF-α in interferon α 34. Podobno delovanje imajo tudi alergijske reakcije in nekrotičen razpad tkiv. 34 IL-1α . ki se nadaljujeta v nezavest in končno v komo. zaradi 100% vlažnosti. Ne gre za napako v uravnavanju telesne T. snovi. IL-1β in TNF-α delujejo preko IL-6. Pri telesni aktivnosti moramo dodatno izgubiti 630kcal toplote v primerjavi z mirovanjem. npr. Sprememba temperature na termostatu je posledica delovanja snovi imenovanih pirogeni. ACTH. da izzovejo tvorbo endogenih pirogenov. kar pomeni da moramo na uro ob telesni aktivnosti izločiti približno 1l znoja. 630kcal/580 kcal = 1. Eksogena hipertermija je posledica motnje v odvajanju toplote iz telesa. PGE 2 preko cAMP sproži biokemijske reakcije za spremembo set-pointa. Endogena hipertermija je posledica dviga hipotalamičnega set-pointa. ki zmanjšujejo nastanek endogenih pirogenov. npr. Takrat prične termoregulacijski center odpovedovati zaradi koagulacije beljakovin in T se dviguje vse hitreje. ki delujejo posredno preko nespecifičnega dela imunskega sistema tako. Eksogeni pirogeni so (gram negativne) bakterije in virusi. Če izpari 1l znoja. Pirogeni so lahko eksogeni ali endogeni. in hipotalamus aktivira mehanizme segrevanja T sredice in inhibira termolizo. zaradi česar je bilanca toplote pozitivna. Tudi tukaj je bilanca toplote pozitivna. vendar če mu to ne uspe in T sredice preseže 41-42°C nastopi vročinska kap. npr. IL-1β . IL-6. da vlažnost okolja ni 100%32. da nas zebe. npr. 'paradoksalna podhladitev'. ko telesa ne moremo učinkovito ohlajati. Molekularni in patofiziološki mehanizmi endogene hipertermije. ki vstopijo v krvožilni sistem ter povzročijo vročino preko dviga set-pointa v hipotalamusu. Pojavita se zmedenost in slabost. Zaradi počasnejšega V tem leži tudi razlaga zakaj lahko v finski (suhi) savni zdržimo dlje kot v turški (vlažni) savni.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 evaporacija in je učinkovit samo v primeru. 35 Glukokortikoidi so najmočnejša zdravila proti vročini. Iz centralnega živčevja se po α -motoričnem nevronu prenese informacija za povišanje mišičnega tonusa. kar je lahko posledica povišane termogeneze ali zmanjšane termolize. temveč za napako v nastavitvi telesnega termostata. Pomoč takšnim ponesrečencem nudimo v obliki hlajenja telesne sredice. Gre za primere.

Vročina je lahko koristna ali škodljiva. kortizola in kateholaminov. Območje od 0-42°C imenujemo biokinetična cona in predstavlja T območje v katerem lahko biološki procesi v organizmu normalno potekajo. Imamo vročino. Povzročata zaspanost in izgubo apetita ter povečata krvne koncentracije ACTH. Povečano mišično delo in zmanjšano oddajanje toplote povzročijo porast T. somnolenco. Temperaturno občutljivost posamezne reakcije lahko merimo: 36 37 Zaradi vpliva endogenih pirogenov ljudje po dolgotrajni vročini močno shujšajo – kaheksija. ki stimulirata fagocite. Zato moramo vsakič pretehtati ali je zbijanje vročine potrebno ali ne.36 pospešuje delovanje limfocitov T. set-point ponovno pade na prvotno vrednost.  IL-1 inducira sintezo IL-8. ledvičnih in kasneje tudi drugih celic. glavobol. jetrnih. ki ne morejo izraziti žeje in starejši. Torej drgetanje ni izključno posledica delovanja CŽS. Za podrobnejšo razlago nekaterih procesov pri hipotermiji si poglej izpiske za vajo 1.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 odziva mišičnega vretena pride do oscilacije. sproščanja in napenjanja mišic. Če se stanju pridruži še dehidracija. zato prične hipotalamus telo ohlajati. sledi izguba zavesti. center v hipotalamusu odpove. 8. Hipertermijo zdravimo glede na njen vzrok in glede na pridružene poškodbe ter stanje bolnika. Po eni strani je naravni odgovor organizma na vdor tujkov. po drugi pa pospeši patološke procese in poveča utrujenost. Posebej ogroženi so majhni otroci. ki imajo okrnjen občutek za žejo. ki so izredno občutljivi na spremembe temperature in imajo različno temperaturno občutljivost. ki se brez ustrezne pomoči konča s smrtjo zaradi odpovedi dihalnega in vazomotornega centra. pospeši se evaporacija in pride do vazodilatacije. rastnega hormona. Vzpostavi se negativna bilanca toplote in T kmalu pade. Daljša hipertermija povzroči odpoved možganskih. Biološki učinki endogenih pirogenov:  IL-1 in TNF-α sta citokina. Hipotermija37 1. trombocite-stimulirajočega dejavnika in pospešita glikogenolizo ter proteolizo v mišicah. Ko zaužijemo zdravila proti vročini. Problem hipertermije je. ki stimulira kemotaktično gibanje nevtrofilcev in preko IL-2 4. Poveča se termoliza. inzulina. Hipotermija. Ob tem se je potrebno zavedati. Stalnost temperature in življenjski procesi. Patofiziološki vidiki delovanja antipiretikov in ukrepov pri hipertermiji. Simpatik povzroči vazokonstrikcijo žil v koži. da ko T sredice doseže določeno vrednost. T sredice je nenadoma previsoka. ADH. ko je telesna T enaka novo nastavljenemu set-pointu. tromboksana. Ogrevanje telesa preneha. antipiretike ali glukokortikoide. izgubo apetita ipd. 25 . izločanje PGE2. da so v telesu sklopljeni številni biokemijski procesi.

26 .PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 38 38 Q10 za biokemijske procese običajno znaša od 2 do 3.

halucinacije in končno izguba zavesti ter koma. V tem stanju lahko pride do razvoja hiperkalijemije. Hipotermija je stanje. 40 Akcidalna hipotermija je nenamerna hipotermija.   4. 41 Čas je močno odvisen od vsakega posameznika. Ob dvigu T sredice bi se torej koncentracija snovi B pričela manjšati. Kirurška hipotermija je pod zdravniškim nadzorom izvajana hipotermija z namenom. npr. katere posledica je depolarizacija membran in s tem povezane srčne aritmije39. MVS in υ dihanja padeta pod normalno vrednost. razvije se metabolična acidoza. pri katerem je toplotna bilanca negativna in pripelje do znižanja temperature organizma. Gre za princip 50/50/50: 50% preživetje. Oddajanje O2 s Hb je zmanjšano zaradi premika saturacijske krivulje v levo. Glavni mehanizem termogeneze je drgetanje.2. 50 min v vodi pri 10°C (50°F). Prva opazna posledica hipotermije je upočasnitev biokemičnih procesov v organizmu. Brodolomec lahko v vodi z 10°C preživi le slabo uro ali manj. 39 27 . se intenzivnost kompenzacijskih procesov povečuje do maksimuma. ki povzroči povečano porabo kisika. pri brodolomcu v arktičnem morju. 3. bi obe reakciji prenehali.  Faza dekompenzacije 32-25°C V tej fazi smo podobni poikilotermni živali. kar zmanjša perfuzijo in oksigeniranost tkiv. Funkcije živčevja izostajajo postopoma. V grobem ločimo 4 faze hipotermije. Najprej se izključijo višji centri in nastopijo lahko delirij. Srčne aritmije delimo na benigne. pri T 24°C približno en dan in pri 15°C le še 6 ur. da znižamo intenzivnost metaboličnih procesov oz. s tem pa bi se sčasoma začela zmanjševati tudi hitrost druge reakcije. ko se pričnejo vsi procesi upočasnjevati. ki se lahko končajo s srčnim zastojem. Čas preživetja41 organizma se pri nizkih temperaturah močno skrajša. reakcija A ne poteka več. O hipertermiji govorimo pri temperaturah nižjih od 35-36°C. Patofiziologija hipotermije. posebna vrsta mišičnega dela. Bilanca toplote v telesu. V tej fazi je močno vzburjen sym in nad čustvi vlada panika.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Zakaj je stalna T notranjega okolja nujna: Imamo reakcijo A katere produkt B je reaktant v drugi reakciji. ki človeka spodbuja k iskanju rešitve. Pride do aglutinacije krvnih delcev. 7. Če T še vedno pada. katerih temperaturne meje so odvisne od psihofizičnih in drugih dejavnikov posameznika:  Faza ekscitacije 36-32°C V tej fazi T sredice pada. Faza klinične smrti (vita minima) Faza biološke smrti Mehanizem smrti ob hipotermiji še ni popolnoma razjasnjen. in patološke. Je posledica odklopitev reakcij na celičnem in popolne zmede na sistemskem nivoju. Ko bi vrednost B dosegla nič. porabo O2 v možganih in ostalih tkivih. motnje v EKG. zato se pospeši termogeneza in upočasni termoliza. Nastopi naslednja faza. Glej vpr. ventrikularna fibrilacija. 2. Če se T dvigne nad normalno vrednost. Posledično se povečata tudi MVS in υ dihanja. Zadnji se izključijo vitalni centri za dihanje in kardiovaskularni sistem. Pri T 30°C lahko človek preživi nekaj dni. Mehanizmi pri kirurški in akcidentalni hipotermiji40.

sedativi in blokatorji živčno-mišičnega stika. Rizične skupine za akcidentalno hipotermijo so predvsem starejši in novorojenčki. alpinisti. jadralci ipd. ki vodijo v okvaro kapilar in prispevajo k zunanjim znakom poškodbe (rdečina. če segrevamo le plašč. Glavni ukrep pri podhlajenem je ponovno ogrevanje:  Pri lahki hipotermiji (36-34°C) pasivno ogrevamo tako. da odstranimo vzroke podhladitve. Fazo ekscitacije je potrebno omiliti s farmakološkimi sredstvi. Poškodovanec mora mirovati. 5. po kateri pa se poškodovanec ni zbudil oz. 6. Poleg njih so ogroženi še bolniki (npr. poškodovanca ovijemo v toplo odejo in po potrebi nudimo PP. Ovoj ovijemo okoli trupa poškodovanca in ga polivamo z vročo vodo z 60-80°C. Pri tem pokrijemo glavo. Ozebline nastanejo zaradi posrednega vpliva mraza. utopljenci. Namreč. je primarni srčni zastoj z uspešno reanimacijo. V tem primeru pacienta podhladijo na 30°C za 24ur in ga nato pustijo. Gre za reverzibilen proces. Pričnejo se vnetju podobni procesi. Omrzline so posledica neposrednega vpliva mraza. pri 15°C pa kar 2h. Lokalni mediatorji v kombinaciji z živčevjem v ohlajenih okončinah povzročijo ekstremno vazokonstrikcijo. ni vzpostavil smiselnega kontakta. da se spontano segreje. dovolj je že nekaj urna izguba zavesti v slabo zakurjenem stanovanju. zmanjšana funkcija ščitnice).PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Po drugi strani pa lahko tkivo pri nižji T preživi dalj časa ne da bi utrpelo poškodbe zaradi prekinitve oskrbe. vendar imajo drugačen mehanizem nastanka. Ali je možno za dolgo obdobje zamrzniti cel organizem pa ostaja predmet znanstvene razprave. vendar bo T sčasoma pričela ponovno naraščati (zakasnjeno ogrevanje sredice). Ledeni kristali med drugim vplivajo tudi na spremembo osmotskih razmer v tkivih. mehurji. Način ogrevanja je izrednega pomena. ki povzroči padec pA. Pri 30°C možgani preživijo brez pretoka krvi 8min. 28 . Edini primer. Najprej se bo sredica še kar ohlajala. Zato pri nekaterih operacijah s primarnim zastojem srca ohladijo pacienta na 18°C in zmanjšajo poškodbe možganov. Patofiziološki temelji za ukrepe pri akcidentalni hipotermiji.  Pri kritični hipotermiji (pod 30°C) aktivno ogrevamo sredico in poškodovanca nemudoma napotimo v bolnišnico. bolečina. kjer je kirurška hipotermija del zdravniške doktrine. Na ta način se zmanjša sekundarna poškodba možganovine zaradi ishemije. ki ima to slabost. Mehanizmi lokalnih poškodb zaradi delovanja mraza. da poveča verjetnost izgube krvi in s tem potrebe po transfuziji. ker lahko nepravilno ogrevanje povzroči cirkulacijski šok. da jo zavarujemo pred poškodbami zaradi tople vode. Tkivo se poškoduje kot posledica nastajanja kristalov ledu v medceličnini in citoplazmi. medtem ko tega nikakor ne moremo narediti pri tkivih in organih. gre za lokalno ogrevanje in temu primerno lokalno vazodilatacijo.  Pri težki hipotermiji (34-30°C) aktivno segrevamo sredico s Heblerjevim ovojem. Pri tem ni nujno. Zamrzovanje celic za daljše obdobje je možno. alkoholiki. gangrena). Omrzline in ozebline nastanejo iz istega vzroka in jih na pogled ne moremo ločiti. uživalci mamil. Srce v svojem upočasnjenem stanju padca ne more kompenzirati in nastopi smrt. da ostane človek ujet kje zunaj pri zelo nizkih temperaturah.

Protoonkogeni zapisujejo beljakovine. Kancerogeneza 1. Onkogeni so mutirani geni. 3. kot je točkasta mutacija na genu v.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 9. Onkogen kodira receptor podoben receptorju za EGF (epidermal growth factor). ki ohranjajo integriteto genoma  imunski sistem  pomanjkanje hranil in kisika (avtofagija) Celice te ovire premagajo tako.erbB pri ptičji eritroblastozi. da se jim v procesu evolucije selekcionirajo spremembe genoma. po vgradnji v citoplazemsko membrano permanentno aktivira. ki je mutiran pri kar 30% človeških tumorjev. ki uravnavajo razmnoževanje normalnih celic. Primer pomnožitve receptorjev pri človeku je pomnožitev c-erbB1 pri ploščatoceličnem karcinomu pljuč. Mutacije povzročijo nenehno aktivnost. Rak je bolezen. Aktivnost preneha. ki vplivajo na sisteme za uravnavanje homeostaze celice.  Mutacije membranskih receptorjev za rastne dejavnike vodijo v konstituitivno aktivnost ali pomnožitev receptorjev. da se lahko pojavi kjerkoli v telesu. so lastnosti vseh tumorskih celic podobne. Mutacije se običajno izražajo kot povečano izločanje rastnih dejavnikov. Kancerogeneza ali neoplazija je proces nastanka rakave celice. 2. Celice pogosto pridobijo lastnosti. čeprav se mutacija pojavlja tudi pri raku  Onkogene zapisujemo s tremi malimi črkami v poševnem tisku. Onkoprotein Sis se izloča iz številnih tumorskih celic43. 42 29 . 43 Primer tumorskih celic je astrocitom. Kljub temu. ki je neodvisna od vezave GTP. Zelo znana je mutacija Ras pri karcinomu debelega črevesa. Ovire za razvoj maligne celice. Primer je mutacija gena c-sis42. ko celice tumorja pridobijo lastnost metastaziranja. GTP-vezavne proteine delimo na monomerne in heterotrimerne. Onkogeni in mehanizmi delovanja onkogenov in onkoproteinov. onkoproteine pa s tremi črkami v pokončnem tisku z veliko začetnico. Glede na njihovo funkcijo jih razdelimo v več skupin:  Rastni dejavniki so praviloma polipeptidi. Citoplazemski signalni proteini so GTP-vezavni proteini. C pred onkogenom pomeni. ki kodira rastni dejavnik Sis s podobno aktivnostjo kot PDGF (platelet-derived growth factor). za razliko od normalnega receptorja. ki imajo ključno vlogo pri uravnavanju normalne celične rasti in delitve. čeprav nima vezanega EGF. nadzora apoptoze in celičnega staranja ter v sistemih za medcelično komunikacijo. reparacije DNA. PDGF spodbuja delitve vezivnih celic. Pri mutacijah. ko se rastni dejavnik razgradi. Normalno se po vezavi rastnega dejavnika na transmembranski protein poveča encimska aktivnost na citoplazemski strani s pomočjo tirozinske kinaze. v sistemih za uravnavanje transkripcije. do prenehanja aktivnosti ne pride. ki se. ki nastanejo iz protoonkogenov. Tumor ali neoplazma je lokalizirana. Primer monomernega proteina je protein Ras. Pridobljena funkcija onkogenov spodbuja nastanek neoplazije. ki favorizirajo nestabilen genom. Opredelitev neoplazije. razsejanja po telesu. ki delujejo kot molekularna stikala. nenormalno razraščajoča masa celic ali tkiva brez prave fiziološke vloge. predvsem tiste. da je onkogen celičnega in ne virusnega izvora. deluje avtokrino preko površinskih receptorjev za PDGF in povzroči nebrzdano delitev. Nastanek neoplazije ovira več dejavnikov:  mehanizmi. ki so aktivirana kadar je vezan GTP. Pride do sprememb v nadzoru celičnega cikla.

Myc je prisoten v vseh celicah in ob aktivaciji potuje v jedro. Kromosom 22. Na ta kompleks se veže še GAP45. Heterotrimerni proteini so trimerni G-proteini. Tudi pri njih se mutacije odražajo kot konstitutivna aktivacija. Prevelika koncentracija ciklina povzroči čezmerno proliferacijo celic. Primer so fos. ki vodi v proliferacijo. pri kateri se poveča količina onkoproteinov zaradi povečanja števila protoonkogenov zaradi lokaliziranih podvojitev DNA. da je v stalno vzburjenem stanju in ves čas pošilja mitogena sporočila. kjer tvori heterodimer s proteinom Max. Mitogeni so rastni faktorji. Mutacija v katerem koli delu protoonkogena lahko vodi v njegovo spremembo v onkogen. kodira beljakovino ciklin D146. ki ima podobno delovanje kot EGF. Trije najpomembnejši mehanizmi aktivacije onkogenov so:  Amplifikacija onkogenov. Kompleks se veže na specifična mesta in sproži prepisovanje genov. Okvara je pogosta pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo ali posebno obliko akutne limfoblastne levkemije. ki v jedru uravnavajo transkripcijo genov. myc. ki stimulirajo celično proliferacijo in rast. Ciklin D1 dokonča fazo G1 in izzove prehod v fazo S. Poleg G-proteinov so citoplazemski signalni proteini tudi tirozinske kinaze. myb. bcl-1. ki poveča GTP-azno aktivnost Ras in GTP hidrolizira v GDP ter se na ta način inaktivira. Njihova koncentracija v celici ciklično narašča in pada. Aktivirana beljakovina ima vezan GTP. ki je vpleten v razvoj limfoma limfocitov B. ki pri tem izgubi večji del daljšega kraka. 45 GTPaze activating protein 46 Ciklini so skupina proteinov. 44 30 . ki zapisujejo encime nujne za podvojevanje DNA. kar povzroči. posledica česar je prehod celice med fazami celičnega cikla. Primer je povečana aktivnost c-abl. Normalna beljakovina Ras je vezana na notranji strani citoplazemske membrane in posreduje prenos znotrajceličnih mitogenih signalov44. Posledica povečane dejavnosti onkoproteina Ras je zvečana transkripcija teh rastnih dejavnikov. ki zapisujejo transkripcijske dejavnike ali njihova prekomerna ekspresija.CDK (cyclin-dependant kinases) uravnavajo celični cikel. ki s pomočjo od ciklinov odvisnih kinaz . ki deluje kot trajno aktivna beljakovinska kinaza. imenujemo kromosom Philadelphia. Onkoproteini teh genov imajo pomembno vlogo pri podvojevanju in prepisovanju celične DNA in pri prehodu iz faze G1 v S. ki so pogosti pri nekaterih tumorjih hipofize. ki odda sporočilo z vezavo raf-1. Onkogen abl iz 9 kromosoma se poveže z onkogenom bcr na kromosomu Philadelphia. Posledica izražanja himernega gena bcr/abl je sinteza fuzijske beljakovine Bcr/Abl. ki je posledica recipročne translokacije genomskih odsekov med kromosomoma 9 in 22.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 trebušne slinavke. pljuč in sečnika. Predvsem je povečano izločanje TGF-α (transforming growth factor alpha). V neoplazijo lahko vodijo mutacije genov. jun in bcl-1. Zaradi točkovne mutacije lahko Ras izgubi GTPazno aktivnost.  Geni imajo regulatorni in strukturni del. Transkripcijski dejavniki so proteini.

ki fosforilira Rb in celica se začne deliti.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Mutacija onkogenov. ki povzročijo prezgodnje končanje translacije in tvorbo skrajšanega proteina. kot je E2F. ki omogočajo sintezo in podvojevanje DNA. ki sprosti E2F. kot je receptor za TGF-β. Tudi antionkogene glede na njihovo vlogo v celici delimo v več skupin:  Primer molekule. Primera sta nevrofibromin-1 (GAP). Posledica njegovega delovanja je povečano izločanje p21. ki jo kodira gen na daljšem kraku kromosoma 13. med drugim pri raku prebavil. ali adhezijske molekule. ki spremeni njegovo izražanje. ki v aktivni obliki spodbuja ekspresijo p16 in je inhibitor kompleksa ciklin-CDK. pljuč. primer je TGF-β. Rastni faktorji spodbudijo sintezo ciklina D. Najpogostejše okvare so večje delecije in mutacije. je nefosforiliran Rb vezan na E2F in zavira njegovo delovanje ter s tem zaustavi celičen cikel. V mirujočih fazah celičnega cikla. E2F aktivira prepisovanje genov z zapisi za encime. Uravnavanje celičnega ciklusa poteka preko številnih nadzornih točk. Izguba membranskih receptorjev za zaviralne dejavnike pospeši prehod nadzornih točk v celičnem ciklusu.   Rastni zaviralci. Oba skupaj tvorita kompleks. Delujejo recesivno. Pomanjkanje ali mutacija Rb prepreči vezavo E2F v celici in s tem čezmerno delitev in maligno transformacijo. V strukturnem delu gena so mutacije običajno točkovne ali pa gre za delecije in inverzije večjih segmentov gena. Prehod nadzorujejo ciklini. akcesorni protein ras GTP-aze. E-kadherini povečajo nastanek inhibitorja p27. p53 je jedrni protein z življenjsko dobo 20-30min. Domneva se. in APC (adenomatozna polipoza coli). možganov. kar pomeni. ko se spremeni zgradba in delovanje onkoproteinov. Go in G1. Antionkogeni ali tumorje zavirajoči geni so v normalnih razmerah vpleteni v uravnavanje oz. Njihova izguba pospeši celično delitev. da je p53 nedejaven pri kar 60% vseh tumorjev pri človeku. Rb v celičnem jedru uravnava dejavnost transkripcijskih dejavnikov. Onkogeni prestopijo na drug kromosom. CDK. S in M pa od ciklinov odvisne kinaze fosforilirajo Rb. zaviranje celične delitve. ki uravnava transkripcijo je Rb. da morata biti oba alela mutirana za okvaro. s čimer omogoča proces programirane smrti tumorskih celic. ki močno zavira celični ciklus tako. p53 preprečuje tudi prepisovanje gena bcl-2. Primer je translokacija c-myc pri Burkittovem limfomu v območje močnega promotorja. p53 in Rb. v bližino močnega promotorja. V fazah G2. ki aktivira CDK. Membranski receptorji za zaviralne dejavnike so lahko receptorji. kot so E-kadherini. katerega ekspresija se poveča ob poškodbi genoma.  4. Izguba povzroči razdružitev celic in s tem lažje metastaziranje. jajčnika in prostate. še posebej je pomembna kontrolna točka pri prehodu iz faze G1 v fazo S. ki deluje na CDK-2. da je dejavnost Rb odsotna pri 40% človeških tumorjev. Delovanje tumorje zavirajočih proteinov in posledice okvar antionkogenov.  Translokacija onkogenov se običajno pojavi v regulatornem delu gena. da inaktivira CDK. kar vodi v prekomerno ekspresijo transkripcijskega faktorja. Nekatere beljakovine zavirajo prenos signalov rastnih dejavnikov v celici. ki ga zapisuje gen na krajšem kraku kromosoma 17. ki uravnava izražanje gena za težko verigo Ig. APC  31 . Ocenjuje se.

PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 sodeluje pri kontaktni inhibiciji. 32 . s čimer prekine spodbujanje transkripcije. ker veže katenin-β in ga razgradi. Katenin-β deluje v jedru kot transkripcijski faktor.

7. Ženske obolevajo predvsem v mlajši dobi. da se le-ta razvije. Ob rojstvu imamo od petih potrebnih mutacij za razvoj raka okvarjena dva gena. Primer je karcinom kolona. pomnožitev myc. Na vznik neoplazme lahko vplivajo tudi geni. Geni. v področje močnega promotorja gena za težke verige Ig. DCC sodeluje pri kontaktni inhibiciji. starost. Povečano delovanje bcl-2 je prisotno pri velikem številu bolnikov s folikularnim limfomom. Neoplazija kot večstopenjski proces. npr. Dedne oblike delimo v tri kategorije:  podedovani sindromi raka (avtosomno dominantno). katerih razvoj je med seboj odvisen. ki zapisuje beljakovino Bcl-2. Ras povzroči tvorbo in izločanje rastnega dejavnika iz celice. moški pa kasneje. ki uravnavajo apoptozo  ponovna aktivacija encima telomeraze 5. Za razvoj neoplazije je potrebnih 5 ali 6 mutacij. saj potrebuje le še tri mutacije. kjer se najprej pojavi delecija APC. Nepravilno delovanje je povezano s translokacijo gena s kromosoma 18 na kromosom 14. zato je večja verjetnost. 8. ki uravnavajo apoptozo. ki uravnavajo apoptozo in mehanizmi neoplazije. APC povzroči pretirano proliferacijo epitelija. 6. Vsaka mutacija pospeši razmnoževanje celice. Uravnavanje celičnega ciklusa v procesu neoplazije. onemogočen prehod p53 v jedro zaradi vezave beljakovin  celične beljakovine. ki inaktivirajo protein Rb in/ali p53 Vznik raka je lahko poleg aktivacije protoonkogenov in inaktivacije tumor zavirajočih genov posledica:  mutacija genov. Primer je bcl-2.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Inaktivacijo tumor zavirajočih proteinov lahko povzročijo:  mutacije. ki vežejo tumor zavirajoče proteine in preprečijo njihovo delovanje  virusno kodirani onkoproteini. Xeroderma pigmentosum)  mutacija genov. ki sodelujejo pri popravljanju poškodb DNA (npr.  sindrom napačnega popravljanja DNA (avtosomno recesivno)  družinske rakave bolezni 33 . ki povzročijo sintezo nedejavnih beljakovin  sekvestracije v citoplazmi. ker s preprečevanjem apoptoze povečajo možnost preživetja celic z mutiranimi geni. kar poveča število celic z mutacijo v tkivu. ki ji sledijo mutacija ras. Notranji kancerogeni dejavniki so spol. Glej prejšnje vprašanje. Notranji kancerogeni dejavniki (spol. saj nastanek ene omogoči tudi nastanek druge. starost in dedni dejavniki. Poleg tega mutacije vplivajo druga na drugo. Myc poveča občutljivost celice na rastne dejavnike in jo naredi nesmrtno. delecija tumor zavirajočega gena DCC ter končno mutacija ali delecija p53. ki zavira apoptozo preko inhibicije nastanka proapoptotičnih proteinov. Spol je pomemben zaradi značilnega nabora hormonov in s tem delno pogojenega načina življenja. saj je prisoten pri manj kot 10% rakavih obolenj. Tumorske celice tako selekcijo izvedejo zato. dedni dejavniki). Podedovani rak je praviloma redek.

 Biološki: akutno transformirajoči virusi vnesejo virusne onkogene. kar lahko povzroči translokacije delov DNA iz enega kromosoma na drugega in aktivira onkogene. azbest in arzen. Opredelitev rakave bolezni. ki uravnavajo diferenciacijo nekaterih celic 10. ki vodi v nastanek malignoma. fizikalni. Promotorji so snovi. ki lovi proste radikale  selen. kot so alkohol in kajenje. nikelj. da skrajšajo latentno dobo od začetka delovanja iniciatorja do pojava maligne novotvorbe oz. imunski sistem slabi in mehanizmi popravljanja DNA pešajo. ki same po sebi niso kancerogene. V telesu imamo preko 200 tipov celic. Primer so hormoni. sam pa ni dovolj za nastanek maligne spremembe. primera sta humani T-limfotropni virus 1 in 2 (HTLV-1 in 2). Primer so alkilirajoča sredstva. Farmakološko se rak zdravi s kemičnimi snovmi:  askorbinska kislina (vitamin C). Posredne snovi se aktivirajo v presnovnih procesih s pomočjo P-450 v telesu. Popravljanje poškodb Obstajata dva tipa poškodb DNA. Neionizirajoča sevanja povzročajo nastanek timinskih dimerov. Neposredne snovi so reaktivni elektrofili. mutacije so posledica popravljanja. Patofiziologija rakave celice 1. Iniciator je kancerogena snov. Zunanji kancerogeni dejavniki (kemični. ki spodbuja imunski sistem in uravnava delovanje glutationa  retenoidi in karotenoidi (vitamina A). ki lahko povzročijo mutacije. zato pride do podvajanja pred popravilom. počasno transformirajoči virusi pa povečajo možnost nastanka celičnih onkogenov. saj potrebuje še promotor. Proces neoplazije vodi preko nastanka preneoplastične lezije v neoplazijo iz katere se v 34 .  Fizikalni: neionizirajoča (UV) in ionizirajoča (gama. Nekatere živali in bakterije imajo inducibilne popravljalne mehanizme. iz vseh pa se lahko razvijejo neoplastične celice s podobnimi lastnostmi. Primeri so kobalt. inicijacija in promocija kemične kancerogeneze  Anorganske snovi delujejo na membranske strukture in makromolekule.  Večkratne poškodbe DNA. ionizirajoča pa povzročajo napake z direktnimi trki med molekulami. kjer pri popravljanju pogosto pride do mutacij:  Prelom dvojne verige DNA.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Kljub pomembnem doprinosu notranjih dejavnikov. ki povzroči nepovratne mutacije DNA. S starostjo se kopičijo spremembe v somatskih celicah. ki reagirajo z nukleofilnimi centri beljakovin ali DNA. Ligaze povežejo prelomljene konce. povzročijo spremembe v vzorcu genske ekspresije brez sprememb DNA.  Organske snovi delujejo posredno in neposredno. biološki). beta in alfa žarki ter kozmično sevanje) sevanja. Zunanje kancerogene dejavnike delimo v tri kategorije:  Kemični: eksogeni in endogeni kencerogeni. Povzročijo nastanek prostih radikalov. zdravila in cigaretni dim. imenujemo promocija. Preventiva zdravljenaj rakavih bolezni se prične z odpravo dejavnikov tveganja. Primeri so aromatski ogljikovodiki. 9. Popravljalni mehanizmi se ob pogostih poškodbah izčrpajo. Kasnejše razmnoževanje. spodbujajo pa delovanje kancerogenov tako. so pri razvoju raka ključni dejavniki okolja. Začetek kemične kancerogeneze se začne z iniciacijo v nekem žarišču.

heterogenost. sposobnost invazije in metastaziranja. ko celice dosežejo sposobnost rasti.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 procesu klonalne evolucije razvije progresivna neoplazija. 35 .

kar si zagotovijo z spodbujanjem angiogeneze. da je to v nekaterih primerih mogoče. Klonalne celice izločajo manj fibronektina. B. ki je v zgodnjih limf. da se poveča anabolizem in zmanjša katabolizem. imajo povečan transport glu/AK preko membrane. ki jih imunski sistem lahko prepozna. ali pa ne. kar omogoča kopičenje mutacij. da le te dosežejo nesmrtnost tako. ki povezuje celice med seboj. Presnovne lastnosti se v rakavih celicah spremenijo tako. Odsotne so strukture kot so E-kadherini. Spremembe omogočijo nastanek večplastnih celičnih gmot. Splošno pa rakave celice potrebujejo stalno in precejšnjo oskrbo z hranili.     47 48 49 50 51 onkofetalni antigeni ali α-fetoprotein diferenciacijski antigeni. Spremembe površine plazmaleme in adhezivnost celic so posledica sprememb v glikolipidih in glikoproteinih. ki bi preprečili aktivacijo kompleksov CDK in s tem prehod nadzorne točke med fazo G1 in S. Njihov metabolizem je toliko različen od metabolizma normalnih celic. Celice se slabše povezujejo med seboj. Normalne celice se ob pomanjkanju prostora nehajo gibati in tvorijo gap junctions.  Spremenjena je rast celic do te mere. presnovne lastnosti in stabilnost genoma rakave celice). značilni za posamezno histološko vrsto tumorja Normalno se izražajo v embrionalnem tkivu. antigen CD10. Možna je tudi popolna izguba antigenov na celičnih membranah. Slednji so običajno prisotni v embriogenetskem razvoju 47 ali med diferenciacijo48. Celice so slabo diferencirane in specializirane. kot sta trombospondin 1 in p53. Označujejo stopnjo diferenciacije. diferenciranem tkivu. onkofetalne antigene50 in diferenciacijske antigene51. Na membrani se poveča delež negativno nabite površine zaradi pomnožene sialične kisline na beljakovinah. kar je delno posledica že omenjene povečane gibljivosti glikoproteinov v plazmalemi. CD(10) ali CALLA v zgodnjih limfocitih B in PSA v prostati = neoantigeni. če gre za s tumorji povezane antigene. kar povečuje odbojnost med celicami. nahajajo pa se tako v tumorskih. rakave celice pa lahko rastejo kot želatina. ki povezujejo celice z ECM. Celicam se spremeni struktura citoskeleta in poveča gibljivost membranskih glikoproteinov. mehanizmi spremenjene kontaktne inhibicije. kot normalnih celicah. Na nivoju genetskih sprememb so opazne spremembe v reparativnem mehanizmu genoma. mikrookolje pa spremenijo v svojo korist. 36 .PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 2. da postanejo avtokrino homeostatično neodvisne in avtonomno uravnavajo svoj celični cikel. kar prepreči nastanek inhibitornih dejavnikov p16 in p27 v citosolu. na kateri so se celice ustavile. imunogenost. Lastnosti rakave celice (mehanizmi spremenjene rasti. če gre za tumorje specifične antigene. Delijo se neomejeno. Na teh spremembah temelji tudi teorija o zdravljenju rakavih boleznih s pomočjo izstradanja rakavih celic. Povečana je tudi lateralna gibljivost glikoproteinov v membrani. Ker potrebujejo več glukoze.  Odsotnost kontaktne inhibicije poveča gibljivost celic. Angiogenezo spodbujajo s stimulacijo angiogenih dejavnikov ali inhibicijo angiostatičnih. Povečanje anabolizma je posledica povečane ekspresije encimov ali nastanka bolj učinkovitih izoencimov. Spremenjena površina rakavih celic vpliva tudi na imunski odziv. Npr. Nastanejo novi antigeni. Ločimo tkivno specifične antigene49. namesto tega se poveča ekspresija integrinov. mehanizmi spremenjene gibljivosti in adhezivnosti. Izgube ali mutacije encimov za popravilo DNA povzročijo neučinkovitost mehanizma in razlike v uspešnosti popravljanja poškodb. ne pa odraslem. spremembe v sestavi površine membrane.

imenujemo rastna frakcija.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Primer nesmrtnih rakavih celic so Hella celice (CHO). 54 Delež celic znotraj tumorske populacije. v primeru rakavih celi pa je ravnotežje pomaknjeno močno v smeri celične delitve. ki lahko zaustavita celično delitev. V takih celicah se lahko pojavijo nepričakovane funkcije. ki je v določenem trenutku v fazi delitve. genetska struktura teh celic danes ni več enaka kot je bila leta 1951. namesto da bi najprej nekaj časa mirovale. prostati in dojkah. ki so jih leta 1951 kot prve uspeli vzgojiti in vitro. ki zavirajo angiogenezo. Prekrvavljenost Z večanjem tumorja je vedno manj celic v stiku s kapilarami. ki so se nesposobne deliti. Dobro diferencirane in specializirane celice se težje delijo ter so redkeje neoplastične. endostatina in vaskulostatina. kljub monoklonalnem izvoru. Še danes se potomke teh celic uporabljajo pri izdelavi bioloških zdravil. nekrotizirajo ali sprožijo apoptozo. prisotnost hormonov in rastnih dejavnikov. Je pomemben pokazatelj sprememb v celičnem ciklu. če je stopnja diferenciacije nizka oz. Pri progresivni neoplaziji se pojavi močna heterogenost tako genetskih kot morfoloških lastnosti. mehanizmi prekrvljenosti). ki pa se običajno nanaša na epitelijske celice. Napredujoče pridobivanje lastnosti imenujemo progresija. Podoben pomen ima izraz displazija. anaplazija močno izražena. Pomembna faktorja sta tudi velikost in prekrvavljenost tumorja. ki nastaja pod kontrolo p53. ki ne ustrezajo nobenemu prejšnjemu stadiju svojega ontogenetskega razvoja. Hitrost rasti je večja. ki trajajo dalj časa in so nagnjene v smeri povečane koncentracije hormonov. npr. angiostatina. kar je verjetno posledica selektivne zavrtosti nekaterih genetskih informacij. V takšnih celicah se zmanjša nastajanje snovi. Po definiciji je anaplazija52 nastajanje manj diferenciranih celic. Nove kapilare omogočajo prehod rakavih celic v obtočila. se diferencirajo in nehajo deliti. zaradi nestabilnosti genoma rakavih celic. 4. kar vodi v metastaziranje. Zaradi pomanjkanja kisika in hranil se nehajo širiti. Neoplazma nastane iz ene mutirane celice. Njuna inaktivacija omogoči maligno transformacijo. Normalno obstaja v tkivu ravnotežje med celično delitvijo in smrtjo. Nekatere celice lahko po mesecih ali letih začnejo izdelovati tumorske angiogenetske dejavnike (TAF). ki izzovejo rast novih kapilar iz že obstoječih kapilar in venul. Pomanjkanje diferenciacije pri rakastih celicah imenujemo anaplazija. Število mitoz Tumorje zavirajoča gena. lahko izzovejo maligno transformacijo. Heterogenost in progresija maligne novotvorbe. Glede na hitrost rasti ločimo benigne in maligne tumorje. 52 53 37 . trombospondina 1. p53 in Rb. Hormoni Spremembe v hormonskem ravnovesju. Lastnosti maligne novotvorbe (stanje diferenciacije. če upoštevamo trajanje celične delitve. Število celic v neoplazmi in hitrost rasti sta odvisna od odstotka celic. Celice vedno znova pričnejo z novo delitvijo. 3. mehanizmi hitrosti rasti. ki se nahajajo v celičnem ciklusu54. časa trajanja celičnega ciklusa in odstotka celic v G0 fazi celičnega cikla. ki se deli. Z večanjem neoplazme se daljša čas njene podvojitve zaradi vse več celic. Nanjo vpliva tudi mitotični indeks53. ovarijih. njihovo število pa se eksponentno povečuje. Sploh v uterusu. Vendar. kodirata beljakovini. Iz faze G0 se rakave celice lahko vrnejo v celični cikel. Mitotični indeks je delež celic v nekem tkivu.

V izbranih klonih so določili 4 gene. a niso mogle vstopiti v parenhim. dejavnike. Pri tem je ključnega pomena širjenje po žilah in sidranje na njihovo notranjo površino. Sledi migracija. Invazivnost rakavih celic je posledica pritiskov razraščajoče mase celic in učinkov njihovih strupenih presnovkov na okolico. kosti in debele žile. Mehanizmi kaheksije in paraneoplastičnega sindroma. saj metastaziranje ni bilo popolnoma preprečeno.  Metaloproteinaza 1 in 2. metastaziranje je bilo preprečeno. nastanejo embolusi. Gre za zapleten proces. Mehanizmi invazivnosti. interakcij s specifičnimi površinami endotelija v tkivih. MK in AK porabljajo maligne celice za svojo presnovo. 6. bogatega kapilarnega mrežja. kar je vzrok za izgubo apetita. Določene vrste rakavih celic namreč raje potujejo po določenih žilah in torej pogosteje metastazirajo v predelih. hiranje in smrt. ki je ligand receptorja za EGFR. ki povečajo prepustnost žilja ter TAF. z limfociti in trombociti. Začne se z oddeljevanjem posameznih celic od mase zaradi manjše adhezivnosti na površini celic. ki so lahko zelo oddaljena od primarnega tumorja. kahektina itd. Vendar se ob tem njihov delitveni potencial ni zmanjšal. katepsini in heparanaza55. kar je pomenilo. ki spodbujajo ali zavirajo zasidranje rakavih celic in neodzivnost nekaterih tkiv za razsoj malignih celic. pospešena je proteoliza mišic. v katerih so ločili tiste klone. imenujemo karcinom in situ. Kahektični sindrom zajema progresivno izgubo teže. kot sta kolagen in fibronektin ter laminin za bazalno lamino. ki so preferenčno metastazirali v pljučih. Maligne celice lažje prodirajo skozi kapilare in limfne vode. IL-1 iz levkocitov in makrofagov. Razlogi za to preferenco so različni. kjer te žile potekajo. ki učinkoviteje metastazirajo kot sama rakava celica. Vzrok spremembe je izločanje citokinov. ki vodi v intravazacijo ob razgradnji bazalne lamine. čeprav obstajajo tropizmi. 55 Vse tri skupine encimov sodijo pod metaloproteinaze. anoreksijo in anemijo. Delecija samo treh genov je imela slabše rezultate. se začnejo celice ameboidno gibati in hkrati izločajo avtokrine dejavnike. Bolnikom se dvigne vzdražni prag za sladko in zniža za grenko. Dogajanje vodi pacienta v izčrpavanje. lipoliza maščevja in glukoneogeneza v jetrih. od anatomskih posebnosti do razdalje. ki igrata pomembno vlogo pri nastajanju novih žil. Mehanizmi metastaziranja. Učinek inhibicije je bil enak. ki ima več stopenj. Ker so bolj proste. Prosto glukozo.  COX-2. ker je bila preprečena ekstravazacija. Nekatere rakave celice se v lumnu žil zlepijo med seboj. ki sodeluje pri celjenju ran in vnetnih procesih. Mesto metastaziranja je težko predvidljivo. Uporabili so Cetixumab za EGFR. 38 . Delecija vseh štirih genov je preprečila metastaziranje rakavih celic. presnovnih ali citokinskih dejavnikov ne glede na mesto tumorja. Skupki celic vstopijo v žile in se ponovno pritrdijo na mestih. ECM in bazalna membrana se sčasoma razgradita s pomočjo encimov kot so kolagenaza IV. ki zapisujejo sledeče proteine:  Epiregulin. splošno oslabelost. Metastaziranje je nastanek sekundarnih zasevkov rakavih celic po ekstravazaciji. Na miškah so izvedli poskuse s celicami tumorja dojk. kot pa skozi odporna tkiva kot so fascije. 7. da so bile celice ujete v pljučnih kapilarah. Nastane lahko zaradi hormonskih. vloge tkivnih kemotaktičnih dejavnikov. Bazalni metabolizem je zvišan. ki pospešujejo gibanje skozi stromo. Ugotovitve so v drugem delu preverili s farmakološkimi inhibitorji. Celecoxib za COX-2 in nespecifični inhibitor metaloproteinaz GM6001. zaradi stradanja pa se upočasni presnova. Celice se lahko ovijejo v fibrin in na ta način branijo pred imunskim sistemom. Nadaljuje se z vezavo celic na ECM zaradi povečanja števila adhezijskih molekul za medceličnino. ki jim ne uspe prodreti skoti bazalno membrano. Maligne celice v epiteliju.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5.

saj je dobra pri 37˚C in precej slaba pri 22˚C. saj pri večini tumorjev velja. da je njihov imunski sistem zaradi predhodnega zdravljenja že močno iztrošen. Na račun inaktivacije represorskega gena. mutacije tihega gena ali rekombinacije se reaktivirajo nekateri geni. Hibridom ustvarimo tako. Sistemski zanki so posledica neposrednega ali posrednega delovanja tumorja na organizem. vendar imajo veliko stranskih učinkov. da celice postavimo med dve elektrode in ko se postavijo v vrsto ter se staknejo. Vendar je časa za odkrivanje relativno malo. Terapije temeljijo na bioloških zdravilih. predvsem TNF-α. Pri tej velikosti običajno še ne zaznamo sistemskega delovanja. ko presega velikost 1cm3 oz. Strategije zdravljenja rakavih bolezni temeljijo na resekciji. da bi se odkrile nove teorije. Metoda je v stadiju kliničnih poskusov. 8. Vendar. ki se v normalnih celicah ne izražajo. mišic. Nastanejo zaradi ektopičnega nastajanja hormonov. Pri karcinomu bronhusov lahko nastaja adrenokortikotropni hormon. da velikost tumorja 1dm3 ni več združljiva z življenjem. Funkcija APC celic je predstavljanje lastnih ali tujih antigenov. kosti. Tumor lahko odkrijemo. kinazni aktivnosti.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Paraneoplastični sindromi se kažejo z motnjami živčevja. Ideja temelji na pripravi celic. Stopnja učinkovitosti fuzije je odvisna tudi od temperature medija. kar se lahko odraža kot bolečina ali obstrukcija pretoka po okoliških žilah in izvodilih. ki bi ojačale pacientov imunski sistem in ga opremile za boj proti raku. To dosežemo tako. kjer so jo uporabili na številnih vrstah raka in zaenkrat deluje univerzalno. ki temeljijo na novih specifičnih tarčah. tehnologiji rekombinantne DNA in drugih naprednih medicinskih izdelkih. ki povzroči Cushingov sindrom.  Aktivacije celic APUD. Vendar je tehnika zaenkrat dovoljena samo pri pacientih. Sinteza steroidnih hormonov je namreč bistveno bolj zapletena. Takšne celice izločajo polipeptidne hormone. da Hella celice spojimo z APC celicami pacienta. da pride do predstavitve tumorskega antigena. V zadnjem času se je pojavila ideja o pripravi imunohibridomov. mora priti do izmenjave na ravni lizosomov. Nahajajo se v prebavni cevi. radioterapiji in kemoterapiji. spustimo skoznje visok tok. 1 milijon celic. zato hibridom na svoji površini predstavlja antigene celice APC in tumorske celice. zato se veliko dela na tem. sklepov in žil. med njimi tudi hormonov in njim podobnih snovi. dihalnih poteh in ščitnici. da se limfociti naučijo prepoznave antigenov tumorskih celic. metaloproteinazah. Včasih isti tumor povzroči več sindromov hkrati. Vsi trije postopki so učinkoviti. ki bi bile uporabniku bolj prijazne. Ektopično nastajanje hormonov je lahko posledica:  Genske derepresije. ne pa steroidnih. Drugi način posrednega delovanje je pojav infekcij zaradi nekrotičnega razpada tkiva tumorja. inhibiciji angiogeneze in jačanju imunskega sistema. Pri teh pacientih je problematično dejstvo. Posredno delovanje temelji na izločanju ektopičnih hormonov in citokinov. Pogosto so prvi znak bolezni. Pojavile so se nove adjuvantne terapije. 39 . ki povzroči majhne poškodbe na membranah in omogoči zlitje celic. Patofiziološki temelji in izhodišča za zdravljenje rakavih bolezni (ni v skripti). Slednji lahko povzročijo paraneoplastični sindrom ali kaheksijo. ki povzroči kompresijo okoliškega tkiva. COX-2. žolčnih vodih. ki so sposobne izdelovanja aminskih in polipeptidnih produktov. kar povzroči enako klinično sliko kot povečano delovanje nekaterih endokrinih žlez. Neposredno delovanje je običajno neposredni fizični stik s tumorjem. ki so brez uspeha preizkusili ostale tri metode zdravljenja. Hibridomi se vstavijo v pacienta in povečajo možnost.

Na prvi pogled se zdi. hipertermiji. vendar je to žrtev. Ob poškodbi DNA je učinek delovanja p53 odvisen od prisotnosti onkogenov. vsaj začasna. ionofori in dejavniki nastali po ishemiji ter hipertermiji. Ločimo dva tipa celične smrti:  Nekroza je patološka celična smrt. kot da je celica izginila. kot so aminotransferaze. sprostijo v okolico. Reverzibilne spremembe celic pri subletalnih poškodbah so:  nabrekanje  vakuolizacija in ravnanje krist mitohondrija  odstopanje plazmaleme od citoskeleta  odločenje ribosomov od ER  nastajanje izboklin na površini celice  napihnjenje ER  nastajanje avtofagnih vakuol +  poveča se znotrajcelična koncentracija Na . laktatna dehidrogenaza in kreatin kinaza. p53 je transkripcijski faktor. Po subletalni poškodbi pa lahko celice zaradi aktivacije kompenzacijskih mehanizmov živijo še dolgo časa. karioreksa. Posledica je fragmentacija jedra. Vloga apoptoze pri procesu maligne transformacije celic. Poznamo več fizioloških dejavnikov za aktivacijo apoptoze. ki ni gensko vodena. Škodljivi dejavniki. Celična smrt je skupek nepovratnih sprememb v strukturi in delovanju celic. ki ji mora celica plačati. Letalna poškodba ima zelo kratek čas med poškodbo in propadom celice. Ca2+:  zmanjšana koncentracija rastnih dejavnikov  povečana raven glukokortikoidov  dejavniki tumorske nekroze  sprememba v homeostazi Ca2+ ionov 2. hipoksiji. ki sprožijo proces apoptoze so ionizirajoče sevanje. ni znano.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 11. Če pride do pretrganja celične membrane. ki inhibira ali reducira transformacije celic z virusnimi in celičnimi onkogeni. diferenciacija in celična smrt vzdržujejo bilanco števila celic v organizmu. ampak nastopi ob ekstremnih spremembah razmer v okolju.  Apoptoza ali celični samomor je genetsko pogojen izhod iz celičnega cikla v fizioloških okoliščinah. prosti radikali. Sestava citosola se tako spremeni. se celica odzove z od Ca2+ odvisno fuzijo lizosomov na mestu poškodbe. Motnje v vzdrževanju tega ravnovesja vplivajo na število in kakovost celic v tkivu ter lahko vodijo v degeneracijo tkiva. ki vsebine ne sproščajo v okolje in zato ne izzovejo vnetnega odgovora. da se kalcij lahko obori s fosfatnimi ioni in nastanejo kristali. Ca2+ in H+  zmanjša se znotrajcelična koncentracija K+ in ATP56 Ireverzibilne spremembe celice pri letalnih poškodbah se nanašajo predvsem na strganine in luknje v plazmalemi. če želi ohraniti svoje citosolne encime in ionsko ravnotežje. 1. npr. Poškodba celice je lahko letalna ali subletalna. kemoterapevtiki. spremembi pH ali mehanski poškodbi. sprememba ionograma celice po rupturi plazmaleme neizbežna. Zakaj po poškodbi celic pride do povečane ekspresije tega faktorja. vendar na neki drugi ravni delovanja. Opredelitev apoptoze in nekrotične smrti. Cl . Apoptoza in bolezenski procesi Proliferacija. Pri tem se lizosomalni encimi. Celica med apoptozo razpade na z membrano obdane ostanke celičnih organelov in citoplazme. ki vsi delujejo preko skupnega imenovalca. Kljub temu pa je. 56 normalna koncentracija v skeletni mišičnini je 20mmol/l 40 .

zato je nova stacionarna koncentracija Ca2+ višja od prejšnje. Med fiziološko aktivnostjo se koncentracija iona v citoplazmi prehodno poveča. kar povzroči velik pretok ionov in transmitohondrijski potencial se poruši. Patološka fiziologija živčevja in mišic. ki je običajno zaprta. Iz mitohondrija se prične sproščati citokrom c. 3. Pora se odpre. se prej ali slej aktivira proces apoptoze. Kadar v celici primanjkuje ATP. kar aktivira kaskadno reakcijo aktivacije okoli 10 različnih kaspaz. staranje. Proces predstavlja reparativni mehanizem. Glej sklop 10. 57 58 aktivnost = aktivnostni koeficient x koncentracija Kaspaze so encimi. ki upočasni ali celo prepreči maligno transformacijo tako. vendar po obeh konvergira k pRB. 2. 4. pretvori DNA v nepodvajajoč heterokromatin z metilacijo področja okoli histonov. se lahko čas do vrnitve koncentracije v mirovno stanje močno podaljša. Ključni dejavnik za potek propada celice je zadosti visoka koncentracija kaspaze 3 in 7 v citosolu. Poteka lahko po dveh poteh. 12. 41 . s povečanim vnosom preko plazmaleme in/ali s sproščanjem iz znotrajceličnih zalog. Ko koncentracija Ca2+ doseže določeno vrednost. le ta prične potekati z večjo intenziteto. s pomočjo proteinov kot so Suv39h1. Pri tem igra ključno vlogo mitohondrij. Apoptoza in reperfuzijska poškodba. Pretvorba fizično veže RB in onemogoči njegovo fosforilacijo. Dodatno povečevanje koncentracije iona vpliva na ciklofilin D. Ker je aktivnost nekaterih encimov Krebsovega cikla odvisna od Ca2+. preko p53 ali p16. v katerega Ca2+ vstopa preko uniporta. Proces staranja. ki se konča z aktivacijo procesa apoptoze. da lahko nekatere celice med kancerogenezo sproženo z onkogeni preidejo v mirovno stanje oz. Poveča se nastajanje ATP. nato pa se koncentracija vrne na mirovno vrednost. Ker celica ne more več preiti v naslednjo fazo. vpr.9. Motnje v homeostazi kalcija in iniciacija apoptoze. ki razgrajujejo proteine in so vedno prisotne v celici. Vloga apoptoze pri tkivni okvari zaradi možganske kapi. Povečan vstop iona je informacija o njegovi povečani citosolni aktivnosti. DNA metiltransferaza in histon diacil transferaza. 86. Koncentracijo57 Ca2+ v celici uravnavajo Ca2+ ATPaza. je dosežena maksimalna aktivnost Krebsovega cikla. Do tega lahko pride na dva načina. Opredelitev mehanizmov za uravnavanje aktivnosti citosolnega kalcija. da zaustavi celično delitev. ki je del jedrne pore. Povečanje traja le okoli 10s.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Opazili so. ki se veže na kaspazo 958. Na+/Ca2+ izmenjevalec in kelatorji. ki v fosforilirani obliki sprosti E 2F. Posledica je sprememba razmerja med anabolizmom in katabolizmom. Homeostaza citosolnega kalcija in bolezenski procesi 1.

rakavih in nevrodegenerativnih bolezni.: Splošna medicinska virologija. ISBN 961-6260-02-2 Predavanji izr. V fazi iniciacije je še možna zaustavitev procesa apoptoze zaradi delovanja protiapoptotskih dejavnikov kot so Bcl-2. zmanjševanja odmiranja celic po reperfuzijski poškodbi ali možganski kapi ipd.10. dr. Ljubljana: Medicinska fakulteta: Inštitut za patološko fiziologijo. Janeza Sketelja.10. M. 5. ISBN 961-90320-7-1 Koren. dr. Stres 08/09 Predavanja prof. Homeostaza 17. 12.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Pri apoptozi ločimo fazi iniciacije in ekesekucije. prof. Namreč. zmanjševanje kardiotoksičnosti nekaterih kemoterapevtikov. npr. Razumevanje procesov apoptoze je pomembno zaradi razvoja novih strategij zdravljena nekaterih bolezni. Bolezenski procesi in motnje pri transportu kalcija prek plazmaleme (možganska kap. Patofiziološki vidiki strategije za manipulacijo homeostaze citosolne aktivnosti kalcija in fiziološke celične smrti pri zdravljenju. 6. dr. 4. in 13.in antiapoptotične molekule. v celici so ves čas prisotne pro. Dušana Šuputa. Mehanizmi kancerogeneze. Prosti radikali v patofizioloških procesih 08/09 Predavanja prof. Ljubljana: Medicinski razgledi. 9. LambertEatonov sindrom).1. Marjana Kordeša. Roberta Zorca.2008 Predavanje prof. od njihovega razmerja pa je odvisno ali bo proces apoptoze potekel ali ne. in 19. in sodelavci:Izbrana poglavja iz patološke fiziologije. Maje Bresjanac. in 10. VIRI in LITERATURA • • Bresejanec.08 ter 12.. 2001. Hipertermija in Patofiziologija nekaterih dednih napak. Bolezenski procesi in motnje pri procesih uravnavanja sproščanja kalcija iz znotrajceličnih skladišč (maligna hipertermija). 2.4. Hipotermija.09 • • • • • 42 . Staranje.12.4.12. 3. 1998. dr.09 Predavanji prof. dr. izdaja.10. S. Biologija rakave celice in Celična smrt in bolezen. šaperoni in Hisp 70.

Uroša Kovačiča. Vnetje 08/09 43 . dr.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 • Predavanja prof.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful