PAFI Splosno

PAFI
SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9
SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA

1. Homeostaza
1. Natejte elemente obremenitve z glukozo! homeostatinega sistema na primerih hipovolemije, pnevmonije in
2. Narii shemo homeostatinega sistema brez homeostaze, s ibko in dobro homeostazo! Negativna povratna zanka deluje po naelu veje je ojaanje homeostatinega sistema, manja je sprememba uravnavane koliine. V praksi obiajno ne govorimo o spremembah, ker se uravnavana koliina, dokler je negativna povratna zanka uinkovita, ves as giblje v normalnem razponu. 3. Narii shemo pozitivne povratne zveze in opii primer iz patoloke fiziologije. Primer pozitivne povratne zveze je circulus vitiosus, ki je natanno opisan pri vpr. 76.5. 4. Razloi homeostatini sistem uravnavanja arterijskega tlaka pri hipovolemiji! Glej vpr. 69.2. ali vajo 4, Krvavitev. 5. Razloi homeostatini sistem uravnavanja dihanja prek CO2 pri pljunem antu! Uravnavanje dihanja je razloeno v uvodu sklopa 6, Patoloka fiziologija dihanja. 6. Razloi mehanizem Cheyne-Stokesovega periodinega dihanja! Dihanje je uravnavano s koncentracijo pCO2 v krvi. Informacija o koncentraciji plina se s krvjo prenese iz plju v dihalni center, kar traja 1-2s. Odgovor iz dihalnega centra se prenese po ivnih vlaknih brez zamude. Kadar so prisotne okvare KVS, npr. mono zmanjan MVS, se lahko 1-2s zamuda pri prenosu informacije iz plju v mogane dovolj podalja, da pride do faznega zamika in pojava CheyneStokesovega periodinega dihanja.
Evpneja je prisotna, kadar v dihalni center prihaja kri z normalno ravnjo pCO 2. V pljuih pCO2 medtem naraa. Ko kri s povianim pCO2 pritee do dihalnega centra, se le-ta odzove s poglobljenim dihanjem, hiperpnejo. Koncentracija pCO2 v pljunem krvnem obtoku se prine zmanjevati in sasoma dosee normalno reven. Vendar mogani tega ne zaznajo takoj, zato z uravnavanjem dihanja 'streljajo preko cilja'. Sasoma kri z normalnim pCO 2 dosee dihalni center in dihanje ponovno preide v normalno stanje. Vendar je do takrat pCO2 v pljuih e mono znian. Ko podatek o nizkem pCO 2 pride do moganov, se dihanje zavre in pride do apneje. pCO2 v pljuih raste in sasoma normalna vrednost pCO2 dosee
PAFI
dihalni center in oseba prine z normalnim dihanjem. Ker pa se vse e vedno dogaja s asovni zamikom, se cikel ponovi.
PAFI
2. Nespecifini obrambni odziv organizma na stres

1. Opredeli stres, stresorje in nespecifini odziv organizma na stres! Skozi evolucijo so preiveli samo organizmi, ki so se bili sposobni prilagoditi na stalne spremembe okolja tako, da so ohranili homeostazo notranjega okolja.
Stres je stanje, ko je potencialno ali dejansko ogroeno zdravje ali ivljenje organizma zaradi ogroenega ravnovesja med organizmom in okoljem. Povzroajo ga stresorji, ki jih razdelimo na procesivne in sistemske. Sistemske stresorje povzroi poruenje homeostaze, kot so npr. rana, krvavitev, vnetje, boleina ipd. Procesivni stresorji pa so tisti, ki jih prejmemo preko util in jih moramo nato e obdelati v moganih, npr. okolje je nevarno. Pogosto nastopata obe vrsti stresorjev hkrati ob spremljavi boleine in intenzivnih ustev, kot sta jeza ali strah. Sistemski in procesivni stresorji sproijo sistemski odziv, ki zvia monosti preivetja. V taken nain obrambe se vkljui celoten organizem, govorimo o nespecifinem (stereotipnem) odzivu. Sestavljen je iz ivnega, endokrinega in prirojenega imunskega sistema, ki se med seboj zavirajo in spodbujajo. Na ta nain je prisotna regulacija, ki preprei dodatne pokodbe. Sistemski odziv umetno razdelimo na adrenalinski, kortizolski in citokinski odziv, eprav so v resnici tesno povezani in skupaj tvorijo celoto.
2. Kako se razvije simpatiko-adrenalinski odziv in kakni so uinki adrenalina v okviru obrambnega odziva? Simpatiko-adrenalinski odziv imenujemo tudi 'boj ali beg' in je obiajno prvi odziv, ki se pojavi v stresni situaciji. Stresno situacijo zaznamo s utili, katerih podatke nato obdelamo v moganski skorji. Procesiranje podatkov se nadaljuje v limbinem sistemu, predvsem v amigdali, ki ima poseben spominski mehanizem, ki shranjuje informacije o 'slabih' situacijah. Konne informacije pridejo po nevronih do hipotalamusa, ki preko simpatika aktivira sredico nadledvine leze, ki nato povea sproanje adrenalina (in noradrenalina). Dodatno pot aktivacije tega sistema predstavlja boleina ob pokodbi.
Adrenalin postavi nae telo v stanje pripravljenosti in nam da obutek zmonosti. Vpliva na KVS in ima presnovni uinek. Zaradi poveane kontraktilnosti in srca se povea MV. MVS dodatno povea veji venski priliv, ki je posledica venokonstrikcije. Dodatna kri, ki jo prerpa srce, se usmeri v dele telesa, ki so nujni za beg in boj. V teh delih, predvsem v miicah 1, se povea pretok krvi, O2 in hranil, drugod po telesu pride do vazokonstrikcije. Povea se miina mo in izbolja ivna koordinacija gibanja. Presnovna uinka adrenalina sta poveana lipoliza v maevju in glikogenoliza v jetrih, kar pripelje do poviane koncetracije glukoze in MK v krvi. Na ta nain so zagotovljeni nujni energetski viri za nemoteno delovanje miic v anaerobnih in aerobnih pogojih. Adrenalin spodbudi tudi izloanje kortizola, delovanje imunskih celic in s tem povezano izloanje citokinov ter fibrinogena.
3. Kako se sproi kortizolski odziv in kakni so uinki kortizola, ki se sprosti pri tem odzivu? vicarski zdravnik Hans Selye je ele v 30. letih v medicino uvedel koncept stresa. Do njega je priel z raziskovanjem glukokortikoidov, predvsem kortizola. Kortizol ima namre pomembno vlogo pri sistemskem odzivu na stres. Aktivirajo ga nevrogena pot, citokini in adrenalin.
Vazodilatacija v miicah je posledica vpliva adrenalina na ilne adrenergine receptorje in kasnejega uinka lokalne avtoregulacije krvnega pretoka.
1
PAFI
4. Kaj sproi citokinski odziv in kateri citokini so pri tem udeleeni? Citokinski odziv ali odziv akutne faze je del prirojenega imunskega odziva. Temelji na polipeptidih imenovanih citokini, ki delujejo kot molekularni sli med razlinimi vrstami celic. Delujejo avtokrino, parakrino in endokrino.
Dejavnost adrenalina poveuje na dva naina. Po eni strani poveuje njegov vpliv na ilje, po drugi pa aktivira encim, ki pretvarja noradrenalin v adrenalin. Kortizol deluje kot glavni regulator citokinskega odziva, vendar hkrati tudi stimulira sintezo beljakovin akutne faze. *Kadar je zelo obutljiva nevrogena pot preko hipokampusa aktivna, e nizke koncentracije kortizola zadostujejo, da zavrejo delovanje hipotalamusa. e pa je pot neaktivna, so potrebne visoke koncentracije kortizola, da zavrejo delovanje hipotalamusa.
PAFI
Citokini se sproajo tudi v moganih, kjer delujejo na nevrone limbinega sistema in uravnavajo bolezensko obnaanje. Bolezensko obnaanje sestavljajo letargija (nedejavnost), somnolenca (zaspanost, utrujenost) in anoreksija (pomanjkanje apetita), ki jih spremljata splona ibkost in zmanjan libido.
5. Kateri je najpomembneji presnovni uinek citokinov med odzivom akutne faze? Organizem je zaradi bolezni oslabljen, kar bi v preteklosti pomenilo, da bi se moral skriti do ozdravitve, e bi elel preiveti. Za skrit organizem obramba ni primarna skrb, zato si telo lahko privoi regeneracijo na raun AK rezervoarja v miicah. Zato je najpomembneji presnovni uinek citokinov poveana razgradnja miinih beljakovin. Razgrajujejo so predvsem kontraktilni proteini, glavni posledici esar sta izguba tee in atrofija miic. Proces je intenzivneji kot pri stradanju, saj se razgradi do 0,5kg miine mase/dan. AK se porabijo za tvorbo novih beljakovin potrebnih za okrevanje in glukoneogenezo, ki je potrebna za zadostitev energetskih potreb organizma. Razgradnja miic omogoi regeneracijo (obnovitev) imunskega sistema in reparacijo3 pokodovanega tkiva.
Citokini ne delujejo sami, ampak aktivirajo tudi hipotalamo-hipofizno-suprarenalno os. Za obdobje razgradnje so znailni hiperglikemija, neodzivnost na inzulin in za 10-30% povean bazalni metabolizem.
6. Opredeli in natej najpomembneje skupine beljakovin akutne faze in opii njihov pomen! Beljakovine akutne faze nastajajo v jetrih kot posledica delovanja IL-1 in IL-6 na hepatocite. Pri tem jim pomaga kortizol, ki je tudi glavni del negativne povratne zanke, ki nadzoruje delovanje citokinov. Glede na njihovo dejavnost, lahko beljakovine razdelimo v ve skupin: poglavitne: CRP (C reaktivni protein), serumski amiloid A CRP spodbuja aktivacijo komplementa in zavira delovanje nevtrofilnih granulocitov tako, da prepreuje njihovo adhezijo na endotelij ter s tem njihov oksidativni izbruh. Ob tem je vkljuen tudi v proces opsonizacije4, saj se vee na doloena zaporedja makromolekul mikrobov. Ker je eden od tistih proteinov, katerih sinteza se povea tudi do 1000x, ga uporabljamo za
doloitev stopnje pokodbe tako, da merimo njegovo koncentracijo v krvi.
5
Serumski amiloid A je del apoproteina, ki ga najdemo v HDL in deluje kemotaktino za nevtrofilce. Pri kroninih vnetjih iz njega nastaja netopni amiloid A, ki se nalaga v tkivih. V jetrih se morajo Na novo se morajo sintetizirati koagulacijske beljakovine, ki so bile izgubljene, npr. ob krvavitvi. Primer je fibrinogen. Inhibitorji proteaz, npr. 1-antitripsin, s svojim delovanjem skrbijo, da ne bi prilo do prevelike pokodbe tkiva ob vnetju. Eden od nainov boja proti tujim organizmom je sproanje ROS iz levkocitov. Za nastanek ROS so potrebni prosti kovinski ioni, zato so beljakovine, ki veejo kovinske ione antioksidanti. Ceruloplazmin vee baker, haptoglobin pa Hb. beljakovine komplementa
Namesto originalnega tkiva se na pokodovanem obmoju razraste fibrin. Oznaitev delcev namenjenih za fagocitozo. Kadar makrofagi na delcu/celici zaznajo ustrezno oznako, delec/celico fagocitirajo.
3 4 5
in
govorita o tem, ali doloena beljakovina spodbuja ali zavira razvoj vnetne reakcije.
PAFI
Poznamo tudi faktorje akutne faze, to so snovi, katerih koncentracije v krvi pri akutni fazi narastejo, vendar ne nastajajo v jetrih. Primer so trombociti. Kadar se koncentracije plazemskih beljakovin zniajo, govorimo o negativnih faktorjih akutne faze. Primer sta albumin in transferin. Padec v koncentraciji slednjega ovira rast bakterij. Pomen beljakovin akutne faze je vzdrevanje mone lokalne vnetne reakcije in hkratno prepreevanje njenega irjenja v neprizadete predele. Vzdrujejo torej ravno pravnje ravnoteje med pro- in protivnetnimi dejavniki. e se ravnoteje porui, lahko nastopi sepsa, ki se kona s smrtjo.
7. Kdaj in zakaj se pospei hitrost sedimentacije eritrocitov?6 Pospeena sedimentacija eritrocitov (SE) je znak, da v organizmu poteka citokinski odziv akutne faze. Do nje pride, ker se nekatere beljakovine akutne faze, npr. fibrinogen, veejo na eritrocite in preko nevtralizacije negativnih nabojev sproijo njihovo zlepljanje v stebrike. Stebriki eritrocitov so teji in zato sedimentirajo hitreje. Pospeeno sedimentacijo zasledimo pri akutnih in kroninih mikrobnih vnetjih, infekcijskih boleznih, sistemskih avtoimunskih boleznih veziva in sklepov, isheminih nekrozah tkiv, malignomih z nekrozami, obsenih pokodbah in operacijah. 8. Kako je nadzorovan citokinski odziv? Citokinski odziv nadzorujejo predvsem jetra, CS in endokrini sistem: Endokrini sistem deluje na citokine preko negativne povratne zanke katere nosilci so glukokortikoidi (kortizol). Glukokortikoidi zavirajo delovanje makrofagov in drugih vnetnih celic. Jetra in adenohipofiza izloata plazemski antagonist receptorja za IL-1, ki se vee na receptorje za IL-1 in tako preprei njegovo delovanje. Hkrati z vnetnimi citokini se sproajo tudi protivnetni, predvsem IL-6. Le ta se izloa pod vplivom IL-1 tudi v CS, kjer modulira dejavnost imunskih celic. 9. Opii nekaj primerov, kako so posamezni odzivi med nespecifinim odzivom na stres povezani med seboj v celoto!
STRES KOT PATOGENI DEJAVNIK Kronini stres je posledica dolgotrajnega delovanja hudih stresorjev in povzroa bolezen, saj nenehna aktivnost HHS osi in neprekinjeno izloanje citokinov delujeta kodljivo na organizem. Lahko se razvijejo anemija, kaheksija ali amiloidoza. Pogosteje se pojavijo duevne bolezni, kot so depresivne epizode, samomorilno vedenje in zasvojenost, metaboline bolezni (metabolini sindrom) ter bolezni KVS (ateroskleroza). Mone so tudi motnje uenja in spomina, kar je posledica delovanja glukokortikoidov na hipokampus7. Zmanja se sposobnost nevronov za uravnavanje koncentracije Ca2+, kar ovira njihovo delitev, lahko pa povzroi tudi njihov propad zaradi pomanjkanja antiapoptotinih dejavnikov. Nagnjenost k stresu (stresna diateza) doloa kako se bo posameznik v 'normalnih' okoliinah odzval na stres. Odvisna je od dednih dejavnikov in dejavnikov okolja. Pomemben dejavnik okolja je stopnja stresa v zgodnjem otrotvu. Na ivalih so dokazali, da
Za bolj natanen opis SE glej vpr. 66.6. (*) Po novejih dognanjih naj bi se bili nevroni hipokampusa sposobni deliti celo ivljenje in so povezani z uenjem in spominom.
6 7
PAFI
podhranjenost fetusa v uterusu in zlorabe/zanemarjanje v otrotvu vplivajo na to, da ima ta otrok kot odrasel veliko vejo nagnjenost k stresu, je manj ambiciozen ter bolj plaen. Stres predstavlja konflikt med nao bioloko zgradbo in civilizacijo, saj skozi evolucijo nismo razvili mehanizmov za premagovanje/obvladovanje dolgotrajnega stresa. V preteklosti je podedovana nagnjenost k stresu omogoala preivetje prihodnjim generacijam. Dolga slaba obdobja so povzroila pretirano obutljivost potomcev, kar jim je omogoalo preivetje, saj so npr. nabrali veliko ve hrane v asu obilja v priakovanju dolge sue in so tako laje prebrodili ase pomanjkanja. Danes nam stres ne koristi ve, ampak nas samo poasi ubija.
3. Koristni in kodljivi uinki prostih radikalov

1. Kateri prosti radikali so pomembni pri razvoju bolezni? Prosti radikali so molekule ali deli molekul, ki imajo na eni od orbital vsaj en nesparjen elektron. Med prostimi radikali so v naem organizmu najpomembneje reaktivne kisikove spojine (ROS), ki se v telesu tvorijo fizioloko. Med pomembne ROS pritevamo: hidroksilni radikal (OH ), vodikov peroksid (H2O2), peroksid (ROO) in superoksidni anion (O2-)8.
Vsakrna motnja v njihovem nastajanju ali inaktivaciji vodi v bolezenska stanja. Pokodbe celic z ROS so lahko epigenetske ali genotoksine. Epigenetske so pokodbe strukturnih in funkcijskih molekul celice, genotoksine pa posredne in neposredne pokodbe dedne snovi.
2. Uinki reaktivnih kisikovih spojin so odvisni od njihove reaktivnosti in topnosti v telesnih tekoinah in lipidih. Razloi zakaj! Za proste radikale velja, da imajo bolj reaktivne spojine navadno intenzivneje uinke, vendar delujejo zgolj lokalno, medtem ko imajo manj reaktivne spojine veji radij delovanja. Pri slednjih pomembno vlogo igrajo morebitne difuzijske prepreke, npr. topnost v lipidih. 3. V kaknih razmerah nastaja hidroksilni prosti radikal v telesu in kakne pokodbe povzroa? Ali deluje genotoksino ali povzroa epigenetske pokodbe? Ali je to morda odvisno od tega, kje nastane? e da, zakaj tako? Hidroksilni radikal nastane iz H2O2 in O2- pod vplivom ionizirajoega sevanja, UZ in ozona ter pri reakcijah kataliziranih s kovinskimi ioni. Najpogosteje so udeleeni elezovi ali bakrovi ioni. Kadar je udeleeno elezo govorimo o Fentonovih reakcijah, ki potekajo v treh stopnjah:
Kadar se ezmerno nalagajo v tkivih, lahko kovine bistveno prispevajo k nastajanju prostih radikalov v organizmu. Primeri takih stanj so hemosideroza, Wilsonova bolezen9 in hemartroza pri hemofilikih. V teh primerih se tudi pokaejo kodljivi uinki hidroksilnega radikala. e radikal nastane v citoplazmi, ne
Niso vsi prosti radikali ROS in niso vsi ROS prosti radikali. V tem primeru sta prosta radikala le hidroksilni radikal in superoksidni anion, medtem ko so drugi trije zgolj ROS, ne pa tudi prosti radikali. 9 Je dedna bolezen, pri kateri se zaradi pomanjkanja ceruloplazmina v tkivih kopii baker. Znailne motnje so mentalna zaostalost, tremor, motena koordinacija gibov ter okvare jeter, roenice in ledvic.
8
PAFI
more biti genotoksien, ker ima zelo kratek razpolovni as in difuzijsko razdaljo. Zato pa lahko povzroi tevilne epigenetske pokodbe. Nasprotno pa je OH , ki nastane v jedru ali mitohondriju, predvsem genotoksien. Mitohondriji se zaradi njegovega delovanja starajo in propadajo, kar po nekaterih novejih teorijah vodi v proces staranja organizma. Radikal deluje tako, da oksidira sladkorno komponento ali baze nukleinskih kislin. Primer je hidroksilacija gvanilne skupine DNA, ki jo lahko natanno zasledujemo. Od zmogljivosti reparacijskih procesov bo odvisno ali se bo nastala napaka popravila ali ne.
4. Kakna je vloga hidroksilnega radikala pri lipidni peroksidaciji? Kako pride do verine reakcije peroksidacije lipidov in kako se reakcija lahko prekine? Kakne so posledice lipidne peroksidacije? Zaetek peroksidacije fosfolipidov in nenasienih MK je odvzem atoma vodika v reakciji z OH . Nastanejo heteroradikali z nesparjenim elektronom na C atomu. Po preureditvi atomov nastanejo konjugirani dieni in reakcija se ustavi, e pride v stik z drugim C radikalom. Do povezave dveh radikalov prihaja predvsem v lipidnem dvosloju celine membrane, ki zaradi tega postane bolj rigidna. Lahko pa pride do reakcije z drugimi membranskimi proteini, encimi, kanali in receptorji, kar mono vpliva na njihovo funkcijo. V aerobnih razmerah radikal obiajno reagira z O2 in tvori peroksidni radikal, ki vodi v verino reakcijo oksidacije lipidov. Tudi pri lipidni peroksidaciji je pomemben faktor elezo.
V veini membran verina reakcija peroksidacije ne bo potekala dale, preden bo lipidni prosti radikal zadel beljakovino in jo pokodoval. Beljakovine napadejo alkoksilini10, nekoliko poasneje pa tudi peroksilni radikali. Fosfolipidi so razmeroma odporni proti peroksidaciji, vendar lahko e majhna pokodba membrane sproi verino reakcijo nastanka lizofosfolipidov, produktov peroksidacije, ki imajo detergentom podobno delovanje s katerim pokodujejo membrane. Iz dvosloja se izgubljajo MK, ker vstopajo v reakcije s prostimi radikali. Veje koliine zavirajo peroksidacijo membranskih lipidov, medtem ko jo manje pospeujejo. Skozi pokodovano membrano vdre Ca2+ v celico in K+ iz celice, kar vodi v nekrozo celic. Malonilaldehid11 nastaja v majhnih koliinah v vseh tkivih, ve pa ga nastaja med peroksidacijo v mikrosomskih frakcijah jeter. Normalne funkcije membranskih proteinov prizadene tako, da jih preno povee ali inhibira njihove funkcionalne skupine (NH2, SH2). V membranah nastajajo veliki agregati nefunkcionalnih proteinov, ki povzroijo njen propad. Propad obiajno dodatno pospeijo e drugi produkti lipidne peroksidacije. Med lipidno peroksidacijo nastajajo bioaktivne spojine, ki imajo lahko kodljive ali pogojno koristne uinke. Med kodljive snovi pritevamo kancerogene snovi in radikale, ki inhibirajo funkcionalne skupine
So prosti radikali in ROS, RO . Iz lipidnega hidroperoksida, stranskega produkta reakcije med normalnim lipidom in radikalom, nastanejo ciklini peroksidi in endoperoksidi. Le ti se fragmentirajo do aldehidov in/ali polimerizirajo v druge toksine presnovke.
10 11
PAFI
encimov, med pogojno koristne pa snovi s trombogenimi uinki. Ciklini endoperoksidi, ki nastajajo iz arahidonske kisline imajo pomembne (pato)fizioloke funkcije pri vnetju, hemostazi in uravnavanju telesne temperature ter ilnega tonusa. Prosti radikali iz aktiviranih fagocitov pobijajo mikrobe. Kot posledica peroksidacije se v celici prinejo kopiiti starostni pigmenti kot sta ceroid in lipofuscin. Gre za polimere oksidiranih lipidov zdruenih s kovinami in beljakovinami. Visoke koncentracije eleza in bakra v njih kaejo na to, da kovinski ioni igrajo pomembno vlogo pri njihovem nastanku.
PAFI
5. Kdaj v organizmu prekomerno nastaja kisikov singlet? Katere bolezni so povezane z njegovim nastankom? Kisikov singlet (O2 ) nastaja pri tevilnih fotodermatozah, med katerimi je najbolj tipina porfirija. Prosti radikal nastane pri osvetlitvi riboflavina in drugih riboflavinskih mononukleotidov ter bilirubina, kot posledica njihove fotoizomeracije. Zato se patoloke spremembe pojavijo na osvetljenih delih koe. 6. Pomen superoksidnega aniona v patofiziolokih procesih: v kaknih razmerah nastaja in kakne pokodbe lahko povzroi neposredno in posredno prek nastanka drugih prostih radikalov. Superoksidni ioni nastajajo iz O2 vsakodnevno med normalnimi celinimi procesi. Od 90 do 95% vdihanega zraka se porabi v dihalni verigi. Pri tem lahko ROS nastajajo pri ubikinonu, zlasti pri poveanem tlaku kisika, in citokrom-oksidazi, kjer pa dejstvo e ni bilo potrjeno. Nastajajo predvsem pod vplivom ksantinske oksidaze, ki prenaa elektrone od substrata na NAD + namesto na kisik. Preostali kisik se vkljui v tevilne druge reakcije v organizmu. Tako ROS nastajajo e pri fagocitozi, citokromu P450, encimski oksidaciji in avtooksidaciji substratov.
Superoksidni ion odstranjuje superoksidna dismutaza (SOD), vendar je reakcija brez katalizatorja zelo poasna. O2- ima zato as difundirati dale od kraja nastanka. Poleg tega lahko prehaja tudi skozi nekatere anionske kanalke. Ker pa je O2- slabo reaktiven v vodi, se raje pretvarja v druge oblike ROS.
7. Ali je vodikov peroksid prosti radikal? Kakne pokodbe povzroa in zakaj je nevaren? H2O2 je ROS, vendar ni prosti radikal. Nastaja kot posledica encimskega odstranjevanja O2- z dismutazo in peroksidazo. Neposredno lahko inaktivira encime s SH skupinami, lahko pa oksidira tudi nekatere ketokisline (npr. piruvino). Lahko prehaja celine membrane in zaradi majhne reaktivnosti reagira dale od mesta nastanka. e v citosolu reagira s kovinskimi ioni, nastane OH . 8. Reaktivne kisikove spojine nastajajo v organizmu tudi v normalnih razmerah. Prekomerne koncentracije nastanejo, kadar jih preve nastaja (razlogi?) ali se premalo odstranjujejo (razlogi). Natej nekaj primerov. Opii mehanizme za odstranjevanje prostih radikalov. Razloi encimsko katalizirane reakcije in delovanje lovilcev prostih radikalov. Temeljna zaita celice pred ROS je njena strukturna in funkcijska integriteta. V tem pomenu so zaita tudi reparacijski mehanizmi DNA. Bolj specifina zaita temelji na posameznih encimih, ki odstranjujejo ROS in delovanju antioksidantov, ki prepreujejo, zmanjujejo ali ustavljajo z ROS povzroene verine oksidacije.
Poznamo dve vrsti antioksidantnih encimov, ki delujejo proti ROS, to so hidroperoksidaze in SOD. Slednje je ime za druino metaloproteinov, encimov, ki katalizirajo isto reakcijo: Poznamo dva tipa SOD. Prvi tip se nahaja v citoplazmi in vsebuje baker in cink, drugi tip se nahaja v mitohondrijih, njegova kovina pa je mangan.
10
PAFI
SOD tesno sodelujejo z hidroperoksidazami, encimi, ki odstranjujejo H2O2. Glavna predstavnika sta katalaza in glutationska peroksidaza. Antioksidant je snov, ki v koncentraciji, ki je majhna v primerjavi s koncentracijo tarne snovi prostega radikala, preprei, odloi ali zavira oksidacijo tarne snovi. Uinkujejo lahko na razlinih stopnjah oksidacijskega procesa. Glavni antioksidanti so: Vitamin E ( -tokoferol) je fenolni antioksidant, je lipidotopen in se kopii v hidrofobni notranjosti membran. Verino reakcijo peroksidnega radikala pretrga tako, da prispeva vodik in sam postane stabilen prosti radikal. Vasih se sam razgradi, drugae pa ga askorbat reducira nazaj v vitamin E.
Vitamin C (askorbinska kislina) lahko deluje kot anti- ali prooksidant, odvisno od razmer v okolju. V navzonosti bakrovih in elezovih ionov v vodni raztopini deluje kot prooksidant, odvisno od razmerja koncentracij ionov in kisline. Pri visoki koncentraciji askorbata bo deloval kot antioksidant, pri nizki kot prooksidant. Karotenoidi (npr. -karoten) so dobri lovilci prostih radikalov pri nizkem pO 2, npr. v zdravem tkivu. Poleg tega prepreujejo delovanje singletov kisika in delujejo sinergistino z vitaminom E v lipidnem okolju, kjer je askorbat brez uinka.
9. Vloga prostih radikalov v obrambi organizma: opii vlogo prostih radikalov pri nevtrofilcih, pri vnetju in pri uravnavanju ilnega tonusa. Uporabi podatke iz drugih predavanj (vnetje, hemoragina diateza in tromboza, ateroskleroza...) Prosti radikali lahko povzroijo akutno pokodbo celice in celino smrt, s poasnimi spremembi vodijo v degeneracijo in staranje ter so vpleteni v celo vrsto patolokih procesov. Vendar pa poznamo tudi bolezenska stanja, ki nastanejo zaradi njihovega pomanjkanja, npr. hemoragina diateza pri pomanjkljivem nastajanju tromboksana.
Makrofagi in nevtrofilci v posebnih vakuolah proizvajajo ROS, ki jih sproajo ob vnetju in na ta nain pobijejo viruse, bakterije in glive.
10. Razloi vlogo prostih radikalov pri ishemini pokodbi organizma. Hipoteza o reperfuzijski pokodbi isheminega organa, npr. pri miokardnem infarktu, postavlja v ospredje ksantinsko oksidazo12. Kaskada dogodkov pripelje do nastanka H2O2 in HO , ki pokodujeta celine membrane. Viri ROS so poleg encima e nevtrofilci, avtooksidacija kateholaminov, ciklooksigenaza, lipoksigenaza pri oksidativnem stresu in Fentonove reakcije ob prisotnosti Fe2+.
Med ishemijo upada koncentracija ATP, nastaja AMP in iz njega hipoksantin. Ksantinska dehidrogenaza prine delovati kot oksidaza, najverjetneje zaradi vdora Ca2+ v celico in vezave na kalpain ter oksidacije SH skupin med reperfuzijo. Nastali prosti radikali zmanjajo kontraktilnost miokarda in ga ireverzibilno pokodujejo.
V prid tej teoriji govori dejstvo, da lahko alopurinol, inhibitor ksantinske oksidaze, preprei postreperfuzijske pokodbe miokarda.
12
11
PAFI
4. Vnetje
1. Definicija vnetja. Vnetje je lokalna reakcija tkiva na pokodbo. Poteka na ravni mikrocirkulacije in ima tevilne, vasih tudi kodljive stranske uinke. Vnetja imajo razline morfoloke posebnosti, odvisno od vnetnega povzroitelja, jakosti draljaja in lokalizacije v telesu. Vnete izzovejo fizikalni, kemijski in bioloki dejavniki ter imunski odgovor.
Vnetje ni enako imunskemu odzivu! Imunski odziv temelji na limfocitih in APC, vnetje pa na celicah nespecifinega imunskega sistema. Vendar imunski odziv lahko sproi vnetje.
2. asovni potek sprememb v mikrocirkulaciji. Najprej pride do vazodilatacije in odprtja prekapilarnih sfinktrov, kar povzroi povian hidrostatski tlak v kapilari. Zaradi premika Starlingovih sil v prid filtracije se razvije edem. Ker tekoina odteka iz kapilar, se viskoznost krvi
povea in pride do zlepljanja eritrocitov ter ilne staze - pasivna hiperemija. Zaradi poasnosti toka je omogoena marginacija in migracija nevtrofilcev v tkiva. Nevtrofilci fagocitirajo bakterije, nato pa asoma propadejo in skupaj s propadlimi tkivnimi celicami tvorijo gnoj. Vnetje se kona z resorbcijo vnetnega infiltrata, fibrozo 13, kroninim vnetjem, organizacijo ali s smrtjo. Nevrogena komponenta vnetja je aksonski refleks, ki se iri centripetalno in antidromno ter povzroa vazodilatacijo arteriol. Iz senzorinih koniev se sproajo nevropeptidi substanca P, nevrokinezin A in CGRP, ki aktivirajo tkivne bazofilce. Bazofilci sproajo histamin, ki deluje vazodilatorno in mono prispeva k irjenju in jakosti vnetja.
3. Znaki vnetja in njihovi mehanizmi. Znaki vnetja so rdeica, otekanje, toplota, boleina in odpoved delovanja doloenega tkiva/organa. Rdeica in toplota nastaneta, ko pride do dilatacije arteriol in se odprejo prekapilarni sfinktri, kar povea koliino tople krvi v kapilarah, kar pomeni tudi vejo koliino Hb, ki daje tkivom rdeo barvo - aktivna hiperemija.
Hidrostatski tlak v kapilari naraste, zaradi esar nastopi intenzivna filtracija plazme v intersticij. e se filtrira le plazma, govorimo o transudatu, e pa se prepustnost kapilar in venul povea do te mere, da se filtrirajo tudi plazemski proteini, dobimo eksudat. V obeh primerih pa zaradi kopienja snovi v ECM nastane oteklina.
13
e je poruena osnovna struktura tkiva, se na mestu pokodbe namesto prvotnega tkiva razraste vezivo.
12
PAFI
Boleina in poveana obutljivost vnetega mesta je posledica keminih mediatorjev, ki draijo ivne konie in niajo njihov vzdrani prag. Mediatorji so bradkinin, prostaglandin, nekateri levkotrieni in histamin. K boleini prispevajo e ROS, ki nastajajo pri fagocitozi, lokalna acidoza in povian tkivni tlak.
4. Nastanek in delovanje mediatorjev vnetja. Mediatorji so lahko vseskozi prisotni v plazmi ali pa so v plazmi prisotni njihovi neaktivni prekurzorji.
Mediatorji vseskozi prisotni v plazmi: Histamin je primer vedno navzoega mediatorja, ki je tudi prvi mediator vnetja. Sproa se iz tkivnih in krvnih bazofilcev ter trombocitov. Vee se na histaminske receptorje H1 na ilnem endoteliju in GMC. Posledica njegovega delovanja je poveana prepustnost kapilar in venul ter dilatacija arteriol. e je v tkivu visoka koncentracija histamina, to obutimo kot boleino. Deluje zelo hitro, vendar le kratek as, saj ga kmalu inaktivirajo encimi. Druga dva mediatorja, ki sta vedno prisotna v krvi, sta serotonin, ki ga sproajo trombociti, in lizosomske proteinaze, ki se sproajo iz nevtrofilcev in makrofagov.
V plazmi so prisotni prekurzorji, ki se aktivirajo ob pokodbi: Hagemanov faktor (XII) se aktivira, ko plazma pride v stik s kolagenom, bazalno membrano kapilar ali medcelinino v navzonosti prekalikreina, kininogena, plazmina in lizosomskih proteaz. Je proteolitini encim, ki pretvarja prekalikrein v kalikrein. Vzdruje arteriodilatacijo, poveuje prepustnost kapilar in povzroa hiperalgezijo14. Aktiviran kininogen je bradikinin, peptid, ki nastane pod vplivom proteolitinih encimov v plazmi po pokodbi endotelija il. Posledice njegovega delovanja so dilatacija arteriol, poveana prepustnost kapilar in venul, boleina in hiperalgezija. Plazmin Kalikrein od kininogena cepi bradikinin, poleg tega pa cepi plazminogen v plazmin. Fibrinopeptidi so produkti razgradnje fibrina. Poveujejo prepustnost kapilar in venul ter delujejo kemotaktino za levkocite.
Sistem komplementa se aktivira v obliki kaskadne reakcije. Aktivacija lahko poteka po klasini poti s kompleksom antigen-protitelo, po alternativni poti z bakterijskimi endotoksini in neposredno s proteolitinimi encimi, plazminom, trombinom ali lizosomskimi proteinazami. Aktivirani delujejo kot proteolitini encimi:
14
preobutljivost za boleinske draljaje
13
PAFI
C3a in C5a (anafilatoksin) spodbujata sproanje histamina in na ta nain poveujeta permeabilnost kapilar in venul. C5a je moan kemotaktini agens. C3b deluje kot opsonin in omogoa fagocitozo nevtrofilcev in makrofagov. MAC (membrane attack complex) povzroa lizo celic. Pomembni mediatorji vnetne reakcije so eikozanoidi, derivati arahidonske kisline. Delimo jih na prostaglandine, prostacikline, tromboksane in levkotriene. Vsi delujejo kot vazodilatatorji, poveujejo kapilarno prepustnost ter vzbujajo obutek boleine. Levkotrieni so poleg tega moni kemotaktini mediatorji. Njihova sinteza poteka v aktiviranih tkivnih bazofilcih, makrofagih, nevtrofilcih, endotelijskih celicah in trombocitih. Zane se, ko fosfolipaza A2 odcepi arahidonsko kislino od membranskih fosfolipidov. Sinteza prostaglandinov, prostaciklinov in tromboksanov se nadaljuje s ciklooksigenazami (COX), levkotrienov pa z lipooksigenazami. Fosfolipaza A2 je prvi encim v sintezi PAF (platelet derived activating factor ali dejavnik aktivacije trombocitov), ki se sintetizira iz ostanka molekule fosfolipida po odcepu arahidonske kisline v tkivnih bazofilcih, makrofagih, nevtrofilcih, endotelijskih celicah in eozinofilcih. Je vnetni mediator vseh faz vnetja in vpliva na vazodilatacijo, permeabilnost il, adhezijo levkocitov na endotelij, kemotakso, oksidativni izbruh in degranulacijo nevtrofilcev. Zelo pomemben je pri bronhialni astmi, ker povzroa bronhospazem. Pomembni dejavniki vnetja so citokini, predvsem IL-1 in TNF- , ki jih tvorijo aktivirani makrofagi, limfociti in endotelijske celice. Citokini so mediatorji adhezije levkocitov, kemotaktini dejavniki in inducirajo sintezo tevilnih drugih keminih dejavnikov, npr. eikozanoidov, rastnih dejavnikov in citokinov. Poleg tega povzroajo nevtrofilijo15, zavirajo eritropoezo, aktivirajo limfocite T in B, spodbujajo proteolizo v miicah16, sintezo beljakovin akutne faze in imajo e nekatere druge sistemske uinke. Pomemben vnetni mediator je tudi NO, ki se sintentizira v makrofagih in endotelijskih celicah z iNO-sintazo, ki je neodvisna od intracelularnega Ca2+, ter v specifinih nevronih v moganih, kjer sinteza poteka z NO-sintazo, ki 2+ se aktivira ob zviani koncentraciji Ca . Sintaza katalizira pretvorbo arginina v citrulin in NO. NO deluje parakrino17 in povzroa vazodilatacijo, zmanja agregacijo/adhezijo trombocitov, inhibira tkivne bazofilce in zavira aktivacijo levkocitov. Skrbi za to, da vnetni odgovor ne postane premoan. Vendar je delovanje NO kratkotrajno, ker se oksidira e v nekaj sekundah. Posebno je delovanje NO v makrofagih, kjer reagira z O2, mikrobe.
O2- in kovinskimi ioni ter tvori RNS, ki so citotoksine za nekatere
15 16 17
zviana koncentracija nevtrofilcev v periferni krvi predvsem TNF- preko cGMP
14
PAFI
5. Sistemski uinki vnetja. Vsako obseno lokalno vnetje je lahko sistemski stresor in kot tak sproi odziv akutne faze. Pri tem se citokini sproajo v sistemsko cirkulacijo in sproijo uinke opisane v 2. poglavju.
Sindrom sistemskega odziva (SIRS) in sepsa Sistemski odziv s citokini, ki delujejo provnetno, je obiajno zmeren in ustrezno uravnoteen s protivnetnimi citokini (IL-4, 10, 11 in 13) ter refleksnimi mehanizmi preko avtonomnega ivevja (vagus) in protivnetnim delovanjem kortizola (HHS os). e pa pride do prevelikega izloanja citokinov in/ali do neustreznega ravnoteja, se razvije SIRS. Pogoj za SIRS je razvoj najmanj dveh od sledeih znakov: TT nad 38C, srca ve kot 90 utripov/min, dihanja ve kot 20 vdihov/min, padec koncentracije CO2 v krvi in porast levkocitoze na ve kot 20 ali padec levkonemije pod 418. Organizem se odzove z mobilizacijo vseh obrambnih mehanizmov, vendar se, e je odziv premoan, razvije popoln cirkularni kolaps. Mona vazodilatacija povzroi hipotenzijo in redistribucijo obtoka, kar vodi v ok. V posameznih organih nastopi stagnacijska hipoksija, ki vodi v MODS (moteno delovanje organa) ali MOF (multiple organ failure). Izrpanost citokinskega odziva ali premono protivnetno delovanje vodi v imunosupresijo, ki povea monost za sekundarne okube. Le-tem obiajno sledi MOF in smrt organizma.
6. Prijemalie protivnetnih uinkovin. Vnetje zaviramo z nesteroidnimi antirevmatiki, kot sta aspirin in indometacin, ali s steroidnimi protivnetnimi zdravili, ki temeljijo na glukokortikoidih. Prva skupina zdravil deluje na COX-1 in 2, druga pa na fosfolipazo A2. COX-1 se izloa konstutivno, npr. v elodni sluznici, medtem ko se COX-2 izloa inducibilno iz vnetnih celic, predvsem makrofagov. Zato se je priel razvoj koksibov, zdravil, ki bi inhibirali samo COX-2. Dosedanji poskusi so bili relativno neuspeni, ker so ta zdravila poveevala monost destabilizacije aterosklerotinih plakov in s tem poveevala tveganje za srni infarkt.
Glukokortikoidi inducirajo sintezo lipokortina-1, ki je kljuen za delovanje fosfolipaze A 2. Takna indukcija zmanja nastajanje eikozanoidov, aktivacijo levkocitov, sproanje histamina iz tkivnih bazofilcev in sintezo citokinov. S tem blaijo vse znake vnetja, vendar ne prepreijo infekcije 19 in zavrejo tudi kasneje reparativne procese, rast kapilar, mnoenje fibroblastov, nastajanje kolegena. Poveujejo resorbcijo kostnine (sekundarna osteoporoza) in inhibirajo apoptozo nevtrofilcev.
5. Celini mehanizmi vnetja

1. Vrste celic, ki sodelujejo pri vnetju. Pri akutnem vnetju sodelujejo nevtrofilci, bazofilci in makrofagi, pri kroninem vnetju pa se e natetim pridruijo e limfociti. 2. Kemotaksa pri vnetju (pojav in uravnavanje). Prvi pridejo na mesto vnetja tkivni bazofilci in makrofagi, ki so v majhnem tevilu vedno prisotni v tkivih.
V 6-24 urah pride do aktivacije nevtrofilcev. Najprej pride ob pomoi razlinih receptorjev 20 do marginacije in adhezije na endotelij kapilar. Temu sledi migracija s kemotakso, ki jo omogoa ameboidno gibanje vnetnih celic. Kemotaksa je pozitivna in jo sproajo razlini vnetni mediatorji, C5a,
Poveana levkocitoza oz. zniana levkonemija pomeni, da je v krvi okoli 10% nezrelih oblik levkocitov. Zato nevarnost sepse pri uporabi glukokortikoidov ostaja. 20 Receptorji na levkocitih so integrini, na endotelijskih celicah so receptorji iz druine Ig in selektini. Izraanje receptorjev uravnavajo kemini mediatorji, npr. IL-1 in TNF- .
18 19
15
PAFI
IL-1, PAF in TNF- . Ko se kemotaktini mediator vee na celini receptor se v celici aktivira adenilat ciklaza, ki povea sintezo cAMP. cAMP pospei glikogenolizo in povea presnovo celice. Druga pot, ki se aktivira v celici, je aktivacija fosfolipaze C, ki PIP2 razdeli v DAG in IP3. Rezultat je poveana koncentracija Ca2+ v citosolu, kar posredno ali neposredno vpliva na celino aktivnost. Konni produkt delovanja kemotaktinih mediatorjev je fosforilacija funkcionalnih beljakovin s kinazami. V 24-48 urah se nevtrofilcem pridruijo makrofagi. Obe vrsti celic sta del nespecifinega imunskega sistema in ubijajo bakterije in druge mikroorganizme ter odstranjujejo odmrlo tkivo in tuje antigene.
3. Fagocitoza pri vnetju (pojav in uravnavanje). Nevtrofilci in makrofagi so sposobni fagocitoze tujih delcev. Fagocitoza se prine, ko kalcij v celici aktivira gelsolin, ki razstavi aktinsko mreje pod plazmalemo in oblikuje psevdopodije. Celica objame opsoniziran tujek in ga vklopi v svojo citoplazmo v obliki fagosoma, mehurka obdanega z membrano. V fagosomu se aktivira NADPH-oksidaza, ki katalizira nastanek ROS. Sproi se oksidativni izbruh, ki ubije mikroorganizem. V nevtrofilcih pri tem sodeluje tudi hipokloritni ion, moan oksidant, ki nastane pod vplivom mieloperoksidaze. Nato se fagosom zlije skupaj z lizosomom in dobimo fagolizosom, v katerem poteka encimska razgradnja.
Nevtrofilci so zmoni le omejenega tevilo fagocitoz, preden propadejo zaradi agresivnih reakcij, ki v njih potekajo. Propadli nevtrofilci skupaj z nekrotinimi tkivnimi celicami in propadlo medcelinino tvorijo gnoj. Vnetie poistijo makrofagi, vnetni eksudat pa se resorbira ali pa vnetie preraste vezivno tkivo in dobimo brazgotino.
4. Motnje celinih funkcij pri vnetju. Poznamo ve bolezenskih stanj, pri katerih so nevtrofilci neuinkoviti. To so levkopenija, levkemija, motnje kemotakse ali fagocitoze, prirojeno pomanjkanje aktivnosti NADPH-oksidaze, pri t.i. lenih lizosomih ali pri motnjah adhezije na endotelij kapilar in venul.
16
PAFI
6. Staranje
1. Opredelitve staranja in starosti. Staranje je postopno propadanje telesne zgradbe in postopno peanje telesnih funkcij. Razvije se s asom in povzroi zmanjanje adaptacijske sposobnosti organizma in zvea verjetnost smrti. Bioloki zaetek staranja se prine z oploditvijo jajeca, vendar o starosti govorimo v socialnem smislu, ki starost opredeli kot obdobje posameznika, ki traja od 65leta do smrti.
Geriatrija prouuje zdravstvene vidike staranje. Njen temeljni cilj je s preventivnimi ukrepi in starostniku prilagojenim zdravljenjem ohraniti fizino, psihino in socialno stabilnost v tretjem ivljenjskem obdobju. Gerontologija je veda, ki raziskuje biologijo staranja in se ukvarja z mehanizmi povezanimi s staranjem. Ker je lovek edino bitje, ki skua zavestno upoasniti svoje staranje, je pomembno razumeti bioloke temelje tega procesa in s tem mehanizme, ki ga pospeijo ali zavrejo.
2. Staranje in bolezen. Staranje lahko preuujemo tako, da doloimo verjetnost mortalitete v doloenem ivljenjskem obdobju. Vendar je verjetnost naraanja mortalitete s starostjo neodvisna od bolezni. Staranje je namre fizioloki proces in ne bolezen.
Maksimalna ivljenjska doba je od 100 do 115 let, kar nanese priblino 40000 dni. Povprena ivljenjska doba pa je le 28500dni. Kako si zagotovimo dodatnih 12500dni? Telesne nesmrtnosti ni mogoe dosei.
3. Teorije staranja. Na staranje vplivajo okoljski in genetski dejavniki. Ker je elja po ustavitvi staranja prisotna e od pradavnine, je poznavanje vloge in mehanizmov delovanja procesa staranja v srediu pozornosti tevilnih raziskovalcev. Tekom asa je nastalo ve teorij, ki poskuajo razloiti staranje: Evolucijska teorija temelji na domnevi, da se organizmi starajo, ker se s starostjo zmanjujejo selekcijski pritiski. Za vsako vrsto je kljunega pomena, da imajo odrasli osebki plodne potomce in je povezano s selekcijo tistih lastnosti, ki to omogoajo. Ker starost ni evolucijsko privilegirano obdobje, mehanizmi, ki ohranjajo vitalnost v starosti niso tako dovreni, kot v mladostnem obdobju.
Sistemske teorije obravnavajo staranje kot posledico sprememb uravnavanja sistemskih fiziolokih koliin. Nevroendokrina teorija govori predvsem o rastnem hormonu21. Imunoloka teorija govori o spremembah v strukturi imunskega sistema, ki okvari delovanje citokinov, ki se izloajo tudi iz maevja.
21
Neko prisoten v telovadnih tabletkah.
17
PAFI
Molekulske in celine teorije razlagajo staranje organizma s spremembami na molekulski in celini ravni. Ker se v obdobju staranja spremeni intenzivnost izraanja nekaterih proteinov, se spremeni tudi reparativna kapaciteta celice. Vendar se dejavnost kodljivih dejavnikov v okolici ne zmanja, zato se pokodbe na molekulski ravni prinejo kopiiti. Kot posledica tega kopienja se pojavi oslabljena celina funkcija. e povzamemo, molekulske in celine teorije predvidevajo, da se organizem stara, ker se starajo celice.
Celice se starajo zaradi endogenih in eksogenih dejavnikov. Med endogene dejavnike sodi t.i. genetski program staranja. Primer progerije je Hutchinson-Gilford, pri katerem progerin 22 v jedru porui diferenciacijo matinih celic. Okvara na eni strani spodbuja nastanek osteogenih celic, po drugi strani pa zavira nastanek maobnih celic.
Slika 1: Na sliki je 2-letna deklica z boleznijo Hutchinson-Gilford, ki zgleda kot 70-letnica. Maksimalna ivljenjska doba zanjo je 14 let.
Ugotovljeno je bilo, da se fibroblasti pri dojenku podvojijo 60x, pri odraslem 40x in pri Wernerjevem sindromu pospeenega staranja pa le 30x. Mehanizem omejene podvojitve fibroblastov ni znan, vendar se je razvila hipoteza omejene dolgoivosti celic in skrajevanja telomer. Telomere so konci kromosomov v evkariontskih celicah, ki se lahko podvajajo samo z encimom telomerazo. e encim ni prisoten oz. je njegova dejavnost iz kakrnega koli razloga zmanjana, se kromosomi z vsako podvojitvijo skrajajo. Ob skrajanju se lahko izgubijo geni, kar doloa omejeno dolgoivost celic. 23 Celice, ki se morajo velikokrat podvojiti, npr. spermiji, celice zarodka in rakave celice, imajo e posebej dolge telomere. Med eksogene dejavnike, ki pospeujejo staranje, sodijo tisti, ki so povezani s pretirano rabo celic, zaradi katere nastane v celici ve pokodb. Pogoste so pokodbe zaradi prostih radikalov, ki nastanejo zaradi ionizirajoega sevanja in presnovnih procesov v mitohondrijih ter mikrosomih. Delovanju prostih radikalov nasprotujejo razlini encimski sistemi in antioksidanti, vendar se s staranjem njihova uinkovitost zmanjuje. Posledica zmanjane uinkovitosti je kopienje produktov lipidne peroksidacije. Primer je lipofuscin, ki ga najdemo v tevilnih celicah starajoega se organizma. Oksidacijska pokodba s prostimi radikali kae evolucijsko povezanost z dolgoivostjo. Protein/gen povezan z oksidativno pokodbo je p66sch. Njegova delecija povzroi dolgoivost mik, vendar ni natanno znano na kaken nain. Na voljo sta dve teoriji, fosforiliran p66 sch je lahko povezan z neustrezno reparacijo ali z neustreznim proenjem apoptoze.
Slika 2: TF p53 ob napaki na DNA ustavi podvajanje in sproi apoptozo ali reparacijo, zaradi esar ga imenujemo varuh genoma.
Kot smo videli, je dolgoivost tesno povezana z oksidacijsko pokodbo. Povezana pa je tudi s kalorino restrikcijo. Namre, oksidacijska pokodba je proporcionalna vnosu hranil, saj je glede na hranila variabilna obremenitev organizma s prostimi radikali. Na poskusih z mikami so dokazali, da zmanjanje kalorinosti hrane podalja ivljenjsko dobo organizma.
22 23
Progerin je protein podoben laminu-A in je regulator transkripcije, ki skrbi za proces diferenciacije. To je bilo dokazano na transgenih mikah, ki so imele selektivno delecijo gena za telomerazo.
18
PAFI
Kaken je mehanizem, ki povzroa, da kalorina restrikcija prispeva k poveanju maksimalne in povprene ivljenjske dobe mik? Pospeeni presnovni procesi so povezani s poveanjem nastanka prostih radikalov, ki so kratkoivi, saj je njihova povprena ivljenjska doba le nekaj ns, in zato uinkujejo predvsem na mestu nastanka, v mitohondrijih. Ve prostih radikalov pomeni pospeeno nastajanje napak in pospeeno kopienje okvarjenih molekul. Okvarjeni mitohondriji izdelujejo manje koliine ATP, poleg tega pa se pokodbe z dolgoivimi prostimi radikali lahko irijo v okolico. FRANCOSKI PARADOKS Rdee vino vsebuje snov imenovano resveratrol, ki deluje enako kot kalorina restrikcija. Sodi v skupino polifenolov in nastaja v rastlinah kot odgovor na stres. V grozdni lupini nastaja kot posledica naina priprave vina. Snov je prisotna samo v rdeem vinu, ker se pri pripravi belega lupine zavrejo.
4. Razloi mehanizme starostnih znakov. Vsa tkiva in organi se s starostjo spremenijo: Koa postane nagubana, hiperpigmentirana, tanka in prosojna zaradi zmanjane plasti dermisa, manj elastina zaradi degeneracije in preurejanja kolagenskih vlaken ter suha zaradi zmanjanja tevila konih lez. Pojavijo se spremembe v lasiu, ki povzroijo sive lase in pleo. Siva barva las je posledica pomanjkanja pigmenta v melanocitih. Poglavitni razlog vseh konih sprememb je zmanjana koliina matinih celic, ki jih je e posebej veliko v lasnih meikih. Ker se s starostjo njihova potenca za ustvarjanje melanocitov zmanjuje, lasje sivijo. Pogosteje se pojavijo tudi kona obolenja kot so koni rak in keratoze.
Muskuloskeletni sistem: Dele mrave mase24 se s starostjo zmanjuje, kar je med drugim posledica sedentarnega naina ivljenja, medtem ko se relativno poveuje dele maevja. Spremeni se struktura miinine, saj hitra glikolitina vlakna propadejo, poasna vlakna pa se ne spremenijo. V kostnini pride do neto razgradnje, zaradi esar se obnavljanje kostnine upoasni. K temu pripomore tudi zmanjano izloanje hormonov, predvsem estrogena in rastnega hormona, ter zmanjane obremenitve skeleta. Zmanjata se masa in gostota kostnine, na kar kae tudi visok odstotek osteoporoze v starosti. V 65 letu se lahko ohrani le 30% kostne mase.
24
Mravo maso predstavljajo skeletna miinina in kostnina.
19
PAFI
Imunski sistem s starostjo oslabi, zaradi esar se povea pojavnost infekcij. Eden od poglavitnih vzrokov je involucija timusa po 40-50 letu. Pri starostniku je prisoten povean titer avtoprotiteles in povea se pojavnost avtoimunih bolezni.
20
PAFI
Kardiovaskularna funkcija: S starostjo pada srni indeks, vendar ostane zadosten za zadovoljevanje potreb organizma, saj je starostnik manj aktiven. Zaradi sprememb ilnega sistema, kot sta zmanjana podajnost in poveana rigidnost, se povea celokupni periferni upor. K poveanju pripomorejo tudi sedentarni nain ivljenja in zmanjanje miine mase. Povean celokupni upor pomeni poveano breme ob iztisu in s tem manjo diastolino polnitev srca ter MV. Stena levega ventrikla se zadebeli. utripa v mirovanju je nespremenjena, zmanja pa se maksimalna med naporom25. Zaradi zmanjane odzivnosti avtonomnega ivevja je pogosteji pojav ortostatske hipotenzije. Respiratorna funkcija: Zmanja se elastinost plju in pogoste so kalcifikacije mehkega tkiva ob steni prsnega koa, kar povzroa njegovo togost ter veji napor za dihalno muskulaturo. Povea se RV, medtem ko se FRC in VC zmanjata. Poleg tega se zmanja koliina kisika, ki ga kri prevzame v pljuih, vendar je zmanjana respiratorna funkcija povsem dovolj za starostnikov nain ivljenja. Nevroloke funkcije: Masa moganov se zmanja zaradi postopnega propada nevronov, kljub kompenzacijskem relativnem poveanju glija celic. Citoloka slika nevronov se s starostjo spremeni, povea se tevilo inkluzij, spremeni se citoskelet in zmanja se tevilo dendritov. Posledici sta manja funkcionalna plastinost in spremenjena vsebnost keminih prenaalcev26. Sledijo funkcionalne spremembe v senzorinem in motorinem ivevju, zaradi esar so oslabljene refleksne povezave in spremenjena preudarna motorika. Reakcijski asi se upoasnijo. Pojavijo se problemi s kratkotrajnim spominom, vendar se kognitivne sposobnosti pri zdravih posameznikih ne spremenijo. Spremembe osebnosti so redke, eprav se povea pojavnost psihiatrinih obolenj. utila delno izgubijo svojo funkcijo: Splono se poslaba vid, predvsem zaradi zmanjane lomnosti lee, ki povzroi probleme pri gledanju na blizu. Pojavi se atrofija ciliarnika in zmanja se elastinost lee, ki postane rumenkasta. Zmanja se tudi regeneracija fotoreceptorjev. Pojavi se bilateralna izguba sluha za visokofrekvenne tone. Zaradi atrofije olfaktornega bulbusa in sprememb v sistemu okuanja se izgubita vonj in okus. V primerjavi z drugimi sistemi so spremembe gastrointestinalnega sistema manj izrazite. Bolj opazni sta izguba zob po 60 letu in spremembe prehranjevalnih navad, ki lahko vodijo v slabo prehranjenost. Starost pogosto spremlja atrofija elodne sluznice, ki povzroi zmanjano sekrecijo elodnega soka. Spremembe v strukturi sluznic vplivajo na spremenjeno absorpcijo zdravil. Poleg tega so pogosti tudi divertikli debelega revesja, ki v kombinaciji z malovlaknato hrano in sedentarnim nainom ivljenja povzroajo zaprtost. V genitourinarnem traktu se gladko miije nadomea z vezivom, kar zmanja elastinost. To vpliva predvsem na dinamiko senega mehurja. Pojavi se inkontinenca. Pri mokih veliko problemov povzroajo benigne hiperplazije prostate. Spremembe ne onemogoajo spolnega ivljenja v starosti.
25 26
220-starost v letih Spremembe se lahko pojavijo med razlinimi jedri.
21
PAFI
Zmanja se masa ledvic, predvsem skorje, zaradi esar je zmanjana GF in spremenjeno izloanje zdravil.
5. Zakaj so nekatere bolezni pogosteje pri starejih osebah (osteoporoza, rak, sladkorna bolezen tipa II)?
Poveevanje delea starostnikov v zahodni populaciji poveuje breme za sklade zdravstvenega in socialnega varstva. Vendar ima, kljub nepriviligiranem biolokem poloaju, starost v drubi tudi pozitivno plat, saj omogoa dosego osebne rasti in zrelosti, ki s seboj prinese modrost.
7. Hipertermija
1. Temperatura telesne sredice in normalna temperatura. Ljudje smo homotermna bitja in imamo v doloenem obmoju, ki ga imenujemo termonevtralno obmoje, fizioloko uravnavano T sredice. Ob zunanjih temperaturah, ki odstopajo od termonevtralnega obmoja si pri ohranjanju stalne T sredice pomagamo z vedenjskimi prilagoditvami27. T sredice je temperatura notranjih organov, ki se normalno giblje med 36,4 in 37,2 C28. Telesno T najpogosteje merimo aksialno, lahko pa tudi rektalno ali v uesu. Meritev telesne T v uesu ni primerna pri podhlajenem loveku, ker dobljena temperatura ne bo T sredice. Sredica je namre dinamien pojem, ki se spreminja glede na zunanje razmere. Pri sobni T je uho zelo blizu sredici, zato je meritev relativno natanna, eprav se moramo zavedati, da ni povsem zanesljiva, saj lahko koliina uesnega masla do doloene mere vpliva na rezultat. Pri podhlajenem pa se sredica premakne globlje v notranjost in meritev ni ve pravilna. Edini zanesljivi nain merjenja T podhlajenega je rektalno.
Temperatura vsakega posameznika niha v skladu s cirkardianim ritmom in dosee svoj maksimum okoli este ure popoldne ter minimum tik pred zoro. Poleg tega T niha tudi z menstrualnim ciklom, v skladu s presnovnimi uinki hrane, starostjo, telesno aktivnostjo in ustvovanjem.
Termoregulacijski center se nahaja v preoptini regiji anteriornega hipotalamusa, kjer imamo termostat z nastavljeno vrednostjo set point za T sredice. V skladu z nastavljeno vrednostjo termoregulacijski center uravnava intenzivnost poteka nekaterih biokeminih reakcij v efektorskih organih29. Informacije o trenutni T sredice pridobiva s pomojo centralnih termoreceptorjev, ki se nahajajo v hipotalamusu, ob velikih venah trupa, ob hrbtenjai in v delih prebavnega trakta. Receptorji so ivne celice, katerih kemijski procesi so bistveno bolj obutljivi na T okolja kot v ostalih ivnih celicah.
27
Ljudje smo homotermni organizmi, vendar imamo relativno slabo povrinsko izolacijo. Lahko se sicer prilagodimo doloenim razmeram znotraj naih fiziolokih meja (eskimi), vendar ostaja na najpomembneji mehanizem vzdrevanja primerne telesne T termoregulacija z obnaanjem, npr. da se toplo obleemo ali zakurimo ogenj. 28 Interval normalne telesne T se razlikuje od loveka do loveka. Zgornja tevilka se nanaa na oralno meritev zdravih odraslih v starosti 18-40 let. 29 Efektorski organi so tisti organi, ki doloajo stopnjo termogeneze in termolize, npr. miice in jetra.
22
PAFI
2. Mehanizmi nastanka in posledic eksogene hipertermije. Toplota je stranski produkt biokemijskih reakcij v organizmu in nastaja ves as. Predstavlja 80% kemine energije, ki jo celica porabi za delo. Zaradi intenzitete nastajanja toplote bi se organizem, ki ne bi mogel oddajati toplote, ob bazalnem metabolizmu 30 v povpreju vsako uro segrel za 1C31. Koliina nastale toplote je odvisna od razlinih dejavnikov: Miinega dela, saj se med fizino aktivnostjo produkcija toplote, v primerjavi z bazalnimi pogoji, povea za 5-10x. V mirovanju 70kg lovek proizvede okoli 70kcal toplote/h, pri telesnem naporu pa do 700kcal/h.
Pomembna hormona sta predvsem tiroksin in adrenalin. Adrenalin deluje kratkotrajno, medtem
ko so uinki tiroksina mnogo poasneji in lahko na intenzivnost presnove vplivajo ve tednov.
Telesne velikosti: Razmerje volumen/povrina je manje pri vejem telesu, kar pomeni, da je
povrina namenjena oddajanju toplote manja.
Vija je T telesa, bolj intenzivno potekajo biokemini procesi, kar pomeni, da se tvori ve
energije. To velja le do neke meje, saj previsoke T povzroijo okvare beljakovin in tako hitro ustavijo vse procese. Da ohranjamo stalno T sredice, mora bilanca toplote ostati nielna, kar pomeni, da moramo oddati enako koliino toplote kot smo jo prejeli. K srei lahko oddajamo toploto na tiri razline naine:
Proces
oddajanja toplote v obliki elektromagnetnih valov v infrardeem spektru imenujemo radiacija. Predstavlja do 60% oddane toplote pri bazalnih pogojih. Stopnja radiacije je odvisna od razlike v T med okolico in sredico ter od povrine telesa.
Toploto lahko oddajamo mediju, ki nas obdaja. Kadar toploto oddamo predmetom okoli sebe
govorimo o kondukciji. Fizikalno ozadje procesa je termino gibanje molekul, ki je bolj intenzivno pri vijih T. Kadar gledamo gibanje mas, npr. gibanje zranih ali vodnih tokov, govorimo o konvekciji. Konvekcija je tudi nain prenosa toplote iz sredice telesa proti plau gibajoa masa je kri. Intenzivnost obeh procesov je odvisna od T vode/zraka in od stopnje gibanja medija. V primeru, da je medij topleji od telesa toploto sprejemamo.
Organizem se lahko hladi z izloanjem
znoja, ki izhlapeva in s tem ohlaja povrino telesa. Proces imenujemo
Bazalni metabolizem merimo v standardiziranih pogojih: po 12 urnem postu, zjutraj po spancu, ko oseba vsaj eno uro ni bila telesno aktivna in pri sobni T 25C. 31 Pretvorbo energije v kcal/asovno enoto imenujemo metabolina (presnovna) intenzivnost. V bazalnih pogojih, pri Tokolja = 25C in 50% vlanosti, nastaja 1kcal toplote/kg telesne mase/uro, kar je enako 4,2kJ/h oz. 40kcal (170kJ)/m2. Za segrevanje 1kg telesne mase za 1C potrebujemo ravno 1kcal.
30
23
PAFI
evaporacija in je uinkovit samo v primeru, da vlanost okolja ni 100%32. e izpari 1l znoja, se iz telesa izloi 580kcal toplote33. Eksogena hipertermija je posledica motnje v odvajanju toplote iz telesa, zaradi esar je bilanca toplote pozitivna. Gre za primere, ko telesa ne moremo uinkovito ohlajati, npr. zaradi 100% vlanosti, organizem proizvaja dodatno toploto, npr. ob telesnem naporu ali pa telo pridobiva dodatno toploto iz okolice, npr. v poletni vroini. Regulatorni center poskua zniati T, vendar e mu to ne uspe in T sredice presee 41-42C nastopi vroinska kap. Takrat prine termoregulacijski center odpovedovati zaradi koagulacije beljakovin in T se dviguje vse hitreje. Pojavita se zmedenost in slabost, ki se nadaljujeta v nezavest in konno v komo. Pomo taknim ponesreencem nudimo v obliki hlajenja telesne sredice.
3. Molekularni in patofizioloki mehanizmi endogene hipertermije. Endogena hipertermija je posledica dviga hipotalaminega set-pointa. Ne gre za napako v uravnavanju telesne T, temve za napako v nastavitvi telesnega termostata. Tudi tukaj je bilanca toplote pozitivna, kar je lahko posledica poviane termogeneze ali zmanjane termolize. Sprememba temperature na termostatu je posledica delovanja snovi imenovanih pirogeni. Pirogeni so lahko eksogeni ali endogeni. Eksogeni pirogeni so (gram negativne) bakterije in virusi, ki delujejo posredno preko nespecifinega dela imunskega sistema tako, da izzovejo tvorbo endogenih pirogenov. Podobno delovanje imajo tudi alergijske reakcije in nekrotien razpad tkiv. Endogeni pirogeni so IL-1 , IL-1 , IL-6, TNF- in interferon 34, snovi, ki vstopijo v krvoilni sistem ter povzroijo vroino preko dviga set-pointa v hipotalamusu.
Delovanje pirogenov sproi nastanek metabolitov arahidonske kisline, predvsem PGE2 v endotelijskih celicah il v organum vasculosum laminae terminalis v anteriornem hipotalamusu. PGE 2 preko cAMP sproi biokemijske reakcije za spremembo set-pointa. V telesu imamo tudi endogene antipiretike, ki zmanjujejo nastanek endogenih pirogenov, npr. ACTH, melanocite stimulirajoi hormon in kortizol35. Ob premiku set-pointa na vijo vrednost dobimo obutek, da nas zebe, 'paradoksalna podhladitev', in hipotalamus aktivira mehanizme segrevanja T sredice in inhibira termolizo. Iz centralnega ivevja se po -motorinem nevronu prenese informacija za povianje miinega tonusa. Zaradi poasnejega
V tem lei tudi razlaga zakaj lahko v finski (suhi) savni zdrimo dlje kot v turki (vlani) savni. Pri telesni aktivnosti moramo dodatno izgubiti 630kcal toplote v primerjavi z mirovanjem. 630kcal/580 kcal = 1,09, kar pomeni da moramo na uro ob telesni aktivnosti izloiti priblino 1l znoja. 34 IL-1 , IL-1 in TNF- delujejo preko IL-6. 35 Glukokortikoidi so najmoneja zdravila proti vroini.
32 33
24
PAFI
odziva miinega vretena pride do oscilacije, sproanja in napenjanja miic. Torej drgetanje ni izkljuno posledica delovanja CS. Simpatik povzroi vazokonstrikcijo il v koi. Poveano miino delo in zmanjano oddajanje toplote povzroijo porast T. Ogrevanje telesa preneha, ko je telesna T enaka novo nastavljenemu set-pointu. Imamo vroino. Bioloki uinki endogenih pirogenov:
IL-1 in TNF- sta citokina, ki stimulirata fagocite, izloanje PGE2, tromboksana,

trombocite-stimulirajoega dejavnika in pospeita glikogenolizo ter proteolizo v miicah. Povzroata zaspanost in izgubo apetita ter poveata krvne koncentracije ACTH, ADH, rastnega hormona, inzulina, kortizola in kateholaminov.36 pospeuje delovanje limfocitov T. Ko zauijemo zdravila proti vroini, antipiretike ali glukokortikoide, set-point ponovno pade na prvotno vrednost. T sredice je nenadoma previsoka, zato prine hipotalamus telo ohlajati. Povea se termoliza, pospei se evaporacija in pride do vazodilatacije. Vzpostavi se negativna bilanca toplote in T kmalu pade.
IL-1 inducira sintezo IL-8, ki stimulira kemotaktino gibanje nevtrofilcev in preko IL-2
4. Patofizioloki vidiki delovanja antipiretikov in ukrepov pri hipertermiji. Problem hipertermije je, da ko T sredice dosee doloeno vrednost, center v hipotalamusu odpove. Dalja hipertermija povzroi odpoved moganskih, jetrnih, ledvinih in kasneje tudi drugih celic. e se stanju pridrui e dehidracija, sledi izguba zavesti, ki se brez ustrezne pomoi kona s smrtjo zaradi odpovedi dihalnega in vazomotornega centra. Posebej ogroeni so majhni otroci, ki ne morejo izraziti eje in stareji, ki imajo okrnjen obutek za ejo.
Hipertermijo zdravimo glede na njen vzrok in glede na pridruene pokodbe ter stanje bolnika. Vroina je lahko koristna ali kodljiva. Po eni strani je naravni odgovor organizma na vdor tujkov, po drugi pa pospei patoloke procese in povea utrujenost, somnolenco, glavobol, izgubo apetita ipd. Zato moramo vsaki pretehtati ali je zbijanje vroine potrebno ali ne.
8. Hipotermija37
1. Stalnost temperature in ivljenjski procesi. Obmoje od 0-42C imenujemo biokinetina cona in predstavlja T obmoje v katerem lahko bioloki procesi v organizmu normalno potekajo. Ob tem se je potrebno zavedati, da so v telesu sklopljeni tevilni biokemijski procesi, ki so izredno obutljivi na spremembe temperature in imajo razlino temperaturno obutljivost. Temperaturno obutljivost posamezne reakcije lahko merimo:
36 37
Zaradi vpliva endogenih pirogenov ljudje po dolgotrajni vroini mono shujajo kaheksija. Za podrobnejo razlago nekaterih procesov pri hipotermiji si poglej izpiske za vajo 1, Hipotermija.
25
PAFI
38
38
Q10 za biokemijske procese obiajno znaa od 2 do 3.
26
PAFI
Zakaj je stalna T notranjega okolja nujna: Imamo reakcijo A katere produkt B je reaktant v drugi reakciji. e se T dvigne nad normalno vrednost, reakcija A ne poteka ve. Ob dvigu T sredice bi se torej koncentracija snovi B priela manjati, s tem pa bi se sasoma zaela zmanjevati tudi hitrost druge reakcije. Ko bi vrednost B dosegla ni, bi obe reakciji prenehali.
2. Bilanca toplote v telesu. Glej vpr. 7.2. 3. Patofiziologija hipotermije. Hipotermija je stanje, pri katerem je toplotna bilanca negativna in pripelje do znianja temperature organizma. O hipertermiji govorimo pri temperaturah nijih od 35-36C. Prva opazna posledica hipotermije je upoasnitev biokeminih procesov v organizmu.
V grobem loimo 4 faze hipotermije, katerih temperaturne meje so odvisne od psihofizinih in drugih dejavnikov posameznika: Faza ekscitacije 36-32C V tej fazi T sredice pada, zato se pospei termogeneza in upoasni termoliza. Glavni mehanizem termogeneze je drgetanje, posebna vrsta miinega dela, ki povzroi poveano porabo kisika. Posledino se poveata tudi MVS in dihanja. e T e vedno pada, se intenzivnost kompenzacijskih procesov poveuje do maksimuma, ko se prinejo vsi procesi upoasnjevati. V tej fazi je mono vzburjen sym in nad ustvi vlada panika, ki loveka spodbuja k iskanju reitve. Faza dekompenzacije 32-25C V tej fazi smo podobni poikilotermni ivali. MVS in dihanja padeta pod normalno vrednost. Pride do aglutinacije krvnih delcev, kar zmanja perfuzijo in oksigeniranost tkiv. Oddajanje O2 s Hb je zmanjano zaradi premika saturacijske krivulje v levo, razvije se metabolina acidoza. V tem stanju lahko pride do razvoja hiperkalijemije, katere posledica je depolarizacija membran in s tem povezane srne aritmije39. Funkcije ivevja izostajajo postopoma. Najprej se izkljuijo viji centri in nastopijo lahko delirij, halucinacije in konno izguba zavesti ter koma. Zadnji se izkljuijo vitalni centri za dihanje in kardiovaskularni sistem. Nastopi naslednja faza. Faza klinine smrti (vita minima) Faza bioloke smrti Mehanizem smrti ob hipotermiji e ni popolnoma razjasnjen. Je posledica odklopitev reakcij na celinem in popolne zmede na sistemskem nivoju.
4. Mehanizmi pri kirurki in akcidentalni hipotermiji40. as preivetja41 organizma se pri nizkih temperaturah mono skraja. Pri T 30C lahko lovek preivi nekaj dni, pri T 24C priblino en dan in pri 15C le e 6 ur. Brodolomec lahko v vodi z 10C preivi le slabo uro ali manj. Gre za princip 50/50/50: 50% preivetje, 50 min v vodi pri 10C (50F).
Srne aritmije delimo na benigne, motnje v EKG, in patoloke, ventrikularna fibrilacija, ki se lahko konajo s srnim zastojem. 40 Akcidalna hipotermija je nenamerna hipotermija, npr. pri brodolomcu v arktinem morju. Kirurka hipotermija je pod zdravnikim nadzorom izvajana hipotermija z namenom, da zniamo intenzivnost metabolinih procesov oz. porabo O2 v moganih in ostalih tkivih. 41 as je mono odvisen od vsakega posameznika.
39
27
PAFI
Po drugi strani pa lahko tkivo pri niji T preivi dalj asa ne da bi utrpelo pokodbe zaradi prekinitve oskrbe. Zato pri nekaterih operacijah s primarnim zastojem srca ohladijo pacienta na 18C in zmanjajo pokodbe moganov. Pri 30C mogani preivijo brez pretoka krvi 8min, pri 15C pa kar 2h. Gre za reverzibilen proces, ki ima to slabost, da povea verjetnost izgube krvi in s tem potrebe po transfuziji. Edini primer, kjer je kirurka hipotermija del zdravnike doktrine, je primarni srni zastoj z uspeno reanimacijo, po kateri pa se pokodovanec ni zbudil oz. ni vzpostavil smiselnega kontakta. V tem primeru pacienta podhladijo na 30C za 24ur in ga nato pustijo, da se spontano segreje. Na ta nain se zmanja sekundarna pokodba moganovine zaradi ishemije. Fazo ekscitacije je potrebno omiliti s farmakolokimi sredstvi, sedativi in blokatorji ivno-miinega stika. Zamrzovanje celic za dalje obdobje je mono, medtem ko tega nikakor ne moremo narediti pri tkivih in organih. Ali je mono za dolgo obdobje zamrzniti cel organizem pa ostaja predmet znanstvene razprave.
5. Patofizioloki temelji za ukrepe pri akcidentalni hipotermiji. Rizine skupine za akcidentalno hipotermijo so predvsem stareji in novorojenki. Poleg njih so ogroeni e bolniki (npr. zmanjana funkcija itnice), uivalci mamil, alkoholiki, utopljenci, alpinisti, jadralci ipd. Pri tem ni nujno, da ostane lovek ujet kje zunaj pri zelo nizkih temperaturah, dovolj je e nekaj urna izguba zavesti v slabo zakurjenem stanovanju.
Glavni ukrep pri podhlajenem je ponovno ogrevanje: Pri lahki hipotermiji (36-34C) pasivno ogrevamo tako, da odstranimo vzroke podhladitve, pokodovanca ovijemo v toplo odejo in po potrebi nudimo PP. Pri teki hipotermiji (34-30C) aktivno segrevamo sredico s Heblerjevim ovojem. Ovoj ovijemo okoli trupa pokodovanca in ga polivamo z vroo vodo z 60-80C. Pri tem pokrijemo glavo, da jo zavarujemo pred pokodbami zaradi tople vode. Pokodovanec mora mirovati. Najprej se bo sredica e kar ohlajala, vendar bo T sasoma priela ponovno naraati (zakasnjeno ogrevanje sredice).
Pri kritini hipotermiji (pod 30C) aktivno ogrevamo sredico in pokodovanca nemudoma
napotimo v bolninico. Nain ogrevanja je izrednega pomena, ker lahko nepravilno ogrevanje povzroi cirkulacijski ok. Namre, e segrevamo le pla, gre za lokalno ogrevanje in temu primerno lokalno vazodilatacijo, ki povzroi padec pA. Srce v svojem upoasnjenem stanju padca ne more kompenzirati in nastopi smrt.
6. Mehanizmi lokalnih pokodb zaradi delovanja mraza. Omrzline in ozebline nastanejo iz istega vzroka in jih na pogled ne moremo loiti, vendar imajo drugaen mehanizem nastanka.
Omrzline so posledica neposrednega vpliva mraza. Tkivo se pokoduje kot posledica nastajanja kristalov ledu v medcelinini in citoplazmi. Ledeni kristali med drugim vplivajo tudi na spremembo osmotskih razmer v tkivih. Ozebline nastanejo zaradi posrednega vpliva mraza. Lokalni mediatorji v kombinaciji z ivevjem v ohlajenih okoninah povzroijo ekstremno vazokonstrikcijo. Prinejo se vnetju podobni procesi, ki vodijo v okvaro kapilar in prispevajo k zunanjim znakom pokodbe (rdeina, boleina, mehurji, gangrena).
28
PAFI
9. Kancerogeneza
1. Opredelitev neoplazije. Kancerogeneza ali neoplazija je proces nastanka rakave celice.
Tumor ali neoplazma je lokalizirana, nenormalno razraajoa masa celic ali tkiva brez prave fizioloke vloge. Kljub temu, da se lahko pojavi kjerkoli v telesu, so lastnosti vseh tumorskih celic podobne. Rak je bolezen, ko celice tumorja pridobijo lastnost metastaziranja, razsejanja po telesu.
2. Ovire za razvoj maligne celice. Nastanek neoplazije ovira ve dejavnikov: mehanizmi, ki ohranjajo integriteto genoma imunski sistem pomanjkanje hranil in kisika (avtofagija)
Celice te ovire premagajo tako, da se jim v procesu evolucije selekcionirajo spremembe genoma, predvsem tiste, ki vplivajo na sisteme za uravnavanje homeostaze celice. Pride do sprememb v nadzoru celinega cikla, v sistemih za uravnavanje transkripcije, reparacije DNA, nadzora apoptoze in celinega staranja ter v sistemih za medcelino komunikacijo. Celice pogosto pridobijo lastnosti, ki favorizirajo nestabilen genom.
3. Onkogeni in mehanizmi delovanja onkogenov in onkoproteinov. Onkogeni so mutirani geni, ki nastanejo iz protoonkogenov. Protoonkogeni zapisujejo beljakovine, ki imajo kljuno vlogo pri uravnavanju normalne celine rasti in delitve. Pridobljena funkcija onkogenov spodbuja nastanek neoplazije. Glede na njihovo funkcijo jih razdelimo v ve skupin: Rastni dejavniki so praviloma polipeptidi, ki uravnavajo razmnoevanje normalnih celic. Mutacije se obiajno izraajo kot poveano izloanje rastnih dejavnikov. Primer je mutacija gena c-sis42, ki kodira rastni dejavnik Sis s podobno aktivnostjo kot PDGF (platelet-derived growth factor). PDGF spodbuja delitve vezivnih celic. Onkoprotein Sis se izloa iz tevilnih tumorskih celic43, deluje avtokrino preko povrinskih receptorjev za PDGF in povzroi nebrzdano delitev.
Mutacije membranskih receptorjev za rastne dejavnike vodijo v konstituitivno aktivnost ali pomnoitev receptorjev. Normalno se po vezavi rastnega dejavnika na transmembranski protein povea encimska aktivnost na citoplazemski strani s pomojo tirozinske kinaze. Aktivnost preneha, ko se rastni dejavnik razgradi. Pri mutacijah, kot je tokasta mutacija na genu v- erbB pri ptiji eritroblastozi, do prenehanja aktivnosti ne pride. Onkogen kodira receptor podoben receptorju za EGF (epidermal growth factor), ki se, za razliko od normalnega receptorja, po vgradnji v citoplazemsko membrano permanentno aktivira, eprav nima vezanega EGF. Primer pomnoitve receptorjev pri loveku je pomnoitev c-erbB1 pri ploatocelinem karcinomu plju. Citoplazemski signalni proteini so GTP-vezavni proteini, ki delujejo kot molekularna stikala, ki so aktivirana kadar je vezan GTP. Mutacije povzroijo nenehno aktivnost, ki je neodvisna od vezave GTP. GTP-vezavne proteine delimo na monomerne in heterotrimerne. Primer monomernega proteina je protein Ras, ki je mutiran pri kar 30% lovekih tumorjev. Zelo znana je mutacija Ras pri karcinomu debelega revesa, eprav se mutacija pojavlja tudi pri raku
Onkogene zapisujemo s tremi malimi rkami v poevnem tisku, onkoproteine pa s tremi rkami v pokonnem tisku z veliko zaetnico. C pred onkogenom pomeni, da je onkogen celinega in ne virusnega izvora. 43 Primer tumorskih celic je astrocitom.
42
29
PAFI
trebune slinavke, plju in senika. Normalna beljakovina Ras je vezana na notranji strani citoplazemske membrane in posreduje prenos znotrajcelinih mitogenih signalov44. Aktivirana beljakovina ima vezan GTP, ki odda sporoilo z vezavo raf-1. Na ta kompleks se vee e GAP45, ki povea GTP-azno aktivnost Ras in GTP hidrolizira v GDP ter se na ta nain inaktivira. Zaradi tokovne mutacije lahko Ras izgubi GTPazno aktivnost, kar povzroi, da je v stalno vzburjenem stanju in ves as poilja mitogena sporoila. Heterotrimerni proteini so trimerni G-proteini, ki so pogosti pri nekaterih tumorjih hipofize. Poleg G-proteinov so citoplazemski signalni proteini tudi tirozinske kinaze. Tudi pri njih se mutacije odraajo kot konstitutivna aktivacija, ki vodi v proliferacijo. Primer je poveana aktivnost c-abl, ki je posledica reciprone translokacije genomskih odsekov med kromosomoma 9 in 22. Kromosom 22, ki pri tem izgubi veji del daljega kraka, imenujemo kromosom Philadelphia. Onkogen abl iz 9 kromosoma se povee z onkogenom bcr na kromosomu Philadelphia. Posledica izraanja himernega gena bcr/abl je sinteza fuzijske beljakovine Bcr/Abl, ki deluje kot trajno aktivna beljakovinska kinaza. Okvara je pogosta pri bolnikih s kronino mieloino levkemijo ali posebno obliko akutne limfoblastne levkemije. Transkripcijski dejavniki so proteini, ki v jedru uravnavajo transkripcijo genov. Primer so fos, myc, myb, jun in bcl-1. Onkoproteini teh genov imajo pomembno vlogo pri podvojevanju in prepisovanju celine DNA in pri prehodu iz faze G1 v S. Myc je prisoten v vseh celicah in ob aktivaciji potuje v jedro, kjer tvori heterodimer s proteinom Max. Kompleks se vee na specifina mesta in sproi prepisovanje genov, ki zapisujejo encime nujne za podvojevanje DNA. bcl-1, ki je vpleten v razvoj limfoma limfocitov B, kodira beljakovino ciklin D146. Ciklin D1 dokona fazo G1 in izzove prehod v fazo S. Prevelika koncentracija ciklina povzroi ezmerno proliferacijo celic. V neoplazijo lahko vodijo mutacije genov, ki zapisujejo transkripcijske dejavnike ali njihova prekomerna ekspresija.
Geni imajo regulatorni in strukturni del. Mutacija v katerem koli delu protoonkogena lahko vodi v njegovo spremembo v onkogen. Trije najpomembneji mehanizmi aktivacije onkogenov so: Amplifikacija onkogenov, pri kateri se povea koliina onkoproteinov zaradi poveanja tevila protoonkogenov zaradi lokaliziranih podvojitev DNA.
Mitogeni so rastni faktorji, ki stimulirajo celino proliferacijo in rast. Posledica poveane dejavnosti onkoproteina Ras je zveana transkripcija teh rastnih dejavnikov. Predvsem je poveano izloanje TGF- (transforming growth factor alpha), ki ima podobno delovanje kot EGF. 45 GTPaze activating protein 46 Ciklini so skupina proteinov, ki s pomojo od ciklinov odvisnih kinaz - CDK (cyclin-dependant kinases) uravnavajo celini cikel. Njihova koncentracija v celici ciklino naraa in pada, posledica esar je prehod celice med fazami celinega cikla.
44
30
PAFI
Mutacija onkogenov, ko se spremeni zgradba in delovanje onkoproteinov. V strukturnem delu gena so mutacije obiajno tokovne ali pa gre za delecije in inverzije vejih segmentov gena.
Translokacija onkogenov se obiajno pojavi v regulatornem delu gena. Onkogeni prestopijo na drug kromosom, v bliino monega promotorja, ki spremeni njegovo izraanje. Primer je translokacija c-myc pri Burkittovem limfomu v obmoje monega promotorja, ki uravnava izraanje gena za teko verigo Ig, kar vodi v prekomerno ekspresijo transkripcijskega faktorja.
4. Delovanje tumorje zavirajoih proteinov in posledice okvar antionkogenov. Antionkogeni ali tumorje zavirajoi geni so v normalnih razmerah vpleteni v uravnavanje oz. zaviranje celine delitve. Delujejo recesivno, kar pomeni, da morata biti oba alela mutirana za okvaro. Njihova izguba pospei celino delitev. Najpogosteje okvare so veje delecije in mutacije, ki povzroijo prezgodnje konanje translacije in tvorbo skrajanega proteina.
Uravnavanje celinega ciklusa poteka preko tevilnih nadzornih tok, e posebej je pomembna kontrolna toka pri prehodu iz faze G1 v fazo S. Prehod nadzorujejo ciklini, CDK, p53 in Rb. Rastni faktorji spodbudijo sintezo ciklina D, ki aktivira CDK. Oba skupaj tvorita kompleks, ki fosforilira Rb in celica se zane deliti. Tudi antionkogene glede na njihovo vlogo v celici delimo v ve skupin: Primer molekule, ki uravnava transkripcijo je Rb, ki jo kodira gen na daljem kraku kromosoma 13. Rb v celinem jedru uravnava dejavnost transkripcijskih dejavnikov, kot je E2F. E2F aktivira prepisovanje genov z zapisi za encime, ki omogoajo sintezo in podvojevanje DNA. V mirujoih fazah celinega cikla, Go in G1, je nefosforiliran Rb vezan na E2F in zavira njegovo delovanje ter s tem zaustavi celien cikel. V fazah G2, S in M pa od ciklinov odvisne kinaze fosforilirajo Rb, ki sprosti E2F. Pomanjkanje ali mutacija Rb preprei vezavo E2F v celici in s tem ezmerno delitev in maligno transformacijo. Ocenjuje se, da je dejavnost Rb odsotna pri 40% lovekih tumorjev. p53 je jedrni protein z ivljenjsko dobo 20-30min, ki ga zapisuje gen na krajem kraku kromosoma 17, katerega ekspresija se povea ob pokodbi genoma. Posledica njegovega delovanja je poveano izloanje p21, ki mono zavira celini ciklus tako, da inaktivira CDK. p53 prepreuje tudi prepisovanje gena bcl-2, s imer omogoa proces programirane smrti tumorskih celic. Domneva se, da je p53 nedejaven pri kar 60% vseh tumorjev pri loveku, med drugim pri raku prebavil, moganov, plju, jajnika in prostate.

Rastni zaviralci, primer je TGF-. Membranski receptorji za zaviralne dejavnike so lahko receptorji, kot je receptor za TGF-, ki v aktivni obliki spodbuja ekspresijo p16 in je inhibitor kompleksa ciklin-CDK, ali adhezijske molekule, kot so E-kadherini. E-kadherini poveajo nastanek inhibitorja p27, ki deluje na CDK-2. Izguba povzroi razdruitev celic in s tem laje metastaziranje. Izguba membranskih receptorjev za zaviralne dejavnike pospei prehod nadzornih tok v celinem ciklusu. Nekatere beljakovine zavirajo prenos signalov rastnih dejavnikov v celici. Primera sta nevrofibromin-1 (GAP), akcesorni protein ras GTP-aze, in APC (adenomatozna polipoza coli). APC
31
PAFI
sodeluje pri kontaktni inhibiciji, ker vee katenin- in ga razgradi, s imer prekine spodbujanje transkripcije. Katenin- deluje v jedru kot transkripcijski faktor.
32
PAFI
Inaktivacijo tumor zavirajoih proteinov lahko povzroijo: mutacije, ki povzroijo sintezo nedejavnih beljakovin sekvestracije v citoplazmi, npr. onemogoen prehod p53 v jedro zaradi vezave beljakovin celine beljakovine, ki veejo tumor zavirajoe proteine in prepreijo njihovo delovanje virusno kodirani onkoproteini, ki inaktivirajo protein Rb in/ali p53 Vznik raka je lahko poleg aktivacije protoonkogenov in inaktivacije tumor zavirajoih genov posledica: mutacija genov, ki sodelujejo pri popravljanju pokodb DNA (npr. Xeroderma pigmentosum) mutacija genov, ki uravnavajo apoptozo ponovna aktivacija encima telomeraze
5. Uravnavanje celinega ciklusa v procesu neoplazije. Glej prejnje vpraanje. 6. Geni, ki uravnavajo apoptozo in mehanizmi neoplazije. Na vznik neoplazme lahko vplivajo tudi geni, ki uravnavajo apoptozo. Primer je bcl-2, ki zapisuje beljakovino Bcl-2, ki zavira apoptozo preko inhibicije nastanka proapoptotinih proteinov. Poveano delovanje bcl-2 je prisotno pri velikem tevilu bolnikov s folikularnim limfomom. Nepravilno delovanje je povezano s translokacijo gena s kromosoma 18 na kromosom 14, v podroje monega promotorja gena za teke verige Ig. Tumorske celice tako selekcijo izvedejo zato, ker s prepreevanjem apoptoze poveajo monost preivetja celic z mutiranimi geni. 7. Neoplazija kot vestopenjski proces. Za razvoj neoplazije je potrebnih 5 ali 6 mutacij, katerih razvoj je med seboj odvisen. Vsaka mutacija pospei razmnoevanje celice, kar povea tevilo celic z mutacijo v tkivu. Poleg tega mutacije vplivajo druga na drugo, saj nastanek ene omogoi tudi nastanek druge.
Primer je karcinom kolona, kjer se najprej pojavi delecija APC, ki ji sledijo mutacija ras, pomnoitev myc, delecija tumor zavirajoega gena DCC ter konno mutacija ali delecija p53. Ras povzroi tvorbo in izloanje rastnega dejavnika iz celice, Myc povea obutljivost celice na rastne dejavnike in jo naredi nesmrtno, APC povzroi pretirano proliferacijo epitelija, DCC sodeluje pri kontaktni inhibiciji.
8. Notranji kancerogeni dejavniki (spol, starost, dedni dejavniki). Notranji kancerogeni dejavniki so spol, starost in dedni dejavniki. Spol je pomemben zaradi znailnega nabora hormonov in s tem delno pogojenega naina ivljenja. enske obolevajo predvsem v mlaji dobi, moki pa kasneje.
Podedovani rak je praviloma redek, saj je prisoten pri manj kot 10% rakavih obolenj. Dedne oblike delimo v tri kategorije: podedovani sindromi raka (avtosomno dominantno). Ob rojstvu imamo od petih potrebnih mutacij za razvoj raka okvarjena dva gena, zato je veja verjetnost, da se le-ta razvije, saj potrebuje le e tri mutacije. sindrom napanega popravljanja DNA (avtosomno recesivno) druinske rakave bolezni
33
PAFI
Kljub pomembnem doprinosu notranjih dejavnikov, so pri razvoju raka kljuni dejavniki okolja. S starostjo se kopiijo spremembe v somatskih celicah, imunski sistem slabi in mehanizmi popravljanja DNA peajo.
9. Zunanji kancerogeni dejavniki (kemini, fizikalni, bioloki). Zunanje kancerogene dejavnike delimo v tri kategorije: Kemini: eksogeni in endogeni kencerogeni, inicijacija in promocija kemine kancerogeneze Anorganske snovi delujejo na membranske strukture in makromolekule. Povzroijo nastanek prostih radikalov. Primeri so kobalt, nikelj, azbest in arzen. Organske snovi delujejo posredno in neposredno. Neposredne snovi so reaktivni elektrofili, ki reagirajo z nukleofilnimi centri beljakovin ali DNA. Primer so alkilirajoa sredstva. Posredne snovi se aktivirajo v presnovnih procesih s pomojo P-450 v telesu. Primeri so aromatski ogljikovodiki.
Zaetek kemine kancerogeneze se zane z iniciacijo v nekem ariu. Kasneje razmnoevanje, ki vodi v nastanek malignoma, imenujemo promocija. Iniciator je kancerogena snov, ki povzroi nepovratne mutacije DNA, sam pa ni dovolj za nastanek maligne spremembe, saj potrebuje e promotor. Promotorji so snovi, ki same po sebi niso kancerogene, spodbujajo pa delovanje kancerogenov tako, da skrajajo latentno dobo od zaetka delovanja iniciatorja do pojava maligne novotvorbe oz. povzroijo spremembe v vzorcu genske ekspresije brez sprememb DNA. Primer so hormoni, zdravila in cigaretni dim. Fizikalni: neionizirajoa (UV) in ionizirajoa (gama, beta in alfa arki ter kozmino sevanje) sevanja. Neionizirajoa sevanja povzroajo nastanek timinskih dimerov, ionizirajoa pa povzroajo napake z direktnimi trki med molekulami, mutacije so posledica popravljanja. Bioloki: akutno transformirajoi virusi vnesejo virusne onkogene, poasno transformirajoi virusi pa poveajo monost nastanka celinih onkogenov, primera sta humani T-limfotropni virus 1 in 2 (HTLV-1 in 2). Popravljanje pokodb Obstajata dva tipa pokodb DNA, kjer pri popravljanju pogosto pride do mutacij: Prelom dvojne verige DNA. Ligaze poveejo prelomljene konce, kar lahko povzroi translokacije delov DNA iz enega kromosoma na drugega in aktivira onkogene. Vekratne pokodbe DNA. Popravljalni mehanizmi se ob pogostih pokodbah izrpajo, zato pride do podvajanja pred popravilom. Nekatere ivali in bakterije imajo inducibilne popravljalne mehanizme, ki lahko povzroijo mutacije. Preventiva zdravljenaj rakavih bolezni se prine z odpravo dejavnikov tveganja, kot so alkohol in kajenje. Farmakoloko se rak zdravi s keminimi snovmi: askorbinska kislina (vitamin C), ki lovi proste radikale selen, ki spodbuja imunski sistem in uravnava delovanje glutationa retenoidi in karotenoidi (vitamina A), ki uravnavajo diferenciacijo nekaterih celic
10. Patofiziologija rakave celice

1. Opredelitev rakave bolezni. V telesu imamo preko 200 tipov celic, iz vseh pa se lahko razvijejo neoplastine celice s podobnimi lastnostmi. Proces neoplazije vodi preko nastanka preneoplastine lezije v neoplazijo iz katere se v
34
PAFI
procesu klonalne evolucije razvije progresivna neoplazija, ko celice doseejo sposobnost rasti, heterogenost, sposobnost invazije in metastaziranja.
35
PAFI
2. Lastnosti rakave celice (mehanizmi spremenjene rasti, mehanizmi spremenjene kontaktne inhibicije, mehanizmi spremenjene gibljivosti in adhezivnosti, spremembe v sestavi povrine membrane, imunogenost, presnovne lastnosti in stabilnost genoma rakave celice). Spremenjena je rast celic do te mere, da le te doseejo nesmrtnost tako, da postanejo avtokrino homeostatino neodvisne in avtonomno uravnavajo svoj celini cikel. Delijo se neomejeno, mikrookolje pa spremenijo v svojo korist. Celice so slabo diferencirane in specializirane.
Odsotnost kontaktne inhibicije povea gibljivost celic. Celicam se spremeni struktura citoskeleta in povea gibljivost membranskih glikoproteinov. Na membrani se povea dele negativno nabite povrine zaradi pomnoene sialine kisline na beljakovinah, kar poveuje odbojnost med celicami. Odsotne so strukture kot so E-kadherini, kar preprei nastanek inhibitornih dejavnikov p16 in p27 v citosolu, ki bi prepreili aktivacijo kompleksov CDK in s tem prehod nadzorne toke med fazo G1 in S. Spremembe omogoijo nastanek veplastnih celinih gmot. Normalne celice se ob pomanjkanju prostora nehajo gibati in tvorijo gap junctions, rakave celice pa lahko rastejo kot elatina. Spremembe povrine plazmaleme in adhezivnost celic so posledica sprememb v glikolipidih in glikoproteinih. Celice se slabe povezujejo med seboj, kar je delno posledica e omenjene poveane gibljivosti glikoproteinov v plazmalemi. Klonalne celice izloajo manj fibronektina, ki povezuje celice med seboj, namesto tega se povea ekspresija integrinov, ki povezujejo celice z ECM. Poveana je tudi lateralna gibljivost glikoproteinov v membrani. Spremenjena povrina rakavih celic vpliva tudi na imunski odziv. Nastanejo novi antigeni, ki jih imunski sistem lahko prepozna, e gre za tumorje specifine antigene, ali pa ne, e gre za s tumorji povezane antigene. Slednji so obiajno prisotni v embriogenetskem razvoju 47 ali med diferenciacijo48, nahajajo pa se tako v tumorskih, kot normalnih celicah. Loimo tkivno specifine antigene49, onkofetalne antigene50 in diferenciacijske antigene51. Mona je tudi popolna izguba antigenov na celinih membranah. Presnovne lastnosti se v rakavih celicah spremenijo tako, da se povea anabolizem in zmanja katabolizem. Poveanje anabolizma je posledica poveane ekspresije encimov ali nastanka bolj uinkovitih izoencimov. Na teh spremembah temelji tudi teorija o zdravljenju rakavih boleznih s pomojo izstradanja rakavih celic. Njihov metabolizem je toliko razlien od metabolizma normalnih celic, da je to v nekaterih primerih mogoe. Splono pa rakave celice potrebujejo stalno in precejnjo oskrbo z hranili, kar si zagotovijo z spodbujanjem angiogeneze. Angiogenezo spodbujajo s stimulacijo angiogenih dejavnikov ali inhibicijo angiostatinih, kot sta trombospondin 1 in p53. Ker potrebujejo ve glukoze, imajo povean transport glu/AK preko membrane. Na nivoju genetskih sprememb so opazne spremembe v reparativnem mehanizmu genoma. Izgube ali mutacije encimov za popravilo DNA povzroijo neuinkovitost mehanizma in razlike v uspenosti popravljanja pokodb, kar omogoa kopienje mutacij.
47 48 49 50 51
onkofetalni antigeni ali -fetoprotein diferenciacijski antigeni, CD(10) ali CALLA v zgodnjih limfocitih B in PSA v prostati = neoantigeni, znailni za posamezno histoloko vrsto tumorja Normalno se izraajo v embrionalnem tkivu, ne pa odraslem, diferenciranem tkivu. Oznaujejo stopnjo diferenciacije, na kateri so se celice ustavile. Npr. antigen CD10, ki je v zgodnjih limf. B.
36
PAFI
Primer nesmrtnih rakavih celic so Hella celice (CHO), ki so jih leta 1951 kot prve uspeli vzgojiti in vitro. e danes se potomke teh celic uporabljajo pri izdelavi biolokih zdravil. Vendar, zaradi nestabilnosti genoma rakavih celic, genetska struktura teh celic danes ni ve enaka kot je bila leta 1951.
3. Lastnosti maligne novotvorbe (stanje diferenciacije, mehanizmi hitrosti rasti, mehanizmi prekrvljenosti). Dobro diferencirane in specializirane celice se teje delijo ter so redkeje neoplastine, kar je verjetno posledica selektivne zavrtosti nekaterih genetskih informacij. Pomanjkanje diferenciacije pri rakastih celicah imenujemo anaplazija. Po definiciji je anaplazija52 nastajanje manj diferenciranih celic, ki ne ustrezajo nobenemu prejnjemu stadiju svojega ontogenetskega razvoja. V takih celicah se lahko pojavijo nepriakovane funkcije.
Glede na hitrost rasti loimo benigne in maligne tumorje. Hitrost rasti je veja, e je stopnja diferenciacije nizka oz. anaplazija mono izraena. Nanjo vpliva tudi mitotini indeks53, e upotevamo trajanje celine delitve, prisotnost hormonov in rastnih dejavnikov. Pomembna faktorja sta tudi velikost in prekrvavljenost tumorja. tevilo mitoz Tumorje zavirajoa gena, p53 in Rb, kodirata beljakovini, ki lahko zaustavita celino delitev. Njuna inaktivacija omogoi maligno transformacijo. Celice vedno znova prinejo z novo delitvijo, namesto da bi najprej nekaj asa mirovale. Normalno obstaja v tkivu ravnoteje med celino delitvijo in smrtjo, v primeru rakavih celi pa je ravnoteje pomaknjeno mono v smeri celine delitve. Neoplazma nastane iz ene mutirane celice, njihovo tevilo pa se eksponentno poveuje. tevilo celic v neoplazmi in hitrost rasti sta odvisna od odstotka celic, ki se nahajajo v celinem ciklusu54, asa trajanja celinega ciklusa in odstotka celic v G0 fazi celinega cikla. Iz faze G0 se rakave celice lahko vrnejo v celini cikel, se diferencirajo in nehajo deliti, nekrotizirajo ali sproijo apoptozo. Z veanjem neoplazme se dalja as njene podvojitve zaradi vse ve celic, ki so se nesposobne deliti. Hormoni Spremembe v hormonskem ravnovesju, ki trajajo dalj asa in so nagnjene v smeri poveane koncentracije hormonov, lahko izzovejo maligno transformacijo. Sploh v uterusu, ovarijih, prostati in dojkah. Prekrvavljenost Z veanjem tumorja je vedno manj celic v stiku s kapilarami. Zaradi pomanjkanja kisika in hranil se nehajo iriti. Nekatere celice lahko po mesecih ali letih zanejo izdelovati tumorske angiogenetske dejavnike (TAF), ki izzovejo rast novih kapilar iz e obstojeih kapilar in venul. V taknih celicah se zmanja nastajanje snovi, ki zavirajo angiogenezo, npr. trombospondina 1, ki nastaja pod kontrolo p53, angiostatina, endostatina in vaskulostatina. Nove kapilare omogoajo prehod rakavih celic v obtoila, kar vodi v metastaziranje.
4. Heterogenost in progresija maligne novotvorbe. Pri progresivni neoplaziji se pojavi mona heterogenost tako genetskih kot morfolokih lastnosti, kljub monoklonalnem izvoru. Napredujoe pridobivanje lastnosti imenujemo progresija.
Podoben pomen ima izraz displazija, ki pa se obiajno nanaa na epitelijske celice. Mitotini indeks je dele celic v nekem tkivu, ki je v doloenem trenutku v fazi delitve. Je pomemben pokazatelj sprememb v celinem ciklu. 54 Dele celic znotraj tumorske populacije, ki se deli, imenujemo rastna frakcija.
52 53
37
PAFI
5. Mehanizmi invazivnosti. Invazivnost rakavih celic je posledica pritiskov razraajoe mase celic in uinkov njihovih strupenih presnovkov na okolico. Gre za zapleten proces, ki ima ve stopenj. Zane se z oddeljevanjem posameznih celic od mase zaradi manje adhezivnosti na povrini celic. Nadaljuje se z vezavo celic na ECM zaradi poveanja tevila adhezijskih molekul za medcelinino, kot sta kolagen in fibronektin ter laminin za bazalno lamino. ECM in bazalna membrana se sasoma razgradita s pomojo encimov kot so kolagenaza IV, katepsini in heparanaza55. Ker so bolj proste, se zanejo celice ameboidno gibati in hkrati izloajo avtokrine dejavnike, ki pospeujejo gibanje skozi stromo, dejavnike, ki poveajo prepustnost ilja ter TAF. Sledi migracija, ki vodi v intravazacijo ob razgradnji bazalne lamine. Skupki celic vstopijo v ile in se ponovno pritrdijo na mestih, ki so lahko zelo oddaljena od primarnega tumorja. Maligne celice laje prodirajo skozi kapilare in limfne vode, kot pa skozi odporna tkiva kot so fascije, kosti in debele ile.
Maligne celice v epiteliju, ki jim ne uspe prodreti skoti bazalno membrano, imenujemo karcinom in situ.
6. Mehanizmi metastaziranja. Metastaziranje je nastanek sekundarnih zasevkov rakavih celic po ekstravazaciji. Pri tem je kljunega pomena irjenje po ilah in sidranje na njihovo notranjo povrino. Mesto metastaziranja je teko predvidljivo, eprav obstajajo tropizmi. Doloene vrste rakavih celic namre raje potujejo po doloenih ilah in torej pogosteje metastazirajo v predelih, kjer te ile potekajo. Razlogi za to preferenco so razlini, od anatomskih posebnosti do razdalje, bogatega kapilarnega mreja, interakcij s specifinimi povrinami endotelija v tkivih, vloge tkivnih kemotaktinih dejavnikov, ki spodbujajo ali zavirajo zasidranje rakavih celic in neodzivnost nekaterih tkiv za razsoj malignih celic. Nekatere rakave celice se v lumnu il zlepijo med seboj, z limfociti in trombociti, nastanejo embolusi, ki uinkoviteje metastazirajo kot sama rakava celica. Celice se lahko ovijejo v fibrin in na ta nain branijo pred imunskim sistemom.
Na mikah so izvedli poskuse s celicami tumorja dojk, v katerih so loili tiste klone, ki so preferenno metastazirali v pljuih. V izbranih klonih so doloili 4 gene, ki zapisujejo sledee proteine: Epiregulin, ki je ligand receptorja za EGFR. COX-2, ki sodeluje pri celjenju ran in vnetnih procesih. Metaloproteinaza 1 in 2, ki igrata pomembno vlogo pri nastajanju novih il. Delecija vseh tirih genov je prepreila metastaziranje rakavih celic, ker je bila prepreena ekstravazacija, kar je pomenilo, da so bile celice ujete v pljunih kapilarah, a niso mogle vstopiti v parenhim. Vendar se ob tem njihov delitveni potencial ni zmanjal. Delecija samo treh genov je imela slabe rezultate, saj metastaziranje ni bilo popolnoma prepreeno. Ugotovitve so v drugem delu preverili s farmakolokimi inhibitorji. Uporabili so Cetixumab za EGFR, Celecoxib za COX-2 in nespecifini inhibitor metaloproteinaz GM6001. Uinek inhibicije je bil enak, metastaziranje je bilo prepreeno.
7. Mehanizmi kaheksije in paraneoplastinega sindroma. Kahektini sindrom zajema progresivno izgubo tee, splono oslabelost, anoreksijo in anemijo. Nastane lahko zaradi hormonskih, presnovnih ali citokinskih dejavnikov ne glede na mesto tumorja. Bolnikom se dvigne vzdrani prag za sladko in znia za grenko, kar je vzrok za izgubo apetita, zaradi stradanja pa se upoasni presnova. Bazalni metabolizem je zvian, pospeena je proteoliza miic, lipoliza maevja in glukoneogeneza v jetrih. Prosto glukozo, MK in AK porabljajo maligne celice za svojo presnovo. Vzrok spremembe je izloanje citokinov, IL-1 iz levkocitov in makrofagov, kahektina itd. Dogajanje vodi pacienta v izrpavanje, hiranje in smrt.
55
Vse tri skupine encimov sodijo pod metaloproteinaze.
38
PAFI
Paraneoplastini sindromi se kaejo z motnjami ivevja, miic, kosti, sklepov in il. Nastanejo zaradi ektopinega nastajanja hormonov, kar povzroi enako klinino sliko kot poveano delovanje nekaterih endokrinih lez. Pogosto so prvi znak bolezni. Pri karcinomu bronhusov lahko nastaja adrenokortikotropni hormon, ki povzroi Cushingov sindrom. Vasih isti tumor povzroi ve sindromov hkrati. Ektopino nastajanje hormonov je lahko posledica: Genske derepresije. Na raun inaktivacije represorskega gena, mutacije tihega gena ali rekombinacije se reaktivirajo nekateri geni, ki se v normalnih celicah ne izraajo. Takne celice izloajo polipeptidne hormone, ne pa steroidnih. Sinteza steroidnih hormonov je namre bistveno bolj zapletena. Aktivacije celic APUD, ki so sposobne izdelovanja aminskih in polipeptidnih produktov, med njimi tudi hormonov in njim podobnih snovi. Nahajajo se v prebavni cevi, olnih vodih, dihalnih poteh in itnici.
8. Patofizioloki temelji in izhodia za zdravljenje rakavih bolezni (ni v skripti). Tumor lahko odkrijemo, ko presega velikost 1cm3 oz. 1 milijon celic. Pri tej velikosti obiajno e ne zaznamo sistemskega delovanja. Vendar je asa za odkrivanje relativno malo, saj pri veini tumorjev velja, da velikost tumorja 1dm3 ni ve zdruljiva z ivljenjem.
Sistemski zanki so posledica neposrednega ali posrednega delovanja tumorja na organizem. Neposredno delovanje je obiajno neposredni fizini stik s tumorjem, ki povzroi kompresijo okolikega tkiva, kar se lahko odraa kot boleina ali obstrukcija pretoka po okolikih ilah in izvodilih. Posredno delovanje temelji na izloanju ektopinih hormonov in citokinov, predvsem TNF-. Slednji lahko povzroijo paraneoplastini sindrom ali kaheksijo. Drugi nain posrednega delovanje je pojav infekcij zaradi nekrotinega razpada tkiva tumorja. Strategije zdravljenja rakavih bolezni temeljijo na resekciji, radioterapiji in kemoterapiji. Vsi trije postopki so uinkoviti, vendar imajo veliko stranskih uinkov, zato se veliko dela na tem, da bi se odkrile nove teorije, ki bi bile uporabniku bolj prijazne. Pojavile so se nove adjuvantne terapije, ki temeljijo na novih specifinih tarah, kinazni aktivnosti, COX-2, metaloproteinazah, inhibiciji angiogeneze in jaanju imunskega sistema. Terapije temeljijo na biolokih zdravilih, tehnologiji rekombinantne DNA in drugih naprednih medicinskih izdelkih. V zadnjem asu se je pojavila ideja o pripravi imunohibridomov. Ideja temelji na pripravi celic, ki bi ojaale pacientov imunski sistem in ga opremile za boj proti raku. Hibridom ustvarimo tako, da Hella celice spojimo z APC celicami pacienta. To doseemo tako, da celice postavimo med dve elektrode in ko se postavijo v vrsto ter se staknejo, spustimo skoznje visok tok, ki povzroi majhne pokodbe na membranah in omogoi zlitje celic. Stopnja uinkovitosti fuzije je odvisna tudi od temperature medija, saj je dobra pri 37C in precej slaba pri 22C. Funkcija APC celic je predstavljanje lastnih ali tujih antigenov, zato hibridom na svoji povrini predstavlja antigene celice APC in tumorske celice. Vendar, da pride do predstavitve tumorskega antigena, mora priti do izmenjave na ravni lizosomov. Hibridomi se vstavijo v pacienta in poveajo monost, da se limfociti nauijo prepoznave antigenov tumorskih celic. Metoda je v stadiju klininih poskusov, kjer so jo uporabili na tevilnih vrstah raka in zaenkrat deluje univerzalno. Vendar je tehnika zaenkrat dovoljena samo pri pacientih, ki so brez uspeha preizkusili ostale tri metode zdravljenja. Pri teh pacientih je problematino dejstvo, da je njihov imunski sistem zaradi predhodnega zdravljenja e mono iztroen.
39
PAFI
11. Apoptoza in bolezenski procesi
Proliferacija, diferenciacija in celina smrt vzdrujejo bilanco tevila celic v organizmu. Motnje v vzdrevanju tega ravnovesja vplivajo na tevilo in kakovost celic v tkivu ter lahko vodijo v degeneracijo tkiva.
1. Opredelitev apoptoze in nekrotine smrti. Pokodba celice je lahko letalna ali subletalna. Letalna pokodba ima zelo kratek as med pokodbo in propadom celice. Po subletalni pokodbi pa lahko celice zaradi aktivacije kompenzacijskih mehanizmov ivijo e dolgo asa, vendar na neki drugi ravni delovanja. Reverzibilne spremembe celic pri subletalnih pokodbah so: nabrekanje vakuolizacija in ravnanje krist mitohondrija odstopanje plazmaleme od citoskeleta odloenje ribosomov od ER nastajanje izboklin na povrini celice napihnjenje ER nastajanje avtofagnih vakuol + povea se znotrajcelina koncentracija Na , Cl , Ca2+ in H+ zmanja se znotrajcelina koncentracija K+ in ATP56
Ireverzibilne spremembe celice pri letalnih pokodbah se nanaajo predvsem na strganine in luknje v plazmalemi. e pride do pretrganja celine membrane, se celica odzove z od Ca2+ odvisno fuzijo lizosomov na mestu pokodbe. Pri tem se lizosomalni encimi, kot so aminotransferaze, laktatna dehidrogenaza in kreatin kinaza, sprostijo v okolico, vendar je to rtev, ki ji mora celica plaati, e eli ohraniti svoje citosolne encime in ionsko ravnoteje. Kljub temu pa je, vsaj zaasna, sprememba ionograma celice po rupturi plazmaleme neizbena. Sestava citosola se tako spremeni, da se kalcij lahko obori s fosfatnimi ioni in nastanejo kristali. Posledica je fragmentacija jedra, karioreksa. Celina smrt je skupek nepovratnih sprememb v strukturi in delovanju celic. Loimo dva tipa celine smrti: Nekroza je patoloka celina smrt, ki ni gensko vodena, ampak nastopi ob ekstremnih spremembah razmer v okolju, npr. hipoksiji, hipertermiji, spremembi pH ali mehanski pokodbi. Apoptoza ali celini samomor je genetsko pogojen izhod iz celinega cikla v fiziolokih okoliinah. Celica med apoptozo razpade na z membrano obdane ostanke celinih organelov in citoplazme, ki vsebine ne sproajo v okolje in zato ne izzovejo vnetnega odgovora. Na prvi pogled se zdi, kot da je celica izginila.
kodljivi dejavniki, ki sproijo proces apoptoze so ionizirajoe sevanje, prosti radikali, kemoterapevtiki, ionofori in dejavniki nastali po ishemiji ter hipertermiji. Poznamo ve fiziolokih dejavnikov za aktivacijo apoptoze, ki vsi delujejo preko skupnega imenovalca, Ca2+: zmanjana koncentracija rastnih dejavnikov poveana raven glukokortikoidov dejavniki tumorske nekroze sprememba v homeostazi Ca2+ ionov
2. Vloga apoptoze pri procesu maligne transformacije celic. p53 je transkripcijski faktor, ki inhibira ali reducira transformacije celic z virusnimi in celinimi onkogeni. Ob pokodbi DNA je uinek delovanja p53 odvisen od prisotnosti onkogenov. Zakaj po pokodbi celic pride do poveane ekspresije tega faktorja, ni znano.
56
normalna koncentracija v skeletni miinini je 20mmol/l
40
PAFI
Opazili so, da lahko nekatere celice med kancerogenezo sproeno z onkogeni preidejo v mirovno stanje oz. staranje. Proces predstavlja reparativni mehanizem, ki upoasni ali celo preprei maligno transformacijo tako, da zaustavi celino delitev. Poteka lahko po dveh poteh, preko p53 ali p16, vendar po obeh konvergira k pRB, ki v fosforilirani obliki sprosti E 2F. Proces staranja, s pomojo proteinov kot so Suv39h1, DNA metiltransferaza in histon diacil transferaza, pretvori DNA v nepodvajajo heterokromatin z metilacijo podroja okoli histonov. Pretvorba fizino vee RB in onemogoi njegovo fosforilacijo. Ker celica ne more ve preiti v naslednjo fazo, se prej ali slej aktivira proces apoptoze.
3. Vloga apoptoze pri tkivni okvari zaradi moganske kapi. Glej sklop 10. Patoloka fiziologija ivevja in miic, vpr. 86.9. 4. Apoptoza in reperfuzijska pokodba.
12. Homeostaza citosolnega kalcija in bolezenski procesi

1. Opredelitev mehanizmov za uravnavanje aktivnosti citosolnega kalcija. Koncentracijo57 Ca2+ v celici uravnavajo Ca2+ ATPaza, Na+/Ca2+ izmenjevalec in kelatorji. Med fizioloko aktivnostjo se koncentracija iona v citoplazmi prehodno povea. Do tega lahko pride na dva naina, s poveanim vnosom preko plazmaleme in/ali s sproanjem iz znotrajcelinih zalog. Poveanje traja le okoli 10s, nato pa se koncentracija vrne na mirovno vrednost. 2. Motnje v homeostazi kalcija in iniciacija apoptoze. Kadar v celici primanjkuje ATP, se lahko as do vrnitve koncentracije v mirovno stanje mono podalja, zato je nova stacionarna koncentracija Ca2+ vija od prejnje. Posledica je sprememba razmerja med anabolizmom in katabolizmom. Pri tem igra kljuno vlogo mitohondrij, v katerega Ca2+ vstopa preko uniporta. Povean vstop iona je informacija o njegovi poveani citosolni aktivnosti. Ker je aktivnost nekaterih encimov Krebsovega cikla odvisna od Ca2+, le ta prine potekati z vejo intenziteto. Povea se nastajanje ATP.
Ko koncentracija Ca2+ dosee doloeno vrednost, je doseena maksimalna aktivnost Krebsovega cikla. Dodatno poveevanje koncentracije iona vpliva na ciklofilin D, ki je del jedrne pore, ki je obiajno zaprta. Pora se odpre, kar povzroi velik pretok ionov in transmitohondrijski potencial se porui. Iz mitohondrija se prine sproati citokrom c, ki se vee na kaspazo 958, kar aktivira kaskadno reakcijo aktivacije okoli 10 razlinih kaspaz, ki se kona z aktivacijo procesa apoptoze. Kljuni dejavnik za potek propada celice je zadosti visoka koncentracija kaspaze 3 in 7 v citosolu.
57 58
aktivnost = aktivnostni koeficient x koncentracija Kaspaze so encimi, ki razgrajujejo proteine in so vedno prisotne v celici.
41
PAFI
Pri apoptozi loimo fazi iniciacije in ekesekucije. V fazi iniciacije je e mona zaustavitev procesa apoptoze zaradi delovanja protiapoptotskih dejavnikov kot so Bcl-2, aperoni in Hisp 70. Namre, v celici so ves as prisotne pro- in antiapoptotine molekule, od njihovega razmerja pa je odvisno ali bo proces apoptoze potekel ali ne.
3. Bolezenski procesi in motnje pri transportu kalcija prek plazmaleme (moganska kap, LambertEatonov sindrom). 4. Bolezenski procesi in motnje pri procesih uravnavanja sproanja kalcija iz znotrajcelinih skladi (maligna hipertermija). 5. Patofizioloki vidiki strategije za manipulacijo homeostaze citosolne aktivnosti kalcija in fizioloke celine smrti pri zdravljenju.
Razumevanje procesov apoptoze je pomembno zaradi razvoja novih strategij zdravljena nekaterih bolezni, npr. rakavih in nevrodegenerativnih bolezni, zmanjevanje kardiotoksinosti nekaterih kemoterapevtikov, zmanjevanja odmiranja celic po reperfuzijski pokodbi ali moganski kapi ipd.
VIRI in LITERATURA
Bresejanec, M. in sodelavci:Izbrana poglavja iz patoloke fiziologije. 9. izdaja. Ljubljana: Medicinska fakulteta: Intitut za patoloko fiziologijo, 2001. ISBN 961-90320-7-1 Koren, S.: Splona medicinska virologija. Ljubljana: Medicinski razgledi, 1998. ISBN 961-6260-02-2 Predavanji izr. prof. dr. Maje Bresjanac, Hipertermija in Patofiziologija nekaterih dednih napak, 6.10. in 13.10.2008 Predavanje prof. dr. Duana uputa, Prosti radikali v patofiziolokih procesih 08/09 Predavanja prof. dr. Janeza Sketelja, Stres 08/09 Predavanja prof. dr. Marjana Kordea, Homeostaza 17.4.09 Predavanji prof. dr. Roberta Zorca, Hipotermija, Staranje, Mehanizmi kancerogeneze, Biologija rakave celice in Celina smrt in bolezen, 2.10., 12.12. in 19.12.08 ter 12.1. in 10.4.09
42
PAFI
Predavanja prof. dr. Uroa Kovaia, Vnetje 08/09
43

PAFI Splosno

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

PAFI Splosno

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

PAFI

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

2. Nespecifini obrambni odziv organizma na stres

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

3. Koristni in kodljivi uinki prostih radikalov

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

preobutljivost za boleinske draljaje

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

O2- in kovinskimi ioni ter tvori RNS, ki so citotoksine za nekatere

zviana koncentracija nevtrofilcev v periferni krvi predvsem TNF- preko cGMP

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

5. Celini mehanizmi vnetja

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

Neko prisoten v telovadnih tabletkah.

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

Mravo maso predstavljajo skeletna miinina in kostnina.

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

220-starost v letih Spremembe se lahko pojavijo med razlinimi jedri.

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

Organizem se lahko hladi z izloanjem

znoja, ki izhlapeva in s tem ohlaja povrino telesa. Proces imenujemo

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

IL-1 in TNF- sta citokina, ki stimulirata fagocite, izloanje PGE2, tromboksana,

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

Q10 za biokemijske procese obiajno znaa od 2 do 3.

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

10. Patofiziologija rakave celice

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

Vse tri skupine encimov sodijo pod metaloproteinaze.

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

11. Apoptoza in bolezenski procesi

normalna koncentracija v skeletni miinini je 20mmol/l

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

12. Homeostaza citosolnega kalcija in bolezenski procesi

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLONA PATOLOKA FIZIOLOGIJA 08/O9