P. 1
1. PAFI Splosno

1. PAFI Splosno

|Views: 330|Likes:
Published by Tina Kumše

More info:

Published by: Tina Kumše on Jun 15, 2011
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOC, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

12/30/2013

pdf

text

original

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA
1. Homeostaza
1. Naštejte elemente obremenitve z glukozo! homeostatičnega sistema na primerih hipovolemije, pnevmonije in

2. Nariši shemo homeostatičnega sistema “brez” homeostaze, s “šibko” in “dobro” homeostazo! Negativna povratna zanka deluje po načelu večje je ojačanje homeostatičnega sistema, manjša je sprememba uravnavane količine. V praksi običajno ne govorimo o spremembah, ker se uravnavana količina, dokler je negativna povratna zanka učinkovita, ves čas giblje v normalnem razponu. 3. Nariši shemo pozitivne povratne zveze in opiši primer iz patološke fiziologije. Primer pozitivne povratne zveze je circulus vitiosus, ki je natančno opisan pri vpr. 76.5. 4. Razloži homeostatični sistem uravnavanja arterijskega tlaka pri hipovolemiji! Glej vpr. 69.2. ali vajo 4, Krvavitev. 5. Razloži homeostatični sistem uravnavanja dihanja prek CO2 pri pljučnem šantu! Uravnavanje dihanja je razloženo v uvodu sklopa 6, Patološka fiziologija dihanja. 6. Razloži mehanizem Cheyne-Stokesovega periodičnega dihanja! Dihanje je uravnavano s koncentracijo pCO2 v krvi. Informacija o koncentraciji plina se s krvjo prenese iz pljuč v dihalni center, kar traja 1-2s. Odgovor iz dihalnega centra se prenese po živčnih vlaknih brez zamude. Kadar so prisotne okvare KVS, npr. močno zmanjšan MVS, se lahko 1-2s zamuda pri prenosu informacije iz pljuč v možgane dovolj podaljša, da pride do faznega zamika in pojava CheyneStokesovega periodičnega dihanja.
Evpneja je prisotna, kadar v dihalni center prihaja kri z normalno ravnjo pCO 2. V pljučih pCO2 medtem narašča. Ko kri s povišanim pCO2 priteče do dihalnega centra, se le-ta odzove s poglobljenim dihanjem, hiperpnejo. Koncentracija pCO2 v pljučnem krvnem obtoku se prične zmanjševati in sčasoma doseže normalno reven. Vendar možgani tega ne zaznajo takoj, zato z uravnavanjem dihanja 'streljajo preko cilja'. Sčasoma kri z normalnim pCO 2 doseže dihalni center in dihanje ponovno preide v normalno stanje. Vendar je do takrat pCO2 v pljučih že močno znižan. Ko podatek o nizkem pCO 2 pride do možganov, se dihanje zavre in pride do apneje. pCO2 v pljučih raste in sčasoma normalna vrednost pCO2 doseže

1

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

dihalni center in oseba prične z normalnim dihanjem. Ker pa se vse še vedno dogaja s časovni zamikom, se cikel ponovi.

2

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

2. Nespecifični obrambni odziv organizma na stres
1. Opredeli stres, stresorje in nespecifični odziv organizma na stres! Skozi evolucijo so preživeli samo organizmi, ki so se bili sposobni prilagoditi na stalne spremembe okolja tako, da so ohranili homeostazo notranjega okolja.
Stres je stanje, ko je potencialno ali dejansko ogroženo zdravje ali življenje organizma zaradi ogroženega ravnovesja med organizmom in okoljem. Povzročajo ga stresorji, ki jih razdelimo na procesivne in sistemske. Sistemske stresorje povzroči porušenje homeostaze, kot so npr. rana, krvavitev, vnetje, bolečina ipd. Procesivni stresorji pa so tisti, ki jih prejmemo preko čutil in jih moramo nato še obdelati v možganih, npr. okolje je nevarno. Pogosto nastopata obe vrsti stresorjev hkrati ob spremljavi bolečine in intenzivnih čustev, kot sta jeza ali strah. Sistemski in procesivni stresorji sprožijo sistemski odziv, ki zviša možnosti preživetja. V takšen način obrambe se vključi celoten organizem, govorimo o nespecifičnem (stereotipnem) odzivu. Sestavljen je iz živčnega, endokrinega in prirojenega imunskega sistema, ki se med seboj zavirajo in spodbujajo. Na ta način je prisotna regulacija, ki prepreči dodatne poškodbe. Sistemski odziv umetno razdelimo na adrenalinski, kortizolski in citokinski odziv, čeprav so v resnici tesno povezani in skupaj tvorijo celoto.

2. Kako se razvije simpatiko-adrenalinski odziv in kakšni so učinki adrenalina v okviru obrambnega odziva? Simpatiko-adrenalinski odziv imenujemo tudi 'boj ali beg' in je običajno prvi odziv, ki se pojavi v stresni situaciji. Stresno situacijo zaznamo s čutili, katerih podatke nato obdelamo v možganski skorji. Procesiranje podatkov se nadaljuje v limbičnem sistemu, predvsem v amigdali, ki ima poseben spominski mehanizem, ki shranjuje informacije o 'slabih' situacijah. Končne informacije pridejo po nevronih do hipotalamusa, ki preko simpatika aktivira sredico nadledvične žleze, ki nato poveča sproščanje adrenalina (in noradrenalina). Dodatno pot aktivacije tega sistema predstavlja bolečina ob poškodbi.
Adrenalin postavi naše telo v stanje pripravljenosti in nam da občutek zmožnosti. Vpliva na KVS in ima presnovni učinek. Zaradi povečane kontraktilnosti in ν srca se poveča MV. MVS dodatno poveča večji venski priliv, ki je posledica venokonstrikcije. Dodatna kri, ki jo prečrpa srce, se usmeri v dele telesa, ki so nujni za beg in boj. V teh delih, predvsem v mišicah 1, se poveča pretok krvi, O2 in hranil, drugod po telesu pride do vazokonstrikcije. Poveča se mišična moč in izboljša živčna koordinacija gibanja. Presnovna učinka adrenalina sta povečana lipoliza v maščevju in glikogenoliza v jetrih, kar pripelje do povišane koncetracije glukoze in MK v krvi. Na ta način so zagotovljeni nujni energetski viri za nemoteno delovanje mišic v anaerobnih in aerobnih pogojih. Adrenalin spodbudi tudi izločanje kortizola, delovanje imunskih celic in s tem povezano izločanje citokinov ter fibrinogena.

3. Kako se sproži kortizolski odziv in kakšni so učinki kortizola, ki se sprosti pri tem odzivu? Švicarski zdravnik Hans Selye je šele v 30. letih v medicino uvedel koncept stresa. Do njega je prišel z raziskovanjem glukokortikoidov, predvsem kortizola. Kortizol ima namreč pomembno vlogo pri sistemskem odzivu na stres. Aktivirajo ga nevrogena pot, citokini in adrenalin.

Vazodilatacija v mišicah je posledica vpliva adrenalina na žilne adrenergične receptorje β in kasnejšega učinka lokalne avtoregulacije krvnega pretoka.
1

3

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

2

4. Kaj sproži citokinski odziv in kateri citokini so pri tem udeleženi? Citokinski odziv ali odziv akutne faze je del prirojenega imunskega odziva. Temelji na polipeptidih imenovanih citokini, ki delujejo kot molekularni sli med različnimi vrstami celic. Delujejo avtokrino, parakrino in endokrino.

2

Dejavnost adrenalina povečuje na dva načina. Po eni strani povečuje njegov vpliv na žilje, po drugi pa aktivira encim, ki pretvarja noradrenalin v adrenalin. Kortizol deluje kot glavni regulator citokinskega odziva, vendar hkrati tudi stimulira sintezo beljakovin akutne faze. *Kadar je zelo občutljiva nevrogena pot preko hipokampusa aktivna, že nizke koncentracije kortizola zadostujejo, da zavrejo delovanje hipotalamusa. Če pa je pot neaktivna, so potrebne visoke koncentracije kortizola, da zavrejo delovanje hipotalamusa.

4

Zato je najpomembnejši presnovni učinek citokinov povečana razgradnja mišičnih beljakovin. Razgradnja mišic omogoči regeneracijo (obnovitev) imunskega sistema in reparacijo3 poškodovanega tkiva. α 1-antitripsin. Za nastanek ROS so potrebni prosti kovinski ioni. Inhibitorji proteaz. kjer delujejo na nevrone limbičnega sistema in uravnavajo bolezensko obnašanje. delec/celico fagocitirajo.  beljakovine komplementa  Namesto originalnega tkiva se na poškodovanem območju razraste fibrin. ga uporabljamo za določitev stopnje poškodbe tako.  Eden od načinov boja proti tujim organizmom je sproščanje ROS iz levkocitov.  V jetrih se morajo Na novo se morajo sintetizirati koagulacijske beljakovine. Primer je fibrinogen. Ceruloplazmin veže baker. utrujenost) in anoreksija (pomanjkanje apetita). 3 4 5 in govorita o tem. saj se razgradi do 0. Bolezensko obnašanje sestavljajo letargija (nedejavnost). ki ga najdemo v HDL in deluje kemotaktično za nevtrofilce. Ker je eden od tistih proteinov. 5 Serumski amiloid A je del apoproteina. 5. ki jih spremljata splošna šibkost in zmanjšan libido. neodzivnost na inzulin in za 10-30% povečan bazalni metabolizem. ob krvavitvi. da ne bi prišlo do prevelike poškodbe tkiva ob vnetju.5kg mišične mase/dan. npr. Opredeli in naštej najpomembnejše skupine beljakovin akutne faze in opiši njihov pomen! Beljakovine akutne faze nastajajo v jetrih kot posledica delovanja IL-1 in IL-6 na hepatocite. ki nadzoruje delovanje citokinov. serumski amiloid A CRP spodbuja aktivacijo komplementa in zavira delovanje nevtrofilnih granulocitov tako. haptoglobin pa Hb. somnolenca (zaspanost. ali določena beljakovina spodbuja ali zavira razvoj vnetne reakcije. kar bi v preteklosti pomenilo. ki vežejo kovinske ione antioksidanti. Citokini ne delujejo sami. ki so bile izgubljene. ki je tudi glavni del negativne povratne zanke. da preprečuje njihovo adhezijo na endotelij ter s tem njihov oksidativni izbruh. AK se porabijo za tvorbo novih beljakovin potrebnih za okrevanje in glukoneogenezo. npr. saj se veže na določena zaporedja makromolekul mikrobov. ki je potrebna za zadostitev energetskih potreb organizma. glavni posledici česar sta izguba teže in atrofija mišic. zato so beljakovine. Proces je intenzivnejši kot pri stradanju. lahko beljakovine razdelimo v več skupin:  poglavitne: CRP (C reaktivni protein). Ob tem je vključen tudi v proces opsonizacije4. zato si telo lahko privošči regeneracijo na račun AK rezervoarja v mišicah. Za skrit organizem obramba ni primarna skrb. Glede na njihovo dejavnost. ampak aktivirajo tudi hipotalamo-hipofizno-suprarenalno os. Pri kroničnih vnetjih iz njega nastaja netopni amiloid A. katerih sinteza se poveča tudi do 1000x. Pri tem jim pomaga kortizol. če bi želel preživeti. Razgrajujejo so predvsem kontraktilni proteini. Kateri je najpomembnejši presnovni učinek citokinov med odzivom akutne faze? Organizem je zaradi bolezni oslabljen. s svojim delovanjem skrbijo. 5 . da merimo njegovo koncentracijo v krvi. 6.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Citokini se sproščajo tudi v možganih. Kadar makrofagi na delcu/celici zaznajo ustrezno oznako. Označitev delcev namenjenih za fagocitozo. da bi se moral skriti do ozdravitve. Za obdobje razgradnje so značilni hiperglikemija. ki se nalaga v tkivih.

vežejo na eritrocite in preko nevtralizacije negativnih nabojev sprožijo njihovo zlepljanje v stebričke. Do nje pride. ki se konča s smrtjo. kar je posledica delovanja glukokortikoidov na hipokampus7. Opiši nekaj primerov. Možne so tudi motnje učenja in spomina. CŽS in endokrini sistem:  Endokrini sistem deluje na citokine preko negativne povratne zanke katere nosilci so glukokortikoidi (kortizol). fibrinogen. 7. 8. lahko pa povzroči tudi njihov propad zaradi pomanjkanja antiapoptotičnih dejavnikov. Kadar se koncentracije plazemskih beljakovin znižajo. malignomih z nekrozami. da Za bolj natančen opis SE glej vpr. Pospešeno sedimentacijo zasledimo pri akutnih in kroničnih mikrobnih vnetjih. Zmanjša se sposobnost nevronov za uravnavanje koncentracije Ca2+. kot so depresivne epizode. Kako je nadzorovan citokinski odziv? Citokinski odziv nadzorujejo predvsem jetra. kako so posamezni odzivi med nespecifičnim odzivom na stres povezani med seboj v celoto! STRES KOT PATOGENI DEJAVNIK Kronični stres je posledica dolgotrajnega delovanja hudih stresorjev in povzroča bolezen. samomorilno vedenje in zasvojenost.in protivnetnimi dejavniki. Pogosteje se pojavijo duševne bolezni. predvsem IL-6. Pomemben dejavnik okolja je stopnja stresa v zgodnjem otroštvu. kjer modulira dejavnost imunskih celic. Primer sta albumin in transferin. saj nenehna aktivnost HHS osi in neprekinjeno izločanje citokinov delujeta škodljivo na organizem. vendar ne nastajajo v jetrih. Stebrički eritrocitov so težji in zato sedimentirajo hitreje. 9.6. lahko nastopi sepsa.  Hkrati z vnetnimi citokini se sproščajo tudi protivnetni. metabolične bolezni (metabolični sindrom) ter bolezni KVS (ateroskleroza). (*) Po novejših dognanjih naj bi se bili nevroni hipokampusa sposobni deliti celo življenje in so povezani z učenjem in spominom. sistemskih avtoimunskih boleznih veziva in sklepov. Vzdržujejo torej ravno pravšnje ravnotežje med pro. Nagnjenost k stresu (stresna diateza) določa kako se bo posameznik v 'normalnih' okoliščinah odzval na stres. govorimo o negativnih faktorjih akutne faze.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Poznamo tudi faktorje akutne faze. ker se nekatere beljakovine akutne faze. Primer so trombociti. 6 7 6 . kar ovira njihovo delitev. 66. katerih koncentracije v krvi pri akutni fazi narastejo. Le ta se izloča pod vplivom IL-1 tudi v CŽS. infekcijskih boleznih. da v organizmu poteka citokinski odziv akutne faze. Pomen beljakovin akutne faze je vzdrževanje močne lokalne vnetne reakcije in hkratno preprečevanje njenega širjenja v neprizadete predele. ki se veže na receptorje za IL-1 in tako prepreči njegovo delovanje. Kdaj in zakaj se pospeši hitrost sedimentacije eritrocitov?6 Pospešena sedimentacija eritrocitov (SE) je znak.  Jetra in adenohipofiza izločata plazemski antagonist receptorja za IL-1.  Glukokortikoidi zavirajo delovanje makrofagov in drugih vnetnih celic. Lahko se razvijejo anemija. Padec v koncentraciji slednjega ovira rast bakterij. npr. Odvisna je od dednih dejavnikov in dejavnikov okolja. Če se ravnotežje poruši. ishemičnih nekrozah tkiv. to so snovi. obsežnih poškodbah in operacijah. kaheksija ali amiloidoza. Na živalih so dokazali.

V tem primeru sta prosta radikala le hidroksilni radikal in superoksidni anion. ki imajo na eni od orbital vsaj en nesparjen elektron. Stres predstavlja konflikt med našo biološko zgradbo in civilizacijo. saj skozi evolucijo nismo razvili mehanizmov za premagovanje/obvladovanje dolgotrajnega stresa. da imajo bolj reaktivne spojine navadno intenzivnejše učinke. UZ in ozona ter pri reakcijah kataliziranih s kovinskimi ioni. 8 7 . Danes nam stres ne koristi več. pri kateri se zaradi pomanjkanja ceruloplazmina v tkivih kopiči baker. Značilne motnje so mentalna zaostalost. zakaj tako? Hidroksilni radikal nastane iz H2O2 in O2-• pod vplivom ionizirajočega sevanja. tremor. Koristni in škodljivi učinki prostih radikalov 1. V teh primerih se tudi pokažejo škodljivi učinki hidroksilnega radikala. Učinki reaktivnih kisikovih spojin so odvisni od njihove reaktivnosti in topnosti v telesnih tekočinah in lipidih. nabrali veliko več hrane v času obilja v pričakovanju dolge suše in so tako lažje prebrodili čase pomanjkanja. 3. Wilsonova bolezen9 in hemartroza pri hemofilikih. Epigenetske so poškodbe strukturnih in funkcijskih molekul celice. roženice in ledvic. Med prostimi radikali so v našem organizmu najpomembnejše reaktivne kisikove spojine (ROS). 2. je manj ambiciozen ter bolj plašen. Kadar je udeleženo železo govorimo o Fentonovih reakcijah. medtem ko imajo manj reaktivne spojine večji radij delovanja. Dolga slaba obdobja so povzročila pretirano občutljivost potomcev. ki se v telesu • tvorijo fiziološko. saj so npr. ne pa tudi prosti radikali. kar jim je omogočalo preživetje. V kakšnih razmerah nastaja hidroksilni prosti radikal v telesu in kakšne poškodbe povzroča? Ali deluje genotoksično ali povzroča epigenetske poškodbe? Ali je to morda odvisno od tega. ki potekajo v treh stopnjah: Kadar se čezmerno nalagajo v tkivih. kje nastane? Če da. motena koordinacija gibov ter okvare jeter. Razloži zakaj! Za proste radikale velja. Vsakršna motnja v njihovem nastajanju ali inaktivaciji vodi v bolezenska stanja. vendar delujejo zgolj lokalno. 3. ne Niso vsi prosti radikali ROS in niso vsi ROS prosti radikali. medtem ko so drugi trije zgolj ROS. Pri slednjih pomembno vlogo igrajo morebitne difuzijske prepreke. lahko kovine bistveno prispevajo k nastajanju prostih radikalov v organizmu. Primeri takih stanj so hemosideroza. genotoksične pa posredne in neposredne poškodbe dedne snovi. 9 Je dedna bolezen. Kateri prosti radikali so pomembni pri razvoju bolezni? Prosti radikali so molekule ali deli molekul. npr. V preteklosti je podedovana nagnjenost k stresu omogočala preživetje prihodnjim generacijam. Najpogosteje so udeleženi železovi ali bakrovi ioni. Poškodbe celic z ROS so lahko epigenetske ali genotoksične. ampak nas samo počasi ubija. vodikov peroksid (H2O2). Če radikal nastane v citoplazmi. Med pomembne ROS prištevamo: hidroksilni radikal (OH ). peroksid (ROO) in superoksidni anion (O2-•)8.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 podhranjenost fetusa v uterusu in zlorabe/zanemarjanje v otroštvu vplivajo na to. topnost v lipidih. da ima ta otrok kot odrasel veliko večjo nagnjenost k stresu.

Iz lipidnega hidroperoksida. 10 11 • 8 . ki nastane v jedru ali mitohondriju. Beljakovine napadejo alkoksilini10. Iz dvosloja se izgubljajo MK. Radikal deluje tako. Večje količine zavirajo peroksidacijo membranskih lipidov. Zato pa lahko • povzroči številne epigenetske poškodbe. Normalne funkcije membranskih proteinov prizadene tako. ki jo lahko natančno zasledujemo. medtem ko jo manjše pospešujejo. Fosfolipidi so razmeroma odporni proti peroksidaciji. ki inhibirajo funkcionalne skupine So prosti radikali in ROS. produktov peroksidacije. Malonilaldehid11 nastaja v majhnih količinah v vseh tkivih. Primer je hidroksilacija gvanilne skupine DNA. Do povezave dveh radikalov prihaja predvsem v lipidnem dvosloju celične membrane. več pa ga nastaja med peroksidacijo v mikrosomskih frakcijah jeter. V večini membran verižna reakcija peroksidacije ne bo potekala daleč. kar močno vpliva na njihovo funkcijo. kar vodi v nekrozo celic. Od zmogljivosti reparacijskih procesov bo odvisno ali se bo nastala napaka popravila ali ne. Lahko pa pride do reakcije z drugimi membranskimi proteini. kanali in receptorji. kar po nekaterih novejših teorijah vodi v proces staranja organizma. V membranah nastajajo veliki agregati nefunkcionalnih proteinov. preden bo lipidni prosti radikal zadel beljakovino in jo poškodoval. Tudi pri lipidni peroksidaciji je pomemben faktor železo. RO . nekoliko počasneje pa tudi peroksilni radikali. ki zaradi tega postane bolj rigidna. ki imajo lahko škodljive ali pogojno koristne učinke. ker vstopajo v reakcije s prostimi radikali. Nastanejo heteroradikali z nesparjenim elektronom na C atomu. da jih prečno poveže ali inhibira njihove funkcionalne skupine (NH2. ki povzročijo njen propad. Mitohondriji se zaradi njegovega delovanja starajo in propadajo. V aerobnih razmerah radikal običajno reagira z O2 in tvori peroksidni radikal. Propad običajno dodatno pospešijo še drugi produkti lipidne peroksidacije.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 more biti genotoksičen. Med škodljive snovi prištevamo kancerogene snovi in radikale. Kakšna je vloga hidroksilnega radikala pri lipidni peroksidaciji? Kako pride do verižne reakcije peroksidacije lipidov in kako se reakcija lahko prekine? Kakšne so posledice lipidne peroksidacije? Začetek peroksidacije fosfolipidov in nenasičenih MK je odvzem atoma vodika • v reakciji z OH . Nasprotno pa je OH . predvsem genotoksičen. SH2). nastanejo ciklični peroksidi in endoperoksidi. ki imajo detergentom podobno delovanje s katerim poškodujejo membrane. Skozi poškodovano membrano vdre Ca2+ v celico in K+ iz celice. ker ima zelo kratek razpolovni čas in difuzijsko razdaljo. Med lipidno peroksidacijo nastajajo bioaktivne spojine. Po preureditvi atomov nastanejo konjugirani dieni in reakcija se ustavi. stranskega produkta reakcije med normalnim lipidom in radikalom. Le ti se fragmentirajo do aldehidov in/ali polimerizirajo v druge toksične presnovke. 4. ki vodi v verižno reakcijo oksidacije lipidov. vendar lahko že majhna poškodba membrane sproži verižno reakcijo nastanka lizofosfolipidov. če pride v stik z drugim C radikalom. encimi. da oksidira sladkorno komponento ali baze nukleinskih kislin.

Gre za polimere oksidiranih lipidov združenih s kovinami in beljakovinami.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 encimov. Visoke koncentracije železa in bakra v njih kažejo na to. Prosti radikali iz aktiviranih fagocitov pobijajo mikrobe. ki nastajajo iz arahidonske kisline imajo pomembne (pato)fiziološke funkcije pri vnetju. Ciklični endoperoksidi. da kovinski ioni igrajo pomembno vlogo pri njihovem nastanku. med pogojno koristne pa snovi s trombogenimi učinki. hemostazi in uravnavanju telesne temperature ter žilnega tonusa. 9 . Kot posledica peroksidacije se v celici pričnejo kopičiti starostni pigmenti kot sta ceroid in lipofuscin.

Slednje je ime za družino metaloproteinov. kadar jih preveč nastaja (razlogi?) ali se premalo odstranjujejo (razlogi). Zato se patološke spremembe pojavijo na osvetljenih delih kože. Ker pa je O2. Tako ROS nastajajo še pri fagocitozi. 7. encimski oksidaciji in avtooksidaciji substratov. zlasti pri povečanem tlaku kisika. Superoksidni ioni nastajajo iz O2 vsakodnevno med normalnimi celičnimi procesi. citokromu P450. Ali je vodikov peroksid prosti radikal? Kakšne poškodbe povzroča in zakaj je nevaren? H2O2 je ROS. in citokrom-oksidazi. Pomen superoksidnega aniona v patofizioloških procesih: v kakšnih razmerah nastaja in kakšne poškodbe lahko povzroči neposredno in posredno prek nastanka drugih prostih radikalov. V tem pomenu so zaščita tudi reparacijski mehanizmi DNA. Razloži encimsko katalizirane reakcije in delovanje “lovilcev” prostih radikalov. to so hidroperoksidaze in SOD. Prvi tip se nahaja v citoplazmi in vsebuje baker in cink. Reaktivne kisikove spojine nastajajo v organizmu tudi v normalnih razmerah.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. Prekomerne koncentracije nastanejo. Superoksidni ion odstranjuje superoksidna dismutaza (SOD).slabo reaktiven v vodi. Temeljna zaščita celice pred ROS je njena strukturna in funkcijska integriteta. vendar je reakcija brez katalizatorja zelo počasna. Bolj specifična zaščita temelji na posameznih encimih. lahko pa oksidira tudi nekatere ketokisline (npr. ki delujejo proti ROS. 8. vendar ni prosti radikal. kjer pa dejstvo še ni bilo potrjeno. med katerimi je najbolj tipična porfirija. se raje pretvarja v druge oblike ROS. Če v citosolu reagira s kovinskimi ioni. kot posledica njihove fotoizomeracije. Preostali kisik se vključi v številne druge reakcije v organizmu. ki prenaša elektrone od substrata na NAD + namesto na kisik. Prosti radikal nastane pri osvetlitvi riboflavina in drugih riboflavinskih mononukleotidov ter bilirubina. Nastajajo predvsem pod vplivom ksantinske oksidaze. zmanjšujejo ali ustavljajo z ROS povzročene verižne oksidacije. Kdaj v organizmu prekomerno nastaja kisikov singlet? Katere bolezni so povezane z njegovim nastankom? • Kisikov singlet (O2 ) nastaja pri številnih fotodermatozah. 6. Poznamo dve vrsti antioksidantnih encimov. encimov. ki odstranjujejo ROS in delovanju antioksidantov. Nastaja kot posledica encimskega odstranjevanja O2-• z dismutazo in peroksidazo. Neposredno lahko inaktivira encime s SH skupinami. Od 90 do 95% vdihanega zraka se porabi v dihalni verigi. 10 . Naštej nekaj primerov. Opiši mehanizme za odstranjevanje prostih radikalov. njegova kovina pa je mangan. Lahko prehaja celične membrane in zaradi majhne reaktivnosti • reagira daleč od mesta nastanka. Poleg tega lahko prehaja tudi skozi • nekatere anionske kanalčke. drugi tip se nahaja v mitohondrijih. O2-• ima zato čas difundirati daleč od kraja nastanka. Pri tem lahko ROS nastajajo pri ubikinonu. ki preprečujejo. nastane OH . ki katalizirajo isto reakcijo: Poznamo dva tipa SOD. piruvično).

npr. ciklooksigenaza. Antioksidant je snov. β -karoten) so dobri lovilci prostih radikalov pri nizkem pO 2. odloži ali zavira oksidacijo tarčne snovi. Viri ROS so poleg encima še nevtrofilci. drugače pa ga askorbat reducira nazaj v vitamin E. Karotenoidi (npr.. ki nastanejo zaradi njihovega pomanjkanja.) Prosti radikali lahko povzročijo akutno poškodbo celice in celično smrt. da prispeva vodik in sam postane stabilen prosti radikal. kjer je askorbat brez učinka. Ksantinska dehidrogenaza prične delovati kot oksidaza. bakterije in glive. Učinkujejo lahko na različnih stopnjah oksidacijskega procesa. Vloga prostih radikalov v obrambi organizma: opiši vlogo prostih radikalov pri nevtrofilcih. npr. je lipidotopen in se kopiči v hidrofobni notranjosti membran.. odvisno od razmer v okolju. Verižno reakcijo peroksidnega radikala pretrga tako. pri vnetju in pri uravnavanju žilnega tonusa. prepreči postreperfuzijske poškodbe miokarda. postavlja v • ospredje ksantinsko oksidazo12. Pri visoki koncentraciji askorbata bo deloval kot antioksidant. V prid tej teoriji govori dejstvo. Glavni antioksidanti so:  Vitamin E (α -tokoferol) je fenolni antioksidant. ki v koncentraciji. Med ishemijo upada koncentracija ATP. Nastali prosti radikali zmanjšajo kontraktilnost miokarda in ga ireverzibilno poškodujejo. inhibitor ksantinske oksidaze. Hipoteza o reperfuzijski poškodbi ishemičnega organa. ki poškodujeta celične membrane. Uporabi podatke iz drugih predavanj (vnetje. ki jih sproščajo ob vnetju in na ta način pobijejo viruse. V navzočnosti bakrovih in železovih ionov v vodni raztopini deluje kot prooksidant. Vendar pa poznamo tudi bolezenska stanja. pri miokardnem infarktu. lipoksigenaza pri oksidativnem stresu in Fentonove reakcije ob prisotnosti Fe2+. s počasnimi spremembi vodijo v degeneracijo in staranje ter so vpleteni v celo vrsto patoloških procesov. 10. najverjetneje zaradi vdora Ca2+ v celico in vezave na kalpain ter oksidacije SH skupin med reperfuzijo.ali prooksidant. odvisno od razmerja koncentracij ionov in kisline. prepreči. Včasih se sam razgradi. encimi. npr. avtooksidacija kateholaminov.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 SOD tesno sodelujejo z hidroperoksidazami. hemoragična diateza in tromboza. v zdravem tkivu. Glavna predstavnika sta katalaza in glutationska peroksidaza. 12 11 . ateroskleroza. Makrofagi in nevtrofilci v posebnih vakuolah proizvajajo ROS. Kaskada dogodkov pripelje do nastanka H2O2 in HO . hemoragična diateza pri pomanjkljivem nastajanju tromboksana. da lahko alopurinol.  9. Poleg tega preprečujejo delovanje singletov kisika in delujejo sinergistično z vitaminom E v lipidnem okolju. ki je majhna v primerjavi s koncentracijo tarčne snovi prostega radikala. Razloži vlogo prostih radikalov pri ishemični poškodbi organizma. ki odstranjujejo H2O2.  Vitamin C (askorbinska kislina) lahko deluje kot anti. pri nizki kot prooksidant. nastaja AMP in iz njega hipoksantin.

Znaki vnetja in njihovi mehanizmi. včasih tudi škodljive stranske učinke. če pa se prepustnost kapilar in venul poveča do te mere.  Hidrostatski tlak v kapilari naraste. Zaradi počasnosti toka je omogočena marginacija in migracija nevtrofilcev v tkiva. zaradi česar nastopi intenzivna filtracija plazme v intersticij.  Rdečica in toplota nastaneta. 3. Ker tekočina odteka iz kapilar. Vnete izzovejo fizikalni. Nevtrofilci fagocitirajo bakterije. kemijski in biološki dejavniki ter imunski odgovor. 12 . Iz senzoričnih končičev se sproščajo nevropeptidi substanca P. otekanje. dobimo eksudat. ki daje tkivom rdečo barvo . se na mestu poškodbe namesto prvotnega tkiva razraste vezivo. toplota. 13 Če je porušena osnovna struktura tkiva. bolečina in odpoved delovanja določenega tkiva/organa. kroničnim vnetjem. Če se filtrira le plazma. Najprej pride do vazodilatacije in odprtja prekapilarnih sfinktrov. ki deluje vazodilatorno in močno prispeva k širjenju in jakosti vnetja. Vnetja imajo različne morfološke posebnosti. govorimo o transudatu. vnetje pa na celicah nespecifičnega imunskega sistema. odvisno od vnetnega povzročitelja. fibrozo 13. Časovni potek sprememb v mikrocirkulaciji.pasivna hiperemija. 2. kar pomeni tudi večjo količino Hb. se viskoznost krvi poveča in pride do zlepljanja eritrocitov ter žilne staze .aktivna hiperemija. Vnetje je lokalna reakcija tkiva na poškodbo. Definicija vnetja. organizacijo ali s smrtjo. nato pa ščasoma propadejo in skupaj s propadlimi tkivnimi celicami tvorijo gnoj. nevrokinezin A in CGRP. da se filtrirajo tudi plazemski proteini. Vnetje se konča z resorbcijo vnetnega infiltrata. ko pride do dilatacije arteriol in se odprejo prekapilarni sfinktri.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 4. Znaki vnetja so rdečica. Vnetje 1. Bazofilci sproščajo histamin. kar povzroči povišan hidrostatski tlak v kapilari. Poteka na ravni mikrocirkulacije in ima številne. V obeh primerih pa zaradi kopičenja snovi v ECM nastane oteklina. kar poveča količino tople krvi v kapilarah. Zaradi premika Starlingovih sil v prid filtracije se razvije edem. Vendar imunski odziv lahko sproži vnetje. ki aktivirajo tkivne bazofilce. jakosti dražljaja in lokalizacije v telesu. ki se širi centripetalno in antidromno ter povzroča vazodilatacijo arteriol. Vnetje ni enako imunskemu odzivu! Imunski odziv temelji na limfocitih in APC. Nevrogena komponenta vnetja je aksonski refleks.

ki je tudi prvi mediator vnetja.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Bolečina in povečana občutljivost vnetega mesta je posledica kemičnih mediatorjev. povečana prepustnost kapilar in venul.  Aktiviran kininogen je bradikinin.  Plazmin  Kalikrein od kininogena cepi bradikinin. V plazmi so prisotni prekurzorji. ki dražijo živčne končiče in nižajo njihov vzdražni prag. peptid. Posledice njegovega delovanja so dilatacija arteriol. Nastanek in delovanje mediatorjev vnetja. poleg tega pa cepi plazminogen v plazmin. kininogena. Veže se na histaminske receptorje H1 na žilnem endoteliju in GMC. ki se sproščajo iz nevtrofilcev in makrofagov.  Sistem komplementa se aktivira v obliki kaskadne reakcije. in lizosomske proteinaze. povečuje prepustnost kapilar in povzroča hiperalgezijo14. Posledica njegovega delovanja je povečana prepustnost kapilar in venul ter dilatacija arteriol. Aktivacija lahko poteka po klasični poti s kompleksom antigen-protitelo. po alternativni poti z bakterijskimi endotoksini in neposredno s proteolitičnimi encimi. saj ga kmalu inaktivirajo encimi. ko plazma pride v stik s kolagenom. sta serotonin. K bolečini prispevajo še ROS. Mediatorji so lahko vseskozi prisotni v plazmi ali pa so v plazmi prisotni njihovi neaktivni prekurzorji. vendar le kratek čas. Če je v tkivu visoka koncentracija histamina. Povečujejo prepustnost kapilar in venul ter delujejo kemotaktično za levkocite. Sprošča se iz tkivnih in krvnih bazofilcev ter trombocitov.  Fibrinopeptidi so produkti razgradnje fibrina. ki pretvarja prekalikrein v kalikrein. bazalno membrano kapilar ali medceličnino v navzočnosti prekalikreina. ki sta vedno prisotna v krvi. Je proteolitični encim. ki ga sproščajo trombociti. Aktivirani delujejo kot proteolitični encimi: 14 preobčutljivost za bolečinske dražljaje 13 . prostaglandin. ki se aktivirajo ob poškodbi:  Hagemanov faktor (XII) se aktivira. ki nastane pod vplivom proteolitičnih encimov v plazmi po poškodbi endotelija žil.  Druga dva mediatorja. Mediatorji vseskozi prisotni v plazmi:  Histamin je primer vedno navzočega mediatorja. trombinom ali lizosomskimi proteinazami. plazminom. to občutimo kot bolečino. Mediatorji so bradkinin. bolečina in hiperalgezija. lokalna acidoza in povišan tkivni tlak. Vzdržuje arteriodilatacijo. 4. Deluje zelo hitro. plazmina in lizosomskih proteaz. ki nastajajo pri fagocitozi. nekateri levkotrieni in histamin.

Posebno je delovanje NO v makrofagih. kemotakso. Zelo pomemben je pri bronhialni astmi. Vsi delujejo kot vazodilatatorji. eikozanoidov. Fosfolipaza A2 je prvi encim v sintezi PAF (platelet derived activating factor ali dejavnik aktivacije trombocitov). limfociti in endotelijske celice. Vendar je delovanje NO kratkotrajno.  C5a je močan kemotaktični agens. ko fosfolipaza A2 odcepi arahidonsko kislino od membranskih fosfolipidov. oksidativni izbruh in degranulacijo nevtrofilcev. Sintaza katalizira pretvorbo arginina v citrulin in NO. inhibira tkivne bazofilce in zavira aktivacijo levkocitov. tromboksane in levkotriene. Začne se. O2. endotelijskih celicah in trombocitih. Citokini so mediatorji adhezije levkocitov. nevtrofilcih. predvsem IL-1 in TNF-α . ki so citotoksične za nekatere • 15 16 17 zvišana koncentracija nevtrofilcev v periferni krvi predvsem TNF-α preko cGMP 14 .PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  C3a in C5a (anafilatoksin) spodbujata sproščanje histamina in na ta način povečujeta permeabilnost kapilar in venul. Pomemben vnetni mediator je tudi NO. kjer reagira z O2. endotelijskih celicah in eozinofilcih. levkotrienov pa z lipooksigenazami. npr. aktivirajo limfocite T in B. permeabilnost žil. mikrobe. ki je neodvisna od intracelularnega Ca2+. prostaciklinov in tromboksanov se nadaljuje s ciklooksigenazami (COX). makrofagih. ki se sintetizira iz ostanka molekule fosfolipida po odcepu arahidonske kisline v tkivnih bazofilcih. kemotaktični dejavniki in inducirajo sintezo številnih drugih kemičnih dejavnikov. makrofagih. adhezijo levkocitov na endotelij.  C3b deluje kot opsonin in omogoča fagocitozo nevtrofilcev in makrofagov. sintezo beljakovin akutne faze in imajo še nekatere druge sistemske učinke. ter v specifičnih nevronih v možganih. ki se sintentizira v makrofagih in endotelijskih celicah z iNO-sintazo. Pomembni mediatorji vnetne reakcije so eikozanoidi. ki jih tvorijo aktivirani makrofagi. Pomembni dejavniki vnetja so citokini. NO deluje parakrino17 in povzroča vazodilatacijo. ki 2+ se aktivira ob zvišani koncentraciji Ca .  MAC (membrane attack complex) povzroča lizo celic. kjer sinteza poteka z NO-sintazo. rastnih dejavnikov in citokinov. derivati arahidonske kisline. Skrbi za to. Sinteza prostaglandinov. Njihova sinteza poteka v aktiviranih tkivnih bazofilcih. zavirajo eritropoezo. spodbujajo proteolizo v mišicah16. ker se oksidira že v nekaj sekundah.in kovinskimi ioni ter tvori RNS. da vnetni odgovor ne postane premočan. ker povzroča bronhospazem. Je vnetni mediator vseh faz vnetja in vpliva na vazodilatacijo. Levkotrieni so poleg tega močni kemotaktični mediatorji. prostacikline. zmanjša agregacijo/adhezijo trombocitov. Delimo jih na prostaglandine. Poleg tega povzročajo nevtrofilijo15. nevtrofilcih. povečujejo kapilarno prepustnost ter vzbujajo občutek bolečine.

ali s steroidnimi protivnetnimi zdravili.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. Sistemski učinki vnetja. Kemotaksa pri vnetju (pojav in uravnavanje). ki je ključen za delovanje fosfolipaze A 2. Pogoj za SIRS je razvoj najmanj dveh od sledečih znakov: TT nad 38°C. Kemotaksa je pozitivna in jo sprožajo različni vnetni mediatorji. poglavju. Prva skupina zdravil deluje na COX-1 in 2. da je v krvi okoli 10% nezrelih oblik levkocitov. Pri akutnem vnetju sodelujejo nevtrofilci. se razvije SIRS. Vsako obsežno lokalno vnetje je lahko sistemski stresor in kot tak sproži odziv akutne faze. Močna vazodilatacija povzroči hipotenzijo in redistribucijo obtoka. množenje fibroblastov. Če pa pride do prevelikega izločanja citokinov in/ali do neustreznega ravnotežja. zdravil. Sindrom sistemskega odziva (SIRS) in sepsa Sistemski odziv s citokini. Pri tem se citokini sproščajo v sistemsko cirkulacijo in sprožijo učinke opisane v 2. sproščanje histamina iz tkivnih bazofilcev in sintezo citokinov. S tem blažijo vse znake vnetja. ki delujejo provnetno. Povečujejo resorbcijo kostnine (sekundarna osteoporoza) in inhibirajo apoptozo nevtrofilcev. 2. Celični mehanizmi vnetja 1. ν dihanja več kot 20 vdihov/min. V 6-24 urah pride do aktivacije nevtrofilcev. npr. ν srca več kot 90 utripov/min. ki vodi v MODS (moteno delovanje organa) ali MOF (multiple organ failure). ki poveča možnost za sekundarne okužbe. COX-1 se izloča konstutivno. Zato se je pričel razvoj koksibov. Dosedanji poskusi so bili relativno neuspešni. medtem ko se COX-2 izloča inducibilno iz vnetnih celic. Le-tem običajno sledi MOF in smrt organizma. 20 Receptorji na levkocitih so integrini. kot sta aspirin in indometacin. vendar se. ki bi inhibirali samo COX-2. Prvi pridejo na mesto vnetja tkivni bazofilci in makrofagi. padec koncentracije CO2 v krvi in porast levkocitoze na več kot 20 ali padec levkonemije pod 418. ki so v majhnem številu vedno prisotni v tkivih. npr. v želodčni sluznici. Vrste celic. če je odziv premočan. kar vodi v šok. Glukokortikoidi inducirajo sintezo lipokortina-1. Temu sledi migracija s kemotakso. IL-1 in TNF-α . Takšna indukcija zmanjša nastajanje eikozanoidov. predvsem makrofagov. Najprej pride ob pomoči različnih receptorjev 20 do marginacije in adhezije na endotelij kapilar. Organizem se odzove z mobilizacijo vseh obrambnih mehanizmov. ki temeljijo na glukokortikoidih. 11 in 13) ter refleksnimi mehanizmi preko avtonomnega živčevja (vagus) in protivnetnim delovanjem kortizola (HHS os). Izčrpanost citokinskega odziva ali premočno protivnetno delovanje vodi v imunosupresijo. razvije popoln cirkularni kolaps. znižana levkonemija pomeni. Zato nevarnost sepse pri uporabi glukokortikoidov ostaja. ker so ta zdravila povečevala možnost destabilizacije aterosklerotičnih plakov in s tem povečevala tveganje za srčni infarkt. Prijemališče protivnetnih učinkovin. 5. druga pa na fosfolipazo A2. V posameznih organih nastopi stagnacijska hipoksija. aktivacijo levkocitov. ki jo omogoča ameboidno gibanje vnetnih celic. je običajno zmeren in ustrezno uravnotežen s protivnetnimi citokini (IL-4. na endotelijskih celicah so receptorji iz družine Ig in selektini. bazofilci in makrofagi. ki sodelujejo pri vnetju. Povečana levkocitoza oz. rast kapilar. Izražanje receptorjev uravnavajo kemični mediatorji. vendar ne preprečijo infekcije 19 in zavrejo tudi kasnejše reparativne procese. C5a. pri kroničnem vnetju pa se že naštetim pridružijo še limfociti. 18 19 15 . Vnetje zaviramo z nesteroidnimi antirevmatiki. 10. 6. nastajanje kolegena.

ki se aktivira v celici. PAF in TNF-α . ki razstavi aktinsko mrežje pod plazmalemo in oblikuje psevdopodije. levkemija. Poznamo več bolezenskih stanj. Celica objame opsoniziran tujek in ga vklopi v svojo citoplazmo v obliki fagosoma. pri t. Ko se kemotaktični mediator veže na celični receptor se v celici aktivira adenilat ciklaza. Druga pot. ki poveča sintezo cAMP. ki ubije mikroorganizem. ko kalcij v celici aktivira gelsolin. Rezultat je povečana koncentracija Ca2+ v citosolu. ki v njih potekajo. lenih lizosomih ali pri motnjah adhezije na endotelij kapilar in venul. v katerem poteka encimska razgradnja. Fagocitoza pri vnetju (pojav in uravnavanje). vnetni eksudat pa se resorbira ali pa vnetišče preraste vezivno tkivo in dobimo brazgotino. cAMP pospeši glikogenolizo in poveča presnovo celice. To so levkopenija. motnje kemotakse ali fagocitoze.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 IL-1. Obe vrsti celic sta del nespecifičnega imunskega sistema in ubijajo bakterije in druge mikroorganizme ter odstranjujejo odmrlo tkivo in tuje antigene. Propadli nevtrofilci skupaj z nekrotičnimi tkivnimi celicami in propadlo medceličnino tvorijo gnoj. pri katerih so nevtrofilci neučinkoviti. preden propadejo zaradi agresivnih reakcij. Nevtrofilci in makrofagi so sposobni fagocitoze tujih delcev. Motnje celičnih funkcij pri vnetju. V 24-48 urah se nevtrofilcem pridružijo makrofagi. 16 . prirojeno pomanjkanje aktivnosti NADPH-oksidaze. mehurčka obdanega z membrano. ki PIP2 razdeli v DAG in IP3. V nevtrofilcih pri tem sodeluje tudi hipokloritni ion. ki nastane pod vplivom mieloperoksidaze. ki katalizira nastanek ROS. kar posredno ali neposredno vpliva na celično aktivnost. Vnetišče počistijo makrofagi.i. 3. V fagosomu se aktivira NADPH-oksidaza. močan oksidant. 4. Nato se fagosom zlije skupaj z lizosomom in dobimo fagolizosom. Končni produkt delovanja kemotaktičnih mediatorjev je fosforilacija funkcionalnih beljakovin s kinazami. je aktivacija fosfolipaze C. Sproži se oksidativni izbruh. Fagocitoza se prične. Nevtrofilci so zmožni le omejenega število fagocitoz.

Ker je človek edino bitje. Staranje 1. psihično in socialno stabilnost v tretjem življenjskem obdobju. Na staranje vplivajo okoljski in genetski dejavniki. ki poskušajo razložiti staranje:  Evolucijska teorija temelji na domnevi. da se organizmi starajo. Imunološka teorija govori o spremembah v strukturi imunskega sistema. Razvije se s časom in povzroči zmanjšanje adaptacijske sposobnosti organizma in zveča verjetnost smrti. da imajo odrasli osebki plodne potomce in je povezano s selekcijo tistih lastnosti. ki okvari delovanje citokinov.  Sistemske teorije obravnavajo staranje kot posledico sprememb uravnavanja sistemskih fizioloških količin. vendar o starosti govorimo v socialnem smislu. kot v mladostnem obdobju. 3. Staranje je postopno propadanje telesne zgradbe in postopno pešanje telesnih funkcij. ker se s starostjo zmanjšujejo selekcijski pritiski. Ker je želja po ustavitvi staranja prisotna že od pradavnine. ki ohranjajo vitalnost v starosti niso tako dovršeni. ki to omogočajo. ki se izločajo tudi iz maščevja. Ker starost ni evolucijsko privilegirano obdobje. da določimo verjetnost mortalitete v določenem življenjskem obdobju. ki ga pospešijo ali zavrejo. Geriatrija proučuje zdravstvene vidike staranje. 21 Nekoč prisoten v telovadnih tabletkah. Kako si zagotovimo dodatnih 12500dni? Telesne nesmrtnosti ni mogoče doseči. Maksimalna življenjska doba je od 100 do 115 let. Povprečna življenjska doba pa je le 28500dni. kar nanese približno 40000 dni. ki raziskuje biologijo staranja in se ukvarja z mehanizmi povezanimi s staranjem. Vendar je verjetnost naraščanja mortalitete s starostjo neodvisna od bolezni. Tekom časa je nastalo več teorij. Biološki začetek staranja se prične z oploditvijo jajčeca. je poznavanje vloge in mehanizmov delovanja procesa staranja v središču pozornosti številnih raziskovalcev. je pomembno razumeti biološke temelje tega procesa in s tem mehanizme. Staranje je namreč fiziološki proces in ne bolezen. ki starost opredeli kot obdobje posameznika. Staranje lahko preučujemo tako. ki traja od 65leta do smrti. Za vsako vrsto je ključnega pomena. Opredelitve staranja in starosti. 2.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 6. Nevroendokrina teorija govori predvsem o rastnem hormonu21. ki skuša zavestno upočasniti svoje staranje. mehanizmi. Njen temeljni cilj je s preventivnimi ukrepi in starostniku prilagojenim zdravljenjem ohraniti fizično. Gerontologija je veda. 17 . Teorije staranja. Staranje in bolezen.

Kot posledica tega kopičenja se pojavi oslabljena celična funkcija. zato se poškodbe na molekulski ravni pričnejo kopičiti. Slika 1: Na sliki je 2-letna deklica z boleznijo Hutchinson-Gilford. vendar ni natančno znano na kakšen način. Telomere so konci kromosomov v evkariontskih celicah. da se fibroblasti pri dojenčku podvojijo 60x. Protein/gen povezan z oksidativno poškodbo je p66sch. vendar se s staranjem njihova učinkovitost zmanjšuje. Primer je lipofuscin. se spremeni tudi reparativna kapaciteta celice. kar določa omejeno dolgoživost celic. imajo še posebej dolge telomere.i. 18 . oksidacijska poškodba je proporcionalna vnosu hranil. ki zgleda kot 70-letnica. Slika 2: TF p53 ob napaki na DNA ustavi podvajanje in sproži apoptozo ali reparacijo. molekulske in celične teorije predvidevajo. zaradi katere nastane v celici več poškodb. spermiji. ki skrbi za proces diferenciacije. se kromosomi z vsako podvojitvijo skrajšajo. ki pospešujejo staranje. Ugotovljeno je bilo. po drugi strani pa zavira nastanek maščobnih celic. Med eksogene dejavnike. Maksimalna življenjska doba zanjo je 14 let. saj je glede na hranila variabilna obremenitev organizma s prostimi radikali. Vendar se dejavnost škodljivih dejavnikov v okolici ne zmanjša. Delovanju prostih radikalov nasprotujejo različni encimski sistemi in antioksidanti. Njegova delecija povzroči dolgoživost mišk. Če povzamemo. To je bilo dokazano na transgenih miškah. Primer progerije je Hutchinson-Gilford. celice zarodka in rakave celice. zaradi česar ga imenujemo varuh genoma. Celice se starajo zaradi endogenih in eksogenih dejavnikov. da zmanjšanje kaloričnosti hrane podaljša življenjsko dobo organizma. ki se lahko podvajajo samo z encimom telomerazo. fosforiliran p66 sch je lahko povezan z neustrezno reparacijo ali z neustreznim proženjem apoptoze. pri odraslem 40x in pri Wernerjevem sindromu pospešenega staranja pa le 30x. ki nastanejo zaradi ionizirajočega sevanja in presnovnih procesov v mitohondrijih ter mikrosomih. 23 Celice. ki se morajo velikokrat podvojiti. genetski program staranja. Med endogene dejavnike sodi t. Kot smo videli. ker se starajo celice. je dolgoživost tesno povezana z oksidacijsko poškodbo. Namreč. sodijo tisti. pri katerem progerin 22 v jedru poruši diferenciacijo matičnih celic. ki so povezani s pretirano rabo celic. npr. ki so imele selektivno delecijo gena za telomerazo. vendar se je razvila hipoteza omejene dolgoživosti celic in skrajševanja telomer. Na poskusih z miškami so dokazali. Pogoste so poškodbe zaradi prostih radikalov. Okvara na eni strani spodbuja nastanek osteogenih celic. Na voljo sta dve teoriji. da se organizem stara. Ker se v obdobju staranja spremeni intenzivnost izražanja nekaterih proteinov. Povezana pa je tudi s kalorično restrikcijo. ki ga najdemo v številnih celicah starajočega se organizma. Mehanizem omejene podvojitve fibroblastov ni znan. Posledica zmanjšane učinkovitosti je kopičenje produktov lipidne peroksidacije. Ob skrajšanju se lahko izgubijo geni. Če encim ni prisoten oz. je njegova dejavnost iz kakršnega koli razloga zmanjšana.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Molekulske in celične teorije razlagajo staranje organizma s spremembami na molekulski in celični ravni. 22 23 Progerin je protein podoben laminu-A in je regulator transkripcije. Oksidacijska poškodba s prostimi radikali kaže evolucijsko povezanost z dolgoživostjo.

Siva barva las je posledica pomanjkanja pigmenta v melanocitih. poleg tega pa se poškodbe z dolgoživimi prostimi radikali lahko širijo v okolico. saj je njihova povprečna življenjska doba le nekaj ns. 4. Sodi v skupino polifenolov in nastaja v rastlinah kot odgovor na stres. v mitohondrijih. V grozdni lupini nastaja kot posledica načina priprave vina. FRANCOSKI PARADOKS Rdeče vino vsebuje snov imenovano resveratrol. ki deluje enako kot kalorična restrikcija. Spremeni se struktura mišičnine. ki jih je še posebej veliko v lasnih mešičkih. ki povzroča. Poglavitni razlog vseh kožnih sprememb je zmanjšana količina matičnih celic.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Kakšen je mehanizem. lasje sivijo. kar je med drugim posledica sedentarnega načina življenja. Ker se s starostjo njihova potenca za ustvarjanje melanocitov zmanjšuje. in zato učinkujejo predvsem na mestu nastanka. Pojavijo se spremembe v lasišču. na kar kaže tudi visok odstotek osteoporoze v starosti.  Muskuloskeletni sistem: Delež mršave mase24 se s starostjo zmanjšuje. ki povzročijo sive lase in plešo. manj elastična zaradi degeneracije in preurejanja kolagenskih vlaken ter suha zaradi zmanjšanja števila kožnih žlez. Okvarjeni mitohondriji izdelujejo manjše količine ATP. Zmanjšata se masa in gostota kostnine. Vsa tkiva in organi se s starostjo spremenijo:  Koža postane nagubana. saj hitra glikolitična vlakna propadejo. Razloži mehanizme starostnih znakov. tanka in prosojna zaradi zmanjšane plasti dermisa. 19 . 24 Mršavo maso predstavljajo skeletna mišičnina in kostnina. ki so kratkoživi. K temu pripomore tudi zmanjšano izločanje hormonov. Snov je prisotna samo v rdečem vinu. zaradi česar se obnavljanje kostnine upočasni. hiperpigmentirana. ker se pri pripravi belega lupine zavržejo. Več prostih radikalov pomeni pospešeno nastajanje napak in pospešeno kopičenje okvarjenih molekul. medtem ko se relativno povečuje delež maščevja. V 65 letu se lahko ohrani le 30% kostne mase. da kalorična restrikcija prispeva k povečanju maksimalne in povprečne življenjske dobe mišk? Pospešeni presnovni procesi so povezani s povečanjem nastanka prostih radikalov. počasna vlakna pa se ne spremenijo. V kostnini pride do neto razgradnje. predvsem estrogena in rastnega hormona. Pogosteje se pojavijo tudi kožna obolenja kot so kožni rak in keratoze. ter zmanjšane obremenitve skeleta.

20 . Pri starostniku je prisoten povečan titer avtoprotiteles in poveča se pojavnost avtoimunih bolezni. zaradi česar se poveča pojavnost infekcij.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Imunski sistem s starostjo oslabi. Eden od poglavitnih vzrokov je involucija timusa po 40-50 letu.

Povečan celokupni upor pomeni povečano breme ob iztisu in s tem manjšo diastolično polnitev srca ter MV. Posledici sta manjša funkcionalna plastičnost in spremenjena vsebnost kemičnih prenašalcev26. kar povzroča njegovo togost ter večji napor za dihalno muskulaturo. Poveča se RV. zaradi česar so oslabljene refleksne povezave in spremenjena preudarna motorika. Pojavijo se problemi s kratkotrajnim spominom. Pri moških veliko problemov povzročajo benigne hiperplazije prostate. Starost pogosto spremlja atrofija želodčne sluznice. Poleg tega so pogosti tudi divertikli debelega črevesja. ki postane rumenkasta. Respiratorna funkcija: Zmanjša se elastičnost pljuč in pogoste so kalcifikacije mehkega tkiva ob steni prsnega koša. Nevrološke funkcije: Masa možganov se zmanjša zaradi postopnega propada nevronov. Citološka slika nevronov se s starostjo spremeni. V genitourinarnem traktu se gladko mišičje nadomešča z vezivom. čeprav se poveča pojavnost psihiatričnih obolenj. To vpliva predvsem na dinamiko sečnega mehurja. Bolj opazni sta izguba zob po 60 letu in spremembe prehranjevalnih navad. Poleg tega se zmanjša količina kisika.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Kardiovaskularna funkcija: S starostjo pada srčni indeks. vendar se kognitivne sposobnosti pri zdravih posameznikih ne spremenijo. saj je starostnik manj aktiven. ki lahko vodijo v slabo prehranjenost. kljub kompenzacijskem relativnem povečanju glija celic. V primerjavi z drugimi sistemi so spremembe gastrointestinalnega sistema manj izrazite. se poveča celokupni periferni upor. 21 . poveča se število inkluzij. Pojavi se inkontinenca. Sledijo funkcionalne spremembe v senzoričnem in motoričnem živčevju. Zaradi zmanjšane odzivnosti avtonomnega živčevja je pogostejši pojav ortostatske hipotenzije. zmanjša pa se maksimalna υ med naporom25. Stena levega ventrikla se zadebeli. Reakcijski časi se upočasnijo. Zmanjša se tudi regeneracija fotoreceptorjev. υ utripa v mirovanju je nespremenjena. vendar je zmanjšana respiratorna funkcija povsem dovolj za starostnikov način življenja. ki povzroči probleme pri gledanju na blizu. Spremembe osebnosti so redke. Zaradi sprememb žilnega sistema. medtem ko se FRC in VC zmanjšata. ki ga kri prevzame v pljučih. Čutila delno izgubijo svojo funkcijo:  Splošno se poslabša vid. ki povzroči zmanjšano sekrecijo želodčnega soka. kot sta zmanjšana podajnost in povečana rigidnost. spremeni se citoskelet in zmanjša se število dendritov. Spremembe v strukturi sluznic vplivajo na spremenjeno absorpcijo zdravil.  Zaradi atrofije olfaktornega bulbusa in sprememb v sistemu okušanja se izgubita vonj in okus. ki v kombinaciji z malovlaknato hrano in sedentarnim načinom življenja povzročajo zaprtost. predvsem zaradi zmanjšane lomnosti leče. Pojavi se atrofija ciliarnika in zmanjša se elastičnost leče. K povečanju pripomorejo tudi sedentarni način življenja in zmanjšanje mišične mase. kar zmanjša elastičnost.  Pojavi se bilateralna izguba sluha za visokofrekvenčne tone.      25 26 220-starost v letih Spremembe se lahko pojavijo med različnimi jedri. Spremembe ne onemogočajo spolnega življenja v starosti. vendar ostane zadosten za zadovoljevanje potreb organizma.

PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Zmanjša se masa ledvic. Sredica je namreč dinamičen pojem. Zakaj so nekatere bolezni pogostejše pri starejših osebah (osteoporoza. Lahko se sicer prilagodimo določenim razmeram znotraj naših fizioloških meja (eskimi). 7. katerih kemijski procesi so bistveno bolj občutljivi na T okolja kot v ostalih živčnih celicah. v skladu s presnovnimi učinki hrane. mišice in jetra. npr. T sredice je temperatura notranjih organov. Edini zanesljivi način merjenja T podhlajenega je rektalno. ob velikih venah trupa. telesno aktivnostjo in čustvovanjem. Informacije o trenutni T sredice pridobiva s pomočjo centralnih termoreceptorjev. vendar imamo relativno slabo površinsko izolacijo. ki se spreminja glede na zunanje razmere. čeprav se moramo zavedati. Telesno T najpogosteje merimo aksialno. Zgornja številka se nanaša na oralno meritev zdravih odraslih v starosti 18-40 let. saj omogoča dosego osebne rasti in zrelosti. ki se normalno giblje med 36. lahko pa tudi rektalno ali v ušesu. npr. ki ga imenujemo termonevtralno območje. Temperatura vsakega posameznika niha v skladu s cirkardianim ritmom in doseže svoj maksimum okoli šeste ure popoldne ter minimum tik pred zoro. Termoregulacijski center se nahaja v preoptični regiji anteriornega hipotalamusa. ki se nahajajo v hipotalamusu. Ob zunanjih temperaturah. saj lahko količina ušesnega masla do določene mere vpliva na rezultat. ob hrbtenjači in v delih prebavnega trakta. 27 Ljudje smo homotermni organizmi. sladkorna bolezen tipa II)? Povečevanje deleža starostnikov v zahodni populaciji povečuje breme za sklade zdravstvenega in socialnega varstva. da ni povsem zanesljiva. zaradi česar je zmanjšana GF in spremenjeno izločanje zdravil. 5. ki določajo stopnjo termogeneze in termolize. Poleg tega T niha tudi z menstrualnim ciklom. Temperatura telesne sredice in normalna temperatura. predvsem skorje. Meritev telesne T v ušesu ni primerna pri podhlajenem človeku. vendar ostaja naš najpomembnejši mehanizem vzdrževanja primerne telesne T termoregulacija z obnašanjem. 22 . starostjo. 28 Interval normalne telesne T se razlikuje od človeka do človeka. Vendar ima. ker dobljena temperatura ne bo T sredice. V skladu z nastavljeno vrednostjo termoregulacijski center uravnava intenzivnost poteka nekaterih biokemičnih reakcij v efektorskih organih29.4 in 37. kljub nepriviligiranem biološkem položaju. ki s seboj prinese modrost. Hipertermija 1. Receptorji so živčne celice. starost v družbi tudi pozitivno plat. 29 Efektorski organi so tisti organi. fiziološko uravnavano T sredice. kjer imamo termostat z nastavljeno vrednostjo – set point – za T sredice. Pri podhlajenem pa se sredica premakne globlje v notranjost in meritev ni več pravilna. da se toplo oblečemo ali zakurimo ogenj. ki odstopajo od termonevtralnega območja si pri ohranjanju stalne T sredice pomagamo z vedenjskimi prilagoditvami27. zato je meritev relativno natančna.2 °C28. Ljudje smo homotermna bitja in imamo v določenem območju. Pri sobni T je uho zelo blizu sredici. rak.

Količina nastale toplote je odvisna od različnih dejavnikov:  Mišičnega dela.2kJ/h oz. Kadar gledamo gibanje mas.  Toploto lahko oddajamo mediju. Zaradi intenzitete nastajanja toplote bi se organizem. kar pomeni. saj previsoke T povzročijo okvare beljakovin in tako hitro ustavijo vse procese. Za segrevanje 1kg telesne mase za 1°C potrebujemo ravno 1kcal. Proces imenujemo Bazalni metabolizem merimo v standardiziranih pogojih: po 12 urnem postu. ki nas obdaja. Mehanizmi nastanka in posledic eksogene hipertermije. da je medij toplejši od telesa toploto sprejemamo. Predstavlja 80% kemične energije. nastaja 1kcal toplote/kg telesne mase/uro. da moramo oddati enako količino toplote kot smo jo prejeli. kar je enako 4. da je površina namenjena oddajanju toplote manjša. npr. ki je bolj intenzivno pri višjih T. gibanje zračnih ali vodnih tokov. mora bilanca toplote ostati ničelna. zjutraj po spancu. ob bazalnem metabolizmu 30 v povprečju vsako uro segrel za 1°C31. Adrenalin deluje kratkotrajno. ki ne bi mogel oddajati toplote. V mirovanju 70kg človek proizvede okoli 70kcal toplote/h. V primeru. saj se med fizično aktivnostjo produkcija toplote.  Višja je T telesa. kar pomeni. da se tvori več energije. 30 23 . kar pomeni. Fizikalno ozadje procesa je termično gibanje molekul.  Pomembna hormona sta predvsem tiroksin in adrenalin. bolj intenzivno potekajo biokemični procesi. Kadar toploto oddamo predmetom okoli sebe govorimo o kondukciji. pri Tokolja = 25°C in 50% vlažnosti. govorimo o konvekciji. V bazalnih pogojih. To velja le do neke meje. Konvekcija je tudi način prenosa toplote iz sredice telesa proti plašču gibajoča masa je kri. K sreči lahko oddajamo toploto na štiri različne načine:  Proces oddajanja toplote v obliki elektromagnetnih valov v infrardečem spektru imenujemo radiacija. poveča za 5-10x. ko oseba vsaj eno uro ni bila telesno aktivna in pri sobni T 25°C.  Telesne velikosti: Razmerje volumen/površina je manjše pri večjem telesu.  Organizem se lahko hladi z izločanjem znoja. pri telesnem naporu pa do 700kcal/h. Stopnja radiacije je odvisna od razlike v T med okolico in sredico ter od površine telesa. Intenzivnost obeh procesov je odvisna od T vode/zraka in od stopnje gibanja medija. ki jo celica porabi za delo. ki izhlapeva in s tem ohlaja površino telesa. 40kcal (170kJ)/m2. v primerjavi z bazalnimi pogoji. Toplota je stranski produkt biokemijskih reakcij v organizmu in nastaja ves čas. 31 Pretvorbo energije v kcal/časovno enoto imenujemo metabolična (presnovna) intenzivnost.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 2. Da ohranjamo stalno T sredice. Predstavlja do 60% oddane toplote pri bazalnih pogojih. medtem ko so učinki tiroksina mnogo počasnejši in lahko na intenzivnost presnove vplivajo več tednov.

npr. ki vstopijo v krvožilni sistem ter povzročijo vročino preko dviga set-pointa v hipotalamusu. npr. PGE 2 preko cAMP sproži biokemijske reakcije za spremembo set-pointa. 32 33 24 . IL-1β in TNF-α delujejo preko IL-6. Podobno delovanje imajo tudi alergijske reakcije in nekrotičen razpad tkiv. in hipotalamus aktivira mehanizme segrevanja T sredice in inhibira termolizo. zaradi česar je bilanca toplote pozitivna. Pri telesni aktivnosti moramo dodatno izgubiti 630kcal toplote v primerjavi z mirovanjem. npr. 630kcal/580 kcal = 1. 34 IL-1α . Gre za primere. Endogena hipertermija je posledica dviga hipotalamičnega set-pointa. 3. Ob premiku set-pointa na višjo vrednost dobimo občutek. ACTH. da izzovejo tvorbo endogenih pirogenov. ob telesnem naporu ali pa telo pridobiva dodatno toploto iz okolice. ki zmanjšujejo nastanek endogenih pirogenov. Iz centralnega živčevja se po α -motoričnem nevronu prenese informacija za povišanje mišičnega tonusa. temveč za napako v nastavitvi telesnega termostata. Pirogeni so lahko eksogeni ali endogeni. Pojavita se zmedenost in slabost. predvsem PGE2 v endotelijskih celicah žil v organum vasculosum laminae terminalis v anteriornem hipotalamusu. ko telesa ne moremo učinkovito ohlajati. kar pomeni da moramo na uro ob telesni aktivnosti izločiti približno 1l znoja. da nas zebe. Zaradi počasnejšega V tem leži tudi razlaga zakaj lahko v finski (suhi) savni zdržimo dlje kot v turški (vlažni) savni. ki se nadaljujeta v nezavest in končno v komo. vendar če mu to ne uspe in T sredice preseže 41-42°C nastopi vročinska kap. IL-1β . Pomoč takšnim ponesrečencem nudimo v obliki hlajenja telesne sredice. organizem proizvaja dodatno toploto. 35 Glukokortikoidi so najmočnejša zdravila proti vročini. da vlažnost okolja ni 100%32. melanocite stimulirajoči hormon in kortizol35. npr. Eksogena hipertermija je posledica motnje v odvajanju toplote iz telesa. zaradi 100% vlažnosti. Če izpari 1l znoja. ki delujejo posredno preko nespecifičnega dela imunskega sistema tako. IL-6. snovi.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 evaporacija in je učinkovit samo v primeru. Sprememba temperature na termostatu je posledica delovanja snovi imenovanih pirogeni. Regulatorni center poskuša znižati T.09. Molekularni in patofiziološki mehanizmi endogene hipertermije. Eksogeni pirogeni so (gram negativne) bakterije in virusi. Tudi tukaj je bilanca toplote pozitivna. V telesu imamo tudi endogene antipiretike. 'paradoksalna podhladitev'. Ne gre za napako v uravnavanju telesne T. Takrat prične termoregulacijski center odpovedovati zaradi koagulacije beljakovin in T se dviguje vse hitreje. Endogeni pirogeni so IL-1α . TNF-α in interferon α 34. kar je lahko posledica povišane termogeneze ali zmanjšane termolize. se iz telesa izloči 580kcal toplote33. v poletni vročini. Delovanje pirogenov sproži nastanek metabolitov arahidonske kisline.

Imamo vročino. inzulina. pospeši se evaporacija in pride do vazodilatacije. Po eni strani je naravni odgovor organizma na vdor tujkov. ADH. center v hipotalamusu odpove. antipiretike ali glukokortikoide. sproščanja in napenjanja mišic. Patofiziološki vidiki delovanja antipiretikov in ukrepov pri hipertermiji. ki stimulira kemotaktično gibanje nevtrofilcev in preko IL-2 4. zato prične hipotalamus telo ohlajati. kortizola in kateholaminov. sledi izguba zavesti. Ogrevanje telesa preneha. Posebej ogroženi so majhni otroci. rastnega hormona. T sredice je nenadoma previsoka. Biološki učinki endogenih pirogenov:  IL-1 in TNF-α sta citokina.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 odziva mišičnega vretena pride do oscilacije. Vročina je lahko koristna ali škodljiva. Temperaturno občutljivost posamezne reakcije lahko merimo: 36 37 Zaradi vpliva endogenih pirogenov ljudje po dolgotrajni vročini močno shujšajo – kaheksija. ko je telesna T enaka novo nastavljenemu set-pointu. Ob tem se je potrebno zavedati. Povzročata zaspanost in izgubo apetita ter povečata krvne koncentracije ACTH. Poveča se termoliza. ki so izredno občutljivi na spremembe temperature in imajo različno temperaturno občutljivost. glavobol. Problem hipertermije je. trombocite-stimulirajočega dejavnika in pospešita glikogenolizo ter proteolizo v mišicah. Za podrobnejšo razlago nekaterih procesov pri hipotermiji si poglej izpiske za vajo 1. po drugi pa pospeši patološke procese in poveča utrujenost. Hipertermijo zdravimo glede na njen vzrok in glede na pridružene poškodbe ter stanje bolnika. Torej drgetanje ni izključno posledica delovanja CŽS. da so v telesu sklopljeni številni biokemijski procesi. set-point ponovno pade na prvotno vrednost. Ko zaužijemo zdravila proti vročini. da ko T sredice doseže določeno vrednost. 8. ki ne morejo izraziti žeje in starejši. ki stimulirata fagocite. Območje od 0-42°C imenujemo biokinetična cona in predstavlja T območje v katerem lahko biološki procesi v organizmu normalno potekajo. ledvičnih in kasneje tudi drugih celic. Povečano mišično delo in zmanjšano oddajanje toplote povzročijo porast T. Če se stanju pridruži še dehidracija. Simpatik povzroči vazokonstrikcijo žil v koži. izgubo apetita ipd. 25 . ki se brez ustrezne pomoči konča s smrtjo zaradi odpovedi dihalnega in vazomotornega centra.36 pospešuje delovanje limfocitov T. Vzpostavi se negativna bilanca toplote in T kmalu pade. ki imajo okrnjen občutek za žejo. Zato moramo vsakič pretehtati ali je zbijanje vročine potrebno ali ne. Stalnost temperature in življenjski procesi. jetrnih. Daljša hipertermija povzroči odpoved možganskih. Hipotermija. Hipotermija37 1.  IL-1 inducira sintezo IL-8. izločanje PGE2. somnolenco. tromboksana.

26 .PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 38 38 Q10 za biokemijske procese običajno znaša od 2 do 3.

Posledično se povečata tudi MVS in υ dihanja. Ko bi vrednost B dosegla nič. posebna vrsta mišičnega dela. 7. reakcija A ne poteka več. Bilanca toplote v telesu. 2. Najprej se izključijo višji centri in nastopijo lahko delirij. Čas preživetja41 organizma se pri nizkih temperaturah močno skrajša. Zadnji se izključijo vitalni centri za dihanje in kardiovaskularni sistem. V grobem ločimo 4 faze hipotermije. kar zmanjša perfuzijo in oksigeniranost tkiv.   4. ki se lahko končajo s srčnim zastojem. Srčne aritmije delimo na benigne. bi obe reakciji prenehali. ventrikularna fibrilacija. Če se T dvigne nad normalno vrednost. 39 27 . da znižamo intenzivnost metaboličnih procesov oz. zato se pospeši termogeneza in upočasni termoliza. Pri T 30°C lahko človek preživi nekaj dni. porabo O2 v možganih in ostalih tkivih. halucinacije in končno izguba zavesti ter koma. V tej fazi je močno vzburjen sym in nad čustvi vlada panika. Nastopi naslednja faza. Faza klinične smrti (vita minima) Faza biološke smrti Mehanizem smrti ob hipotermiji še ni popolnoma razjasnjen. s tem pa bi se sčasoma začela zmanjševati tudi hitrost druge reakcije. Funkcije živčevja izostajajo postopoma. 50 min v vodi pri 10°C (50°F). Je posledica odklopitev reakcij na celičnem in popolne zmede na sistemskem nivoju. V tem stanju lahko pride do razvoja hiperkalijemije. MVS in υ dihanja padeta pod normalno vrednost. O hipertermiji govorimo pri temperaturah nižjih od 35-36°C. pri katerem je toplotna bilanca negativna in pripelje do znižanja temperature organizma. Hipotermija je stanje.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Zakaj je stalna T notranjega okolja nujna: Imamo reakcijo A katere produkt B je reaktant v drugi reakciji. 41 Čas je močno odvisen od vsakega posameznika. Brodolomec lahko v vodi z 10°C preživi le slabo uro ali manj. ko se pričnejo vsi procesi upočasnjevati.  Faza dekompenzacije 32-25°C V tej fazi smo podobni poikilotermni živali. Glavni mehanizem termogeneze je drgetanje. Prva opazna posledica hipotermije je upočasnitev biokemičnih procesov v organizmu. Pride do aglutinacije krvnih delcev. pri T 24°C približno en dan in pri 15°C le še 6 ur. npr. Patofiziologija hipotermije. Gre za princip 50/50/50: 50% preživetje. se intenzivnost kompenzacijskih procesov povečuje do maksimuma. ki človeka spodbuja k iskanju rešitve. katere posledica je depolarizacija membran in s tem povezane srčne aritmije39. Oddajanje O2 s Hb je zmanjšano zaradi premika saturacijske krivulje v levo. Kirurška hipotermija je pod zdravniškim nadzorom izvajana hipotermija z namenom. Če T še vedno pada. 40 Akcidalna hipotermija je nenamerna hipotermija. katerih temperaturne meje so odvisne od psihofizičnih in drugih dejavnikov posameznika:  Faza ekscitacije 36-32°C V tej fazi T sredice pada. Glej vpr. in patološke. pri brodolomcu v arktičnem morju. 3. ki povzroči povečano porabo kisika. motnje v EKG.2. Mehanizmi pri kirurški in akcidentalni hipotermiji40. razvije se metabolična acidoza. Ob dvigu T sredice bi se torej koncentracija snovi B pričela manjšati.

Pri tem ni nujno. po kateri pa se poškodovanec ni zbudil oz. ki vodijo v okvaro kapilar in prispevajo k zunanjim znakom poškodbe (rdečina. Zamrzovanje celic za daljše obdobje je možno. da ostane človek ujet kje zunaj pri zelo nizkih temperaturah. Namreč. ki ima to slabost. Poškodovanec mora mirovati. alkoholiki. alpinisti. da poveča verjetnost izgube krvi in s tem potrebe po transfuziji. V tem primeru pacienta podhladijo na 30°C za 24ur in ga nato pustijo. 6. Srce v svojem upočasnjenem stanju padca ne more kompenzirati in nastopi smrt. Ovoj ovijemo okoli trupa poškodovanca in ga polivamo z vročo vodo z 60-80°C. Pri tem pokrijemo glavo. vendar imajo drugačen mehanizem nastanka. da odstranimo vzroke podhladitve. Mehanizmi lokalnih poškodb zaradi delovanja mraza. Poleg njih so ogroženi še bolniki (npr. sedativi in blokatorji živčno-mišičnega stika. zmanjšana funkcija ščitnice). 28 . Fazo ekscitacije je potrebno omiliti s farmakološkimi sredstvi. mehurji. Edini primer. Patofiziološki temelji za ukrepe pri akcidentalni hipotermiji. vendar bo T sčasoma pričela ponovno naraščati (zakasnjeno ogrevanje sredice). Omrzline in ozebline nastanejo iz istega vzroka in jih na pogled ne moremo ločiti. ker lahko nepravilno ogrevanje povzroči cirkulacijski šok. gangrena). Tkivo se poškoduje kot posledica nastajanja kristalov ledu v medceličnini in citoplazmi. kjer je kirurška hipotermija del zdravniške doktrine. Pri 30°C možgani preživijo brez pretoka krvi 8min. jadralci ipd. Ozebline nastanejo zaradi posrednega vpliva mraza. medtem ko tega nikakor ne moremo narediti pri tkivih in organih. da se spontano segreje.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Po drugi strani pa lahko tkivo pri nižji T preživi dalj časa ne da bi utrpelo poškodbe zaradi prekinitve oskrbe. uživalci mamil. da jo zavarujemo pred poškodbami zaradi tople vode. ni vzpostavil smiselnega kontakta. Gre za reverzibilen proces. Način ogrevanja je izrednega pomena. ki povzroči padec pA. Ledeni kristali med drugim vplivajo tudi na spremembo osmotskih razmer v tkivih. 5. Ali je možno za dolgo obdobje zamrzniti cel organizem pa ostaja predmet znanstvene razprave. je primarni srčni zastoj z uspešno reanimacijo. gre za lokalno ogrevanje in temu primerno lokalno vazodilatacijo. poškodovanca ovijemo v toplo odejo in po potrebi nudimo PP. Omrzline so posledica neposrednega vpliva mraza. dovolj je že nekaj urna izguba zavesti v slabo zakurjenem stanovanju. utopljenci. Zato pri nekaterih operacijah s primarnim zastojem srca ohladijo pacienta na 18°C in zmanjšajo poškodbe možganov. Rizične skupine za akcidentalno hipotermijo so predvsem starejši in novorojenčki. bolečina.  Pri težki hipotermiji (34-30°C) aktivno segrevamo sredico s Heblerjevim ovojem. Na ta način se zmanjša sekundarna poškodba možganovine zaradi ishemije. Pričnejo se vnetju podobni procesi. Glavni ukrep pri podhlajenem je ponovno ogrevanje:  Pri lahki hipotermiji (36-34°C) pasivno ogrevamo tako.  Pri kritični hipotermiji (pod 30°C) aktivno ogrevamo sredico in poškodovanca nemudoma napotimo v bolnišnico. Najprej se bo sredica še kar ohlajala. pri 15°C pa kar 2h. Lokalni mediatorji v kombinaciji z živčevjem v ohlajenih okončinah povzročijo ekstremno vazokonstrikcijo. če segrevamo le plašč.

so lastnosti vseh tumorskih celic podobne. da je onkogen celičnega in ne virusnega izvora. Zelo znana je mutacija Ras pri karcinomu debelega črevesa. 2. ko celice tumorja pridobijo lastnost metastaziranja. predvsem tiste. deluje avtokrino preko površinskih receptorjev za PDGF in povzroči nebrzdano delitev. onkoproteine pa s tremi črkami v pokončnem tisku z veliko začetnico. ki je mutiran pri kar 30% človeških tumorjev. Kancerogeneza 1. GTP-vezavne proteine delimo na monomerne in heterotrimerne. do prenehanja aktivnosti ne pride. Normalno se po vezavi rastnega dejavnika na transmembranski protein poveča encimska aktivnost na citoplazemski strani s pomočjo tirozinske kinaze. ki uravnavajo razmnoževanje normalnih celic. Nastanek neoplazije ovira več dejavnikov:  mehanizmi. C pred onkogenom pomeni. Onkogen kodira receptor podoben receptorju za EGF (epidermal growth factor). Protoonkogeni zapisujejo beljakovine. ki delujejo kot molekularna stikala. Celice pogosto pridobijo lastnosti. Citoplazemski signalni proteini so GTP-vezavni proteini. Pri mutacijah. Pride do sprememb v nadzoru celičnega cikla. ki imajo ključno vlogo pri uravnavanju normalne celične rasti in delitve. Onkogeni in mehanizmi delovanja onkogenov in onkoproteinov. Opredelitev neoplazije. ki favorizirajo nestabilen genom. nenormalno razraščajoča masa celic ali tkiva brez prave fiziološke vloge. čeprav nima vezanega EGF. Onkogeni so mutirani geni. 3.  Mutacije membranskih receptorjev za rastne dejavnike vodijo v konstituitivno aktivnost ali pomnožitev receptorjev. ki kodira rastni dejavnik Sis s podobno aktivnostjo kot PDGF (platelet-derived growth factor). Mutacije se običajno izražajo kot povečano izločanje rastnih dejavnikov. po vgradnji v citoplazemsko membrano permanentno aktivira. Kancerogeneza ali neoplazija je proces nastanka rakave celice. PDGF spodbuja delitve vezivnih celic. nadzora apoptoze in celičnega staranja ter v sistemih za medcelično komunikacijo. Mutacije povzročijo nenehno aktivnost. 42 29 . ko se rastni dejavnik razgradi. ki nastanejo iz protoonkogenov. da se lahko pojavi kjerkoli v telesu. Kljub temu. Ovire za razvoj maligne celice. Pridobljena funkcija onkogenov spodbuja nastanek neoplazije. kot je točkasta mutacija na genu v. Primer pomnožitve receptorjev pri človeku je pomnožitev c-erbB1 pri ploščatoceličnem karcinomu pljuč. Glede na njihovo funkcijo jih razdelimo v več skupin:  Rastni dejavniki so praviloma polipeptidi. Primer monomernega proteina je protein Ras. Aktivnost preneha. 43 Primer tumorskih celic je astrocitom. ki ohranjajo integriteto genoma  imunski sistem  pomanjkanje hranil in kisika (avtofagija) Celice te ovire premagajo tako. čeprav se mutacija pojavlja tudi pri raku  Onkogene zapisujemo s tremi malimi črkami v poševnem tisku. Tumor ali neoplazma je lokalizirana. razsejanja po telesu. ki so aktivirana kadar je vezan GTP. za razliko od normalnega receptorja. Onkoprotein Sis se izloča iz številnih tumorskih celic43. Rak je bolezen. reparacije DNA.erbB pri ptičji eritroblastozi. Primer je mutacija gena c-sis42. da se jim v procesu evolucije selekcionirajo spremembe genoma.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 9. v sistemih za uravnavanje transkripcije. ki je neodvisna od vezave GTP. ki vplivajo na sisteme za uravnavanje homeostaze celice. ki se.

ki deluje kot trajno aktivna beljakovinska kinaza. ki odda sporočilo z vezavo raf-1.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 trebušne slinavke. pljuč in sečnika. Transkripcijski dejavniki so proteini. Onkoproteini teh genov imajo pomembno vlogo pri podvojevanju in prepisovanju celične DNA in pri prehodu iz faze G1 v S. Kompleks se veže na specifična mesta in sproži prepisovanje genov. posledica česar je prehod celice med fazami celičnega cikla. ki stimulirajo celično proliferacijo in rast. Tudi pri njih se mutacije odražajo kot konstitutivna aktivacija. Njihova koncentracija v celici ciklično narašča in pada. ki v jedru uravnavajo transkripcijo genov.CDK (cyclin-dependant kinases) uravnavajo celični cikel. Primer so fos. ki zapisujejo transkripcijske dejavnike ali njihova prekomerna ekspresija. Poleg G-proteinov so citoplazemski signalni proteini tudi tirozinske kinaze. ki so pogosti pri nekaterih tumorjih hipofize. Heterotrimerni proteini so trimerni G-proteini. Zaradi točkovne mutacije lahko Ras izgubi GTPazno aktivnost. kjer tvori heterodimer s proteinom Max. ki ima podobno delovanje kot EGF. ki pri tem izgubi večji del daljšega kraka. Kromosom 22. myb. bcl-1. Myc je prisoten v vseh celicah in ob aktivaciji potuje v jedro. kar povzroči. imenujemo kromosom Philadelphia. Prevelika koncentracija ciklina povzroči čezmerno proliferacijo celic. pri kateri se poveča količina onkoproteinov zaradi povečanja števila protoonkogenov zaradi lokaliziranih podvojitev DNA. Aktivirana beljakovina ima vezan GTP. Primer je povečana aktivnost c-abl. Trije najpomembnejši mehanizmi aktivacije onkogenov so:  Amplifikacija onkogenov. ki poveča GTP-azno aktivnost Ras in GTP hidrolizira v GDP ter se na ta način inaktivira. Predvsem je povečano izločanje TGF-α (transforming growth factor alpha). 45 GTPaze activating protein 46 Ciklini so skupina proteinov. Okvara je pogosta pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo ali posebno obliko akutne limfoblastne levkemije. jun in bcl-1. Posledica izražanja himernega gena bcr/abl je sinteza fuzijske beljakovine Bcr/Abl. ki vodi v proliferacijo. Mitogeni so rastni faktorji. V neoplazijo lahko vodijo mutacije genov. Na ta kompleks se veže še GAP45. ki je vpleten v razvoj limfoma limfocitov B. Mutacija v katerem koli delu protoonkogena lahko vodi v njegovo spremembo v onkogen. ki zapisujejo encime nujne za podvojevanje DNA. kodira beljakovino ciklin D146. Ciklin D1 dokonča fazo G1 in izzove prehod v fazo S. Posledica povečane dejavnosti onkoproteina Ras je zvečana transkripcija teh rastnih dejavnikov. da je v stalno vzburjenem stanju in ves čas pošilja mitogena sporočila. Normalna beljakovina Ras je vezana na notranji strani citoplazemske membrane in posreduje prenos znotrajceličnih mitogenih signalov44. 44 30 . Onkogen abl iz 9 kromosoma se poveže z onkogenom bcr na kromosomu Philadelphia. myc. ki je posledica recipročne translokacije genomskih odsekov med kromosomoma 9 in 22. ki s pomočjo od ciklinov odvisnih kinaz .  Geni imajo regulatorni in strukturni del.

Delovanje tumorje zavirajočih proteinov in posledice okvar antionkogenov. E2F aktivira prepisovanje genov z zapisi za encime. Posledica njegovega delovanja je povečano izločanje p21. Oba skupaj tvorita kompleks. Tudi antionkogene glede na njihovo vlogo v celici delimo v več skupin:  Primer molekule. ki v aktivni obliki spodbuja ekspresijo p16 in je inhibitor kompleksa ciklin-CDK. katerega ekspresija se poveča ob poškodbi genoma. Prehod nadzorujejo ciklini. in APC (adenomatozna polipoza coli). da je dejavnost Rb odsotna pri 40% človeških tumorjev. Ocenjuje se. možganov.  Translokacija onkogenov se običajno pojavi v regulatornem delu gena. APC  31 . akcesorni protein ras GTP-aze. ki deluje na CDK-2. p53 preprečuje tudi prepisovanje gena bcl-2. ali adhezijske molekule. E-kadherini povečajo nastanek inhibitorja p27. Uravnavanje celičnega ciklusa poteka preko številnih nadzornih točk. Nekatere beljakovine zavirajo prenos signalov rastnih dejavnikov v celici. Rb v celičnem jedru uravnava dejavnost transkripcijskih dejavnikov.   Rastni zaviralci. p53 je jedrni protein z življenjsko dobo 20-30min. Membranski receptorji za zaviralne dejavnike so lahko receptorji. ko se spremeni zgradba in delovanje onkoproteinov. ki povzročijo prezgodnje končanje translacije in tvorbo skrajšanega proteina. Domneva se. V strukturnem delu gena so mutacije običajno točkovne ali pa gre za delecije in inverzije večjih segmentov gena. med drugim pri raku prebavil. Izguba membranskih receptorjev za zaviralne dejavnike pospeši prehod nadzornih točk v celičnem ciklusu. V fazah G2. Rastni faktorji spodbudijo sintezo ciklina D. kar pomeni. zaviranje celične delitve. primer je TGF-β. V mirujočih fazah celičnega cikla. kot je E2F. kot je receptor za TGF-β. ki ga zapisuje gen na krajšem kraku kromosoma 17. ki aktivira CDK. ki fosforilira Rb in celica se začne deliti. jajčnika in prostate.  4. kot so E-kadherini. ki uravnava transkripcijo je Rb. Onkogeni prestopijo na drug kromosom. Delujejo recesivno. Antionkogeni ali tumorje zavirajoči geni so v normalnih razmerah vpleteni v uravnavanje oz. je nefosforiliran Rb vezan na E2F in zavira njegovo delovanje ter s tem zaustavi celičen cikel. Primera sta nevrofibromin-1 (GAP). še posebej je pomembna kontrolna točka pri prehodu iz faze G1 v fazo S. Go in G1. Primer je translokacija c-myc pri Burkittovem limfomu v območje močnega promotorja. Najpogostejše okvare so večje delecije in mutacije. s čimer omogoča proces programirane smrti tumorskih celic. ki močno zavira celični ciklus tako. Izguba povzroči razdružitev celic in s tem lažje metastaziranje. Pomanjkanje ali mutacija Rb prepreči vezavo E2F v celici in s tem čezmerno delitev in maligno transformacijo. pljuč. S in M pa od ciklinov odvisne kinaze fosforilirajo Rb. da inaktivira CDK. ki jo kodira gen na daljšem kraku kromosoma 13. da morata biti oba alela mutirana za okvaro. ki sprosti E2F. CDK. ki omogočajo sintezo in podvojevanje DNA. kar vodi v prekomerno ekspresijo transkripcijskega faktorja. v bližino močnega promotorja.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Mutacija onkogenov. da je p53 nedejaven pri kar 60% vseh tumorjev pri človeku. ki uravnava izražanje gena za težko verigo Ig. ki spremeni njegovo izražanje. p53 in Rb. Njihova izguba pospeši celično delitev.

32 .PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 sodeluje pri kontaktni inhibiciji. s čimer prekine spodbujanje transkripcije. Katenin-β deluje v jedru kot transkripcijski faktor. ker veže katenin-β in ga razgradi.

Tumorske celice tako selekcijo izvedejo zato. saj nastanek ene omogoči tudi nastanek druge. ki zavira apoptozo preko inhibicije nastanka proapoptotičnih proteinov. ki uravnavajo apoptozo. Povečano delovanje bcl-2 je prisotno pri velikem številu bolnikov s folikularnim limfomom. Uravnavanje celičnega ciklusa v procesu neoplazije. ker s preprečevanjem apoptoze povečajo možnost preživetja celic z mutiranimi geni. ki povzročijo sintezo nedejavnih beljakovin  sekvestracije v citoplazmi. kjer se najprej pojavi delecija APC. delecija tumor zavirajočega gena DCC ter končno mutacija ali delecija p53. starost in dedni dejavniki. DCC sodeluje pri kontaktni inhibiciji. moški pa kasneje. APC povzroči pretirano proliferacijo epitelija. 6. Notranji kancerogeni dejavniki (spol. Neoplazija kot večstopenjski proces. pomnožitev myc. 7. starost. zato je večja verjetnost. Nepravilno delovanje je povezano s translokacijo gena s kromosoma 18 na kromosom 14. ki ji sledijo mutacija ras. Dedne oblike delimo v tri kategorije:  podedovani sindromi raka (avtosomno dominantno). saj potrebuje le še tri mutacije. Notranji kancerogeni dejavniki so spol. Vsaka mutacija pospeši razmnoževanje celice. dedni dejavniki).PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Inaktivacijo tumor zavirajočih proteinov lahko povzročijo:  mutacije. Primer je bcl-2. saj je prisoten pri manj kot 10% rakavih obolenj. Geni. Glej prejšnje vprašanje. Ob rojstvu imamo od petih potrebnih mutacij za razvoj raka okvarjena dva gena. Xeroderma pigmentosum)  mutacija genov. ki uravnavajo apoptozo in mehanizmi neoplazije. kar poveča število celic z mutacijo v tkivu. da se le-ta razvije. Myc poveča občutljivost celice na rastne dejavnike in jo naredi nesmrtno. Ženske obolevajo predvsem v mlajši dobi. katerih razvoj je med seboj odvisen. Poleg tega mutacije vplivajo druga na drugo. ki zapisuje beljakovino Bcl-2. Podedovani rak je praviloma redek. Spol je pomemben zaradi značilnega nabora hormonov in s tem delno pogojenega načina življenja. Na vznik neoplazme lahko vplivajo tudi geni. ki vežejo tumor zavirajoče proteine in preprečijo njihovo delovanje  virusno kodirani onkoproteini. Ras povzroči tvorbo in izločanje rastnega dejavnika iz celice. Za razvoj neoplazije je potrebnih 5 ali 6 mutacij.  sindrom napačnega popravljanja DNA (avtosomno recesivno)  družinske rakave bolezni 33 . 8. ki sodelujejo pri popravljanju poškodb DNA (npr. ki uravnavajo apoptozo  ponovna aktivacija encima telomeraze 5. v področje močnega promotorja gena za težke verige Ig. npr. Primer je karcinom kolona. onemogočen prehod p53 v jedro zaradi vezave beljakovin  celične beljakovine. ki inaktivirajo protein Rb in/ali p53 Vznik raka je lahko poleg aktivacije protoonkogenov in inaktivacije tumor zavirajočih genov posledica:  mutacija genov.

da skrajšajo latentno dobo od začetka delovanja iniciatorja do pojava maligne novotvorbe oz. ki lahko povzročijo mutacije. azbest in arzen. Popravljanje poškodb Obstajata dva tipa poškodb DNA. so pri razvoju raka ključni dejavniki okolja. Iniciator je kancerogena snov. Farmakološko se rak zdravi s kemičnimi snovmi:  askorbinska kislina (vitamin C). Povzročijo nastanek prostih radikalov. povzročijo spremembe v vzorcu genske ekspresije brez sprememb DNA. inicijacija in promocija kemične kancerogeneze  Anorganske snovi delujejo na membranske strukture in makromolekule. beta in alfa žarki ter kozmično sevanje) sevanja. kjer pri popravljanju pogosto pride do mutacij:  Prelom dvojne verige DNA. Preventiva zdravljenaj rakavih bolezni se prične z odpravo dejavnikov tveganja. ki reagirajo z nukleofilnimi centri beljakovin ali DNA. Primer so hormoni. zdravila in cigaretni dim. kar lahko povzroči translokacije delov DNA iz enega kromosoma na drugega in aktivira onkogene. Patofiziologija rakave celice 1. Zunanji kancerogeni dejavniki (kemični. Primeri so aromatski ogljikovodiki.  Večkratne poškodbe DNA. saj potrebuje še promotor. Začetek kemične kancerogeneze se začne z iniciacijo v nekem žarišču. V telesu imamo preko 200 tipov celic. Zunanje kancerogene dejavnike delimo v tri kategorije:  Kemični: eksogeni in endogeni kencerogeni.  Organske snovi delujejo posredno in neposredno. Nekatere živali in bakterije imajo inducibilne popravljalne mehanizme. počasno transformirajoči virusi pa povečajo možnost nastanka celičnih onkogenov. Opredelitev rakave bolezni.  Fizikalni: neionizirajoča (UV) in ionizirajoča (gama. biološki). sam pa ni dovolj za nastanek maligne spremembe. S starostjo se kopičijo spremembe v somatskih celicah. zato pride do podvajanja pred popravilom. Ligaze povežejo prelomljene konce. imenujemo promocija. fizikalni. Popravljalni mehanizmi se ob pogostih poškodbah izčrpajo.  Biološki: akutno transformirajoči virusi vnesejo virusne onkogene. kot so alkohol in kajenje. Primer so alkilirajoča sredstva. Neionizirajoča sevanja povzročajo nastanek timinskih dimerov. ki povzroči nepovratne mutacije DNA. Primeri so kobalt. Proces neoplazije vodi preko nastanka preneoplastične lezije v neoplazijo iz katere se v 34 . imunski sistem slabi in mehanizmi popravljanja DNA pešajo. ki vodi v nastanek malignoma. ionizirajoča pa povzročajo napake z direktnimi trki med molekulami. Promotorji so snovi. ki spodbuja imunski sistem in uravnava delovanje glutationa  retenoidi in karotenoidi (vitamina A). Kasnejše razmnoževanje. spodbujajo pa delovanje kancerogenov tako. ki lovi proste radikale  selen. Posredne snovi se aktivirajo v presnovnih procesih s pomočjo P-450 v telesu. ki uravnavajo diferenciacijo nekaterih celic 10. 9. ki same po sebi niso kancerogene. primera sta humani T-limfotropni virus 1 in 2 (HTLV-1 in 2). nikelj. iz vseh pa se lahko razvijejo neoplastične celice s podobnimi lastnostmi. mutacije so posledica popravljanja. Neposredne snovi so reaktivni elektrofili.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Kljub pomembnem doprinosu notranjih dejavnikov.

35 . ko celice dosežejo sposobnost rasti. heterogenost. sposobnost invazije in metastaziranja.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 procesu klonalne evolucije razvije progresivna neoplazija.

Slednji so običajno prisotni v embriogenetskem razvoju 47 ali med diferenciacijo48.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 2. B. da je to v nekaterih primerih mogoče. če gre za tumorje specifične antigene. Lastnosti rakave celice (mehanizmi spremenjene rasti. Normalne celice se ob pomanjkanju prostora nehajo gibati in tvorijo gap junctions. značilni za posamezno histološko vrsto tumorja Normalno se izražajo v embrionalnem tkivu. onkofetalne antigene50 in diferenciacijske antigene51. kar povečuje odbojnost med celicami. diferenciranem tkivu. Odsotne so strukture kot so E-kadherini. Splošno pa rakave celice potrebujejo stalno in precejšnjo oskrbo z hranili. spremembe v sestavi površine membrane. Nastanejo novi antigeni. kot sta trombospondin 1 in p53. namesto tega se poveča ekspresija integrinov. Celice so slabo diferencirane in specializirane. ki jih imunski sistem lahko prepozna. Ker potrebujejo več glukoze. ki povezujejo celice z ECM. Povečana je tudi lateralna gibljivost glikoproteinov v membrani. Celice se slabše povezujejo med seboj. Angiogenezo spodbujajo s stimulacijo angiogenih dejavnikov ali inhibicijo angiostatičnih.  Odsotnost kontaktne inhibicije poveča gibljivost celic.     47 48 49 50 51 onkofetalni antigeni ali α-fetoprotein diferenciacijski antigeni. Delijo se neomejeno. Spremembe omogočijo nastanek večplastnih celičnih gmot. imajo povečan transport glu/AK preko membrane. kar si zagotovijo z spodbujanjem angiogeneze. Npr. Izgube ali mutacije encimov za popravilo DNA povzročijo neučinkovitost mehanizma in razlike v uspešnosti popravljanja poškodb. da se poveča anabolizem in zmanjša katabolizem. nahajajo pa se tako v tumorskih. Možna je tudi popolna izguba antigenov na celičnih membranah. Na nivoju genetskih sprememb so opazne spremembe v reparativnem mehanizmu genoma. kar prepreči nastanek inhibitornih dejavnikov p16 in p27 v citosolu. presnovne lastnosti in stabilnost genoma rakave celice). Na teh spremembah temelji tudi teorija o zdravljenju rakavih boleznih s pomočjo izstradanja rakavih celic. Presnovne lastnosti se v rakavih celicah spremenijo tako. Spremenjena površina rakavih celic vpliva tudi na imunski odziv. kar je delno posledica že omenjene povečane gibljivosti glikoproteinov v plazmalemi. Označujejo stopnjo diferenciacije. Spremembe površine plazmaleme in adhezivnost celic so posledica sprememb v glikolipidih in glikoproteinih. CD(10) ali CALLA v zgodnjih limfocitih B in PSA v prostati = neoantigeni. Celicam se spremeni struktura citoskeleta in poveča gibljivost membranskih glikoproteinov. kot normalnih celicah. mehanizmi spremenjene gibljivosti in adhezivnosti. na kateri so se celice ustavile. Povečanje anabolizma je posledica povečane ekspresije encimov ali nastanka bolj učinkovitih izoencimov. ali pa ne. antigen CD10. rakave celice pa lahko rastejo kot želatina. kar omogoča kopičenje mutacij. da postanejo avtokrino homeostatično neodvisne in avtonomno uravnavajo svoj celični cikel. ki bi preprečili aktivacijo kompleksov CDK in s tem prehod nadzorne točke med fazo G1 in S. ki povezuje celice med seboj. da le te dosežejo nesmrtnost tako. mikrookolje pa spremenijo v svojo korist. mehanizmi spremenjene kontaktne inhibicije. 36 . Njihov metabolizem je toliko različen od metabolizma normalnih celic.  Spremenjena je rast celic do te mere. ne pa odraslem. Klonalne celice izločajo manj fibronektina. Ločimo tkivno specifične antigene49. imunogenost. če gre za s tumorji povezane antigene. Na membrani se poveča delež negativno nabite površine zaradi pomnožene sialične kisline na beljakovinah. ki je v zgodnjih limf.

Heterogenost in progresija maligne novotvorbe. ki so se nesposobne deliti. Pomanjkanje diferenciacije pri rakastih celicah imenujemo anaplazija. Nove kapilare omogočajo prehod rakavih celic v obtočila. 4. Iz faze G0 se rakave celice lahko vrnejo v celični cikel. zaradi nestabilnosti genoma rakavih celic. V takih celicah se lahko pojavijo nepričakovane funkcije. prisotnost hormonov in rastnih dejavnikov. endostatina in vaskulostatina. Število celic v neoplazmi in hitrost rasti sta odvisna od odstotka celic. če upoštevamo trajanje celične delitve. ki izzovejo rast novih kapilar iz že obstoječih kapilar in venul. njihovo število pa se eksponentno povečuje. Neoplazma nastane iz ene mutirane celice. kar je verjetno posledica selektivne zavrtosti nekaterih genetskih informacij. v primeru rakavih celi pa je ravnotežje pomaknjeno močno v smeri celične delitve. ki zavirajo angiogenezo. Vendar. trombospondina 1. Nekatere celice lahko po mesecih ali letih začnejo izdelovati tumorske angiogenetske dejavnike (TAF). Hormoni Spremembe v hormonskem ravnovesju. časa trajanja celičnega ciklusa in odstotka celic v G0 fazi celičnega cikla. Napredujoče pridobivanje lastnosti imenujemo progresija. Prekrvavljenost Z večanjem tumorja je vedno manj celic v stiku s kapilarami. nekrotizirajo ali sprožijo apoptozo. lahko izzovejo maligno transformacijo. Normalno obstaja v tkivu ravnotežje med celično delitvijo in smrtjo. genetska struktura teh celic danes ni več enaka kot je bila leta 1951. Lastnosti maligne novotvorbe (stanje diferenciacije. 3. Nanjo vpliva tudi mitotični indeks53. Število mitoz Tumorje zavirajoča gena. 52 53 37 . kar vodi v metastaziranje. ki se nahajajo v celičnem ciklusu54.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Primer nesmrtnih rakavih celic so Hella celice (CHO). kodirata beljakovini. Pri progresivni neoplaziji se pojavi močna heterogenost tako genetskih kot morfoloških lastnosti. Celice vedno znova pričnejo z novo delitvijo. Sploh v uterusu. Dobro diferencirane in specializirane celice se težje delijo ter so redkeje neoplastične. Z večanjem neoplazme se daljša čas njene podvojitve zaradi vse več celic. Zaradi pomanjkanja kisika in hranil se nehajo širiti. angiostatina. Njuna inaktivacija omogoči maligno transformacijo. mehanizmi hitrosti rasti. V takšnih celicah se zmanjša nastajanje snovi. ki nastaja pod kontrolo p53. ovarijih. ki lahko zaustavita celično delitev. ki ne ustrezajo nobenemu prejšnjemu stadiju svojega ontogenetskega razvoja. Podoben pomen ima izraz displazija. Glede na hitrost rasti ločimo benigne in maligne tumorje. Po definiciji je anaplazija52 nastajanje manj diferenciranih celic. anaplazija močno izražena. ki je v določenem trenutku v fazi delitve. če je stopnja diferenciacije nizka oz. ki pa se običajno nanaša na epitelijske celice. namesto da bi najprej nekaj časa mirovale. kljub monoklonalnem izvoru. 54 Delež celic znotraj tumorske populacije. ki trajajo dalj časa in so nagnjene v smeri povečane koncentracije hormonov. se diferencirajo in nehajo deliti. npr. prostati in dojkah. imenujemo rastna frakcija. Mitotični indeks je delež celic v nekem tkivu. ki se deli. p53 in Rb. Pomembna faktorja sta tudi velikost in prekrvavljenost tumorja. Je pomemben pokazatelj sprememb v celičnem ciklu. ki so jih leta 1951 kot prve uspeli vzgojiti in vitro. mehanizmi prekrvljenosti). Še danes se potomke teh celic uporabljajo pri izdelavi bioloških zdravil. Hitrost rasti je večja.

v katerih so ločili tiste klone. Nekatere rakave celice se v lumnu žil zlepijo med seboj. Delecija samo treh genov je imela slabše rezultate. kosti in debele žile. Maligne celice lažje prodirajo skozi kapilare in limfne vode. Kahektični sindrom zajema progresivno izgubo teže. 55 Vse tri skupine encimov sodijo pod metaloproteinaze. da so bile celice ujete v pljučnih kapilarah. metastaziranje je bilo preprečeno. dejavnike. bogatega kapilarnega mrežja.  COX-2. ki je ligand receptorja za EGFR. ki spodbujajo ali zavirajo zasidranje rakavih celic in neodzivnost nekaterih tkiv za razsoj malignih celic. Vzrok spremembe je izločanje citokinov. Učinek inhibicije je bil enak. interakcij s specifičnimi površinami endotelija v tkivih. pospešena je proteoliza mišic. ki povečajo prepustnost žilja ter TAF. saj metastaziranje ni bilo popolnoma preprečeno. Mehanizmi invazivnosti. Invazivnost rakavih celic je posledica pritiskov razraščajoče mase celic in učinkov njihovih strupenih presnovkov na okolico. lipoliza maščevja in glukoneogeneza v jetrih. hiranje in smrt. Dogajanje vodi pacienta v izčrpavanje. Vendar se ob tem njihov delitveni potencial ni zmanjšal. zaradi stradanja pa se upočasni presnova. Metastaziranje je nastanek sekundarnih zasevkov rakavih celic po ekstravazaciji. Prosto glukozo. ki pospešujejo gibanje skozi stromo. Določene vrste rakavih celic namreč raje potujejo po določenih žilah in torej pogosteje metastazirajo v predelih. Mesto metastaziranja je težko predvidljivo. katepsini in heparanaza55. Pri tem je ključnega pomena širjenje po žilah in sidranje na njihovo notranjo površino. Ker so bolj proste. anoreksijo in anemijo. ki vodi v intravazacijo ob razgradnji bazalne lamine. se začnejo celice ameboidno gibati in hkrati izločajo avtokrine dejavnike. Uporabili so Cetixumab za EGFR. presnovnih ali citokinskih dejavnikov ne glede na mesto tumorja. Skupki celic vstopijo v žile in se ponovno pritrdijo na mestih. kot sta kolagen in fibronektin ter laminin za bazalno lamino. MK in AK porabljajo maligne celice za svojo presnovo. Nadaljuje se z vezavo celic na ECM zaradi povečanja števila adhezijskih molekul za medceličnino. Bazalni metabolizem je zvišan. Mehanizmi metastaziranja. ki ima več stopenj. čeprav obstajajo tropizmi. ker je bila preprečena ekstravazacija. Celecoxib za COX-2 in nespecifični inhibitor metaloproteinaz GM6001. Nastane lahko zaradi hormonskih.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. kot pa skozi odporna tkiva kot so fascije. ECM in bazalna membrana se sčasoma razgradita s pomočjo encimov kot so kolagenaza IV. vloge tkivnih kemotaktičnih dejavnikov. ki sodeluje pri celjenju ran in vnetnih procesih. ki učinkoviteje metastazirajo kot sama rakava celica. Ugotovitve so v drugem delu preverili s farmakološkimi inhibitorji. Na miškah so izvedli poskuse s celicami tumorja dojk. Delecija vseh štirih genov je preprečila metastaziranje rakavih celic. od anatomskih posebnosti do razdalje. splošno oslabelost. Bolnikom se dvigne vzdražni prag za sladko in zniža za grenko. Celice se lahko ovijejo v fibrin in na ta način branijo pred imunskim sistemom. kar je vzrok za izgubo apetita. kar je pomenilo. imenujemo karcinom in situ. V izbranih klonih so določili 4 gene. z limfociti in trombociti. 38 . ki zapisujejo sledeče proteine:  Epiregulin. kahektina itd. Maligne celice v epiteliju. ki igrata pomembno vlogo pri nastajanju novih žil. Gre za zapleten proces. Mehanizmi kaheksije in paraneoplastičnega sindroma.  Metaloproteinaza 1 in 2. nastanejo embolusi. kjer te žile potekajo. IL-1 iz levkocitov in makrofagov. Začne se z oddeljevanjem posameznih celic od mase zaradi manjše adhezivnosti na površini celic. Razlogi za to preferenco so različni. ki so preferenčno metastazirali v pljučih. ki jim ne uspe prodreti skoti bazalno membrano. a niso mogle vstopiti v parenhim. 6. Sledi migracija. 7. ki so lahko zelo oddaljena od primarnega tumorja.

Ideja temelji na pripravi celic. žolčnih vodih. Posredno delovanje temelji na izločanju ektopičnih hormonov in citokinov. ki povzroči kompresijo okoliškega tkiva. Sistemski zanki so posledica neposrednega ali posrednega delovanja tumorja na organizem. Funkcija APC celic je predstavljanje lastnih ali tujih antigenov. Strategije zdravljenja rakavih bolezni temeljijo na resekciji. ki so sposobne izdelovanja aminskih in polipeptidnih produktov. mora priti do izmenjave na ravni lizosomov. med njimi tudi hormonov in njim podobnih snovi. Metoda je v stadiju kliničnih poskusov. Sinteza steroidnih hormonov je namreč bistveno bolj zapletena. 8. inhibiciji angiogeneze in jačanju imunskega sistema. ne pa steroidnih. radioterapiji in kemoterapiji. dihalnih poteh in ščitnici. Pri karcinomu bronhusov lahko nastaja adrenokortikotropni hormon. da pride do predstavitve tumorskega antigena. Neposredno delovanje je običajno neposredni fizični stik s tumorjem. ki povzroči majhne poškodbe na membranah in omogoči zlitje celic. spustimo skoznje visok tok. ki se v normalnih celicah ne izražajo. sklepov in žil. da velikost tumorja 1dm3 ni več združljiva z življenjem. 39 . Na račun inaktivacije represorskega gena. kinazni aktivnosti. Stopnja učinkovitosti fuzije je odvisna tudi od temperature medija.  Aktivacije celic APUD. Patofiziološki temelji in izhodišča za zdravljenje rakavih bolezni (ni v skripti). Drugi način posrednega delovanje je pojav infekcij zaradi nekrotičnega razpada tkiva tumorja. mutacije tihega gena ali rekombinacije se reaktivirajo nekateri geni. vendar imajo veliko stranskih učinkov. mišic. kar povzroči enako klinično sliko kot povečano delovanje nekaterih endokrinih žlez. Slednji lahko povzročijo paraneoplastični sindrom ali kaheksijo. Pri tej velikosti običajno še ne zaznamo sistemskega delovanja. Tumor lahko odkrijemo. Ektopično nastajanje hormonov je lahko posledica:  Genske derepresije. Terapije temeljijo na bioloških zdravilih. da celice postavimo med dve elektrode in ko se postavijo v vrsto ter se staknejo. da bi se odkrile nove teorije. saj pri večini tumorjev velja. COX-2. Vendar je časa za odkrivanje relativno malo. kar se lahko odraža kot bolečina ali obstrukcija pretoka po okoliških žilah in izvodilih. kjer so jo uporabili na številnih vrstah raka in zaenkrat deluje univerzalno. 1 milijon celic. Pojavile so se nove adjuvantne terapije. Pogosto so prvi znak bolezni. Vendar je tehnika zaenkrat dovoljena samo pri pacientih. ko presega velikost 1cm3 oz. Vsi trije postopki so učinkoviti. Včasih isti tumor povzroči več sindromov hkrati. da je njihov imunski sistem zaradi predhodnega zdravljenja že močno iztrošen. da se limfociti naučijo prepoznave antigenov tumorskih celic. ki temeljijo na novih specifičnih tarčah. ki bi ojačale pacientov imunski sistem in ga opremile za boj proti raku. V zadnjem času se je pojavila ideja o pripravi imunohibridomov. Hibridomi se vstavijo v pacienta in povečajo možnost. tehnologiji rekombinantne DNA in drugih naprednih medicinskih izdelkih. Takšne celice izločajo polipeptidne hormone. saj je dobra pri 37˚C in precej slaba pri 22˚C. Nahajajo se v prebavni cevi. ki so brez uspeha preizkusili ostale tri metode zdravljenja. Pri teh pacientih je problematično dejstvo. kosti. zato se veliko dela na tem. Nastanejo zaradi ektopičnega nastajanja hormonov.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Paraneoplastični sindromi se kažejo z motnjami živčevja. Hibridom ustvarimo tako. zato hibridom na svoji površini predstavlja antigene celice APC in tumorske celice. da Hella celice spojimo z APC celicami pacienta. metaloproteinazah. To dosežemo tako. ki bi bile uporabniku bolj prijazne. ki povzroči Cushingov sindrom. Vendar. predvsem TNF-α.

hipertermiji. Posledica je fragmentacija jedra. Sestava citosola se tako spremeni. Vloga apoptoze pri procesu maligne transformacije celic. Celica med apoptozo razpade na z membrano obdane ostanke celičnih organelov in citoplazme. ki ni gensko vodena. kemoterapevtiki. ki inhibira ali reducira transformacije celic z virusnimi in celičnimi onkogeni. vsaj začasna.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 11. Opredelitev apoptoze in nekrotične smrti. Poznamo več fizioloških dejavnikov za aktivacijo apoptoze. ki vsi delujejo preko skupnega imenovalca. Kljub temu pa je. sprememba ionograma celice po rupturi plazmaleme neizbežna. sprostijo v okolico.  Apoptoza ali celični samomor je genetsko pogojen izhod iz celičnega cikla v fizioloških okoliščinah. vendar je to žrtev. Če pride do pretrganja celične membrane. če želi ohraniti svoje citosolne encime in ionsko ravnotežje. hipoksiji. diferenciacija in celična smrt vzdržujejo bilanco števila celic v organizmu. Škodljivi dejavniki. Ob poškodbi DNA je učinek delovanja p53 odvisen od prisotnosti onkogenov. ionofori in dejavniki nastali po ishemiji ter hipertermiji. ki ji mora celica plačati. karioreksa. 56 normalna koncentracija v skeletni mišičnini je 20mmol/l 40 . Letalna poškodba ima zelo kratek čas med poškodbo in propadom celice. Ločimo dva tipa celične smrti:  Nekroza je patološka celična smrt. Po subletalni poškodbi pa lahko celice zaradi aktivacije kompenzacijskih mehanizmov živijo še dolgo časa. ampak nastopi ob ekstremnih spremembah razmer v okolju. Cl . Reverzibilne spremembe celic pri subletalnih poškodbah so:  nabrekanje  vakuolizacija in ravnanje krist mitohondrija  odstopanje plazmaleme od citoskeleta  odločenje ribosomov od ER  nastajanje izboklin na površini celice  napihnjenje ER  nastajanje avtofagnih vakuol +  poveča se znotrajcelična koncentracija Na . p53 je transkripcijski faktor. Na prvi pogled se zdi. prosti radikali. Apoptoza in bolezenski procesi Proliferacija. 1. Motnje v vzdrževanju tega ravnovesja vplivajo na število in kakovost celic v tkivu ter lahko vodijo v degeneracijo tkiva. Ca2+:  zmanjšana koncentracija rastnih dejavnikov  povečana raven glukokortikoidov  dejavniki tumorske nekroze  sprememba v homeostazi Ca2+ ionov 2. Celična smrt je skupek nepovratnih sprememb v strukturi in delovanju celic. laktatna dehidrogenaza in kreatin kinaza. vendar na neki drugi ravni delovanja. kot so aminotransferaze. npr. se celica odzove z od Ca2+ odvisno fuzijo lizosomov na mestu poškodbe. spremembi pH ali mehanski poškodbi. ki vsebine ne sproščajo v okolje in zato ne izzovejo vnetnega odgovora. ni znano. ki sprožijo proces apoptoze so ionizirajoče sevanje. Ca2+ in H+  zmanjša se znotrajcelična koncentracija K+ in ATP56 Ireverzibilne spremembe celice pri letalnih poškodbah se nanašajo predvsem na strganine in luknje v plazmalemi. Zakaj po poškodbi celic pride do povečane ekspresije tega faktorja. da se kalcij lahko obori s fosfatnimi ioni in nastanejo kristali. kot da je celica izginila. Poškodba celice je lahko letalna ali subletalna. Pri tem se lizosomalni encimi.

ki razgrajujejo proteine in so vedno prisotne v celici. Posledica je sprememba razmerja med anabolizmom in katabolizmom. Apoptoza in reperfuzijska poškodba. da lahko nekatere celice med kancerogenezo sproženo z onkogeni preidejo v mirovno stanje oz. Kadar v celici primanjkuje ATP. Na+/Ca2+ izmenjevalec in kelatorji. Poveča se nastajanje ATP. se lahko čas do vrnitve koncentracije v mirovno stanje močno podaljša. Opredelitev mehanizmov za uravnavanje aktivnosti citosolnega kalcija. da zaustavi celično delitev. ki je del jedrne pore. Pora se odpre. Ko koncentracija Ca2+ doseže določeno vrednost. s pomočjo proteinov kot so Suv39h1. Povečanje traja le okoli 10s. Ključni dejavnik za potek propada celice je zadosti visoka koncentracija kaspaze 3 in 7 v citosolu. Pretvorba fizično veže RB in onemogoči njegovo fosforilacijo. Proces staranja. 57 58 aktivnost = aktivnostni koeficient x koncentracija Kaspaze so encimi. zato je nova stacionarna koncentracija Ca2+ višja od prejšnje. je dosežena maksimalna aktivnost Krebsovega cikla. kar povzroči velik pretok ionov in transmitohondrijski potencial se poruši. Vloga apoptoze pri tkivni okvari zaradi možganske kapi. 3. 4. ki se konča z aktivacijo procesa apoptoze. DNA metiltransferaza in histon diacil transferaza. ki se veže na kaspazo 958. Med fiziološko aktivnostjo se koncentracija iona v citoplazmi prehodno poveča. Ker celica ne more več preiti v naslednjo fazo. ki v fosforilirani obliki sprosti E 2F. Povečan vstop iona je informacija o njegovi povečani citosolni aktivnosti. Motnje v homeostazi kalcija in iniciacija apoptoze. Patološka fiziologija živčevja in mišic. se prej ali slej aktivira proces apoptoze. preko p53 ali p16. Pri tem igra ključno vlogo mitohondrij. Dodatno povečevanje koncentracije iona vpliva na ciklofilin D.9. kar aktivira kaskadno reakcijo aktivacije okoli 10 različnih kaspaz. Homeostaza citosolnega kalcija in bolezenski procesi 1. 2. pretvori DNA v nepodvajajoč heterokromatin z metilacijo področja okoli histonov. Do tega lahko pride na dva načina. ki je običajno zaprta. ki upočasni ali celo prepreči maligno transformacijo tako.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Opazili so. v katerega Ca2+ vstopa preko uniporta. vendar po obeh konvergira k pRB. staranje. 86. s povečanim vnosom preko plazmaleme in/ali s sproščanjem iz znotrajceličnih zalog. 41 . 12. nato pa se koncentracija vrne na mirovno vrednost. Koncentracijo57 Ca2+ v celici uravnavajo Ca2+ ATPaza. le ta prične potekati z večjo intenziteto. Proces predstavlja reparativni mehanizem. Glej sklop 10. Poteka lahko po dveh poteh. vpr. Iz mitohondrija se prične sproščati citokrom c. Ker je aktivnost nekaterih encimov Krebsovega cikla odvisna od Ca2+.

1998. ISBN 961-90320-7-1 Koren. rakavih in nevrodegenerativnih bolezni. v celici so ves čas prisotne pro.in antiapoptotične molekule.09 • • • • • 42 . Ljubljana: Medicinski razgledi.10. in 13. šaperoni in Hisp 70. zmanjševanje kardiotoksičnosti nekaterih kemoterapevtikov.09 Predavanji prof.4.1. Maje Bresjanac. dr. ISBN 961-6260-02-2 Predavanji izr. dr. Homeostaza 17..12. 2001.12. Marjana Kordeša. Mehanizmi kancerogeneze. Biologija rakave celice in Celična smrt in bolezen. Prosti radikali v patofizioloških procesih 08/09 Predavanja prof.2008 Predavanje prof. 4. npr. 3.08 ter 12. dr. V fazi iniciacije je še možna zaustavitev procesa apoptoze zaradi delovanja protiapoptotskih dejavnikov kot so Bcl-2. in 10. izdaja. Ljubljana: Medicinska fakulteta: Inštitut za patološko fiziologijo.4. in sodelavci:Izbrana poglavja iz patološke fiziologije. prof. 9. Roberta Zorca. Janeza Sketelja. dr. VIRI in LITERATURA • • Bresejanec. zmanjševanja odmiranja celic po reperfuzijski poškodbi ali možganski kapi ipd. 2.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Pri apoptozi ločimo fazi iniciacije in ekesekucije. in 19. od njihovega razmerja pa je odvisno ali bo proces apoptoze potekel ali ne. S. 5. Hipotermija. Bolezenski procesi in motnje pri transportu kalcija prek plazmaleme (možganska kap. Namreč. 6. 12. Razumevanje procesov apoptoze je pomembno zaradi razvoja novih strategij zdravljena nekaterih bolezni. LambertEatonov sindrom). Patofiziološki vidiki strategije za manipulacijo homeostaze citosolne aktivnosti kalcija in fiziološke celične smrti pri zdravljenju. Dušana Šuputa. dr. M.10. Hipertermija in Patofiziologija nekaterih dednih napak. Staranje.10. Stres 08/09 Predavanja prof.: Splošna medicinska virologija. Bolezenski procesi in motnje pri procesih uravnavanja sproščanja kalcija iz znotrajceličnih skladišč (maligna hipertermija).

dr. Uroša Kovačiča. Vnetje 08/09 43 .PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 • Predavanja prof.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->