PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA
1. Homeostaza
1. Naštejte elemente obremenitve z glukozo! homeostatičnega sistema na primerih hipovolemije, pnevmonije in

2. Nariši shemo homeostatičnega sistema “brez” homeostaze, s “šibko” in “dobro” homeostazo! Negativna povratna zanka deluje po načelu večje je ojačanje homeostatičnega sistema, manjša je sprememba uravnavane količine. V praksi običajno ne govorimo o spremembah, ker se uravnavana količina, dokler je negativna povratna zanka učinkovita, ves čas giblje v normalnem razponu. 3. Nariši shemo pozitivne povratne zveze in opiši primer iz patološke fiziologije. Primer pozitivne povratne zveze je circulus vitiosus, ki je natančno opisan pri vpr. 76.5. 4. Razloži homeostatični sistem uravnavanja arterijskega tlaka pri hipovolemiji! Glej vpr. 69.2. ali vajo 4, Krvavitev. 5. Razloži homeostatični sistem uravnavanja dihanja prek CO2 pri pljučnem šantu! Uravnavanje dihanja je razloženo v uvodu sklopa 6, Patološka fiziologija dihanja. 6. Razloži mehanizem Cheyne-Stokesovega periodičnega dihanja! Dihanje je uravnavano s koncentracijo pCO2 v krvi. Informacija o koncentraciji plina se s krvjo prenese iz pljuč v dihalni center, kar traja 1-2s. Odgovor iz dihalnega centra se prenese po živčnih vlaknih brez zamude. Kadar so prisotne okvare KVS, npr. močno zmanjšan MVS, se lahko 1-2s zamuda pri prenosu informacije iz pljuč v možgane dovolj podaljša, da pride do faznega zamika in pojava CheyneStokesovega periodičnega dihanja.
Evpneja je prisotna, kadar v dihalni center prihaja kri z normalno ravnjo pCO 2. V pljučih pCO2 medtem narašča. Ko kri s povišanim pCO2 priteče do dihalnega centra, se le-ta odzove s poglobljenim dihanjem, hiperpnejo. Koncentracija pCO2 v pljučnem krvnem obtoku se prične zmanjševati in sčasoma doseže normalno reven. Vendar možgani tega ne zaznajo takoj, zato z uravnavanjem dihanja 'streljajo preko cilja'. Sčasoma kri z normalnim pCO 2 doseže dihalni center in dihanje ponovno preide v normalno stanje. Vendar je do takrat pCO2 v pljučih že močno znižan. Ko podatek o nizkem pCO 2 pride do možganov, se dihanje zavre in pride do apneje. pCO2 v pljučih raste in sčasoma normalna vrednost pCO2 doseže

1

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

dihalni center in oseba prične z normalnim dihanjem. Ker pa se vse še vedno dogaja s časovni zamikom, se cikel ponovi.

2

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

2. Nespecifični obrambni odziv organizma na stres
1. Opredeli stres, stresorje in nespecifični odziv organizma na stres! Skozi evolucijo so preživeli samo organizmi, ki so se bili sposobni prilagoditi na stalne spremembe okolja tako, da so ohranili homeostazo notranjega okolja.
Stres je stanje, ko je potencialno ali dejansko ogroženo zdravje ali življenje organizma zaradi ogroženega ravnovesja med organizmom in okoljem. Povzročajo ga stresorji, ki jih razdelimo na procesivne in sistemske. Sistemske stresorje povzroči porušenje homeostaze, kot so npr. rana, krvavitev, vnetje, bolečina ipd. Procesivni stresorji pa so tisti, ki jih prejmemo preko čutil in jih moramo nato še obdelati v možganih, npr. okolje je nevarno. Pogosto nastopata obe vrsti stresorjev hkrati ob spremljavi bolečine in intenzivnih čustev, kot sta jeza ali strah. Sistemski in procesivni stresorji sprožijo sistemski odziv, ki zviša možnosti preživetja. V takšen način obrambe se vključi celoten organizem, govorimo o nespecifičnem (stereotipnem) odzivu. Sestavljen je iz živčnega, endokrinega in prirojenega imunskega sistema, ki se med seboj zavirajo in spodbujajo. Na ta način je prisotna regulacija, ki prepreči dodatne poškodbe. Sistemski odziv umetno razdelimo na adrenalinski, kortizolski in citokinski odziv, čeprav so v resnici tesno povezani in skupaj tvorijo celoto.

2. Kako se razvije simpatiko-adrenalinski odziv in kakšni so učinki adrenalina v okviru obrambnega odziva? Simpatiko-adrenalinski odziv imenujemo tudi 'boj ali beg' in je običajno prvi odziv, ki se pojavi v stresni situaciji. Stresno situacijo zaznamo s čutili, katerih podatke nato obdelamo v možganski skorji. Procesiranje podatkov se nadaljuje v limbičnem sistemu, predvsem v amigdali, ki ima poseben spominski mehanizem, ki shranjuje informacije o 'slabih' situacijah. Končne informacije pridejo po nevronih do hipotalamusa, ki preko simpatika aktivira sredico nadledvične žleze, ki nato poveča sproščanje adrenalina (in noradrenalina). Dodatno pot aktivacije tega sistema predstavlja bolečina ob poškodbi.
Adrenalin postavi naše telo v stanje pripravljenosti in nam da občutek zmožnosti. Vpliva na KVS in ima presnovni učinek. Zaradi povečane kontraktilnosti in ν srca se poveča MV. MVS dodatno poveča večji venski priliv, ki je posledica venokonstrikcije. Dodatna kri, ki jo prečrpa srce, se usmeri v dele telesa, ki so nujni za beg in boj. V teh delih, predvsem v mišicah 1, se poveča pretok krvi, O2 in hranil, drugod po telesu pride do vazokonstrikcije. Poveča se mišična moč in izboljša živčna koordinacija gibanja. Presnovna učinka adrenalina sta povečana lipoliza v maščevju in glikogenoliza v jetrih, kar pripelje do povišane koncetracije glukoze in MK v krvi. Na ta način so zagotovljeni nujni energetski viri za nemoteno delovanje mišic v anaerobnih in aerobnih pogojih. Adrenalin spodbudi tudi izločanje kortizola, delovanje imunskih celic in s tem povezano izločanje citokinov ter fibrinogena.

3. Kako se sproži kortizolski odziv in kakšni so učinki kortizola, ki se sprosti pri tem odzivu? Švicarski zdravnik Hans Selye je šele v 30. letih v medicino uvedel koncept stresa. Do njega je prišel z raziskovanjem glukokortikoidov, predvsem kortizola. Kortizol ima namreč pomembno vlogo pri sistemskem odzivu na stres. Aktivirajo ga nevrogena pot, citokini in adrenalin.

Vazodilatacija v mišicah je posledica vpliva adrenalina na žilne adrenergične receptorje β in kasnejšega učinka lokalne avtoregulacije krvnega pretoka.
1

3

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

2

4. Kaj sproži citokinski odziv in kateri citokini so pri tem udeleženi? Citokinski odziv ali odziv akutne faze je del prirojenega imunskega odziva. Temelji na polipeptidih imenovanih citokini, ki delujejo kot molekularni sli med različnimi vrstami celic. Delujejo avtokrino, parakrino in endokrino.

2

Dejavnost adrenalina povečuje na dva načina. Po eni strani povečuje njegov vpliv na žilje, po drugi pa aktivira encim, ki pretvarja noradrenalin v adrenalin. Kortizol deluje kot glavni regulator citokinskega odziva, vendar hkrati tudi stimulira sintezo beljakovin akutne faze. *Kadar je zelo občutljiva nevrogena pot preko hipokampusa aktivna, že nizke koncentracije kortizola zadostujejo, da zavrejo delovanje hipotalamusa. Če pa je pot neaktivna, so potrebne visoke koncentracije kortizola, da zavrejo delovanje hipotalamusa.

4

Bolezensko obnašanje sestavljajo letargija (nedejavnost). saj se veže na določena zaporedja makromolekul mikrobov. Glede na njihovo dejavnost. kar bi v preteklosti pomenilo. ki je tudi glavni del negativne povratne zanke. ampak aktivirajo tudi hipotalamo-hipofizno-suprarenalno os. α 1-antitripsin. da merimo njegovo koncentracijo v krvi. Inhibitorji proteaz. Ob tem je vključen tudi v proces opsonizacije4. serumski amiloid A CRP spodbuja aktivacijo komplementa in zavira delovanje nevtrofilnih granulocitov tako. Označitev delcev namenjenih za fagocitozo. AK se porabijo za tvorbo novih beljakovin potrebnih za okrevanje in glukoneogenezo. glavni posledici česar sta izguba teže in atrofija mišic. da ne bi prišlo do prevelike poškodbe tkiva ob vnetju. ki nadzoruje delovanje citokinov. haptoglobin pa Hb.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Citokini se sproščajo tudi v možganih. ali določena beljakovina spodbuja ali zavira razvoj vnetne reakcije. ki se nalaga v tkivih.  V jetrih se morajo Na novo se morajo sintetizirati koagulacijske beljakovine. zato so beljakovine. zato si telo lahko privošči regeneracijo na račun AK rezervoarja v mišicah. Za nastanek ROS so potrebni prosti kovinski ioni. katerih sinteza se poveča tudi do 1000x. Za skrit organizem obramba ni primarna skrb. ki ga najdemo v HDL in deluje kemotaktično za nevtrofilce. ki je potrebna za zadostitev energetskih potreb organizma. utrujenost) in anoreksija (pomanjkanje apetita). Proces je intenzivnejši kot pri stradanju. kjer delujejo na nevrone limbičnega sistema in uravnavajo bolezensko obnašanje. npr. če bi želel preživeti. Razgrajujejo so predvsem kontraktilni proteini.  Eden od načinov boja proti tujim organizmom je sproščanje ROS iz levkocitov. Pri tem jim pomaga kortizol. 6. somnolenca (zaspanost. s svojim delovanjem skrbijo. neodzivnost na inzulin in za 10-30% povečan bazalni metabolizem.  beljakovine komplementa  Namesto originalnega tkiva se na poškodovanem območju razraste fibrin. da preprečuje njihovo adhezijo na endotelij ter s tem njihov oksidativni izbruh. 5 Serumski amiloid A je del apoproteina. npr. Kateri je najpomembnejši presnovni učinek citokinov med odzivom akutne faze? Organizem je zaradi bolezni oslabljen. ki jih spremljata splošna šibkost in zmanjšan libido. Ceruloplazmin veže baker. da bi se moral skriti do ozdravitve. Zato je najpomembnejši presnovni učinek citokinov povečana razgradnja mišičnih beljakovin. lahko beljakovine razdelimo v več skupin:  poglavitne: CRP (C reaktivni protein). Opredeli in naštej najpomembnejše skupine beljakovin akutne faze in opiši njihov pomen! Beljakovine akutne faze nastajajo v jetrih kot posledica delovanja IL-1 in IL-6 na hepatocite. ob krvavitvi. delec/celico fagocitirajo. Citokini ne delujejo sami. Razgradnja mišic omogoči regeneracijo (obnovitev) imunskega sistema in reparacijo3 poškodovanega tkiva. Primer je fibrinogen. ki so bile izgubljene. saj se razgradi do 0. Pri kroničnih vnetjih iz njega nastaja netopni amiloid A. Za obdobje razgradnje so značilni hiperglikemija. 5 . Ker je eden od tistih proteinov. ki vežejo kovinske ione antioksidanti. Kadar makrofagi na delcu/celici zaznajo ustrezno oznako. ga uporabljamo za določitev stopnje poškodbe tako.5kg mišične mase/dan. 3 4 5 in govorita o tem. 5.

to so snovi.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Poznamo tudi faktorje akutne faze. ki se veže na receptorje za IL-1 in tako prepreči njegovo delovanje. kot so depresivne epizode. Na živalih so dokazali. da Za bolj natančen opis SE glej vpr. kjer modulira dejavnost imunskih celic. Možne so tudi motnje učenja in spomina. govorimo o negativnih faktorjih akutne faze. Primer so trombociti. Opiši nekaj primerov. kaheksija ali amiloidoza.6.  Hkrati z vnetnimi citokini se sproščajo tudi protivnetni. kar je posledica delovanja glukokortikoidov na hipokampus7. 8. Do nje pride. Padec v koncentraciji slednjega ovira rast bakterij. 7. kako so posamezni odzivi med nespecifičnim odzivom na stres povezani med seboj v celoto! STRES KOT PATOGENI DEJAVNIK Kronični stres je posledica dolgotrajnega delovanja hudih stresorjev in povzroča bolezen. obsežnih poškodbah in operacijah. Kadar se koncentracije plazemskih beljakovin znižajo. lahko nastopi sepsa. vendar ne nastajajo v jetrih. lahko pa povzroči tudi njihov propad zaradi pomanjkanja antiapoptotičnih dejavnikov. fibrinogen. kar ovira njihovo delitev. Kako je nadzorovan citokinski odziv? Citokinski odziv nadzorujejo predvsem jetra. ki se konča s smrtjo. saj nenehna aktivnost HHS osi in neprekinjeno izločanje citokinov delujeta škodljivo na organizem. Zmanjša se sposobnost nevronov za uravnavanje koncentracije Ca2+. 66. (*) Po novejših dognanjih naj bi se bili nevroni hipokampusa sposobni deliti celo življenje in so povezani z učenjem in spominom. 9. sistemskih avtoimunskih boleznih veziva in sklepov. Stebrički eritrocitov so težji in zato sedimentirajo hitreje. 6 7 6 .  Jetra in adenohipofiza izločata plazemski antagonist receptorja za IL-1. samomorilno vedenje in zasvojenost. Odvisna je od dednih dejavnikov in dejavnikov okolja. ker se nekatere beljakovine akutne faze. Kdaj in zakaj se pospeši hitrost sedimentacije eritrocitov?6 Pospešena sedimentacija eritrocitov (SE) je znak. CŽS in endokrini sistem:  Endokrini sistem deluje na citokine preko negativne povratne zanke katere nosilci so glukokortikoidi (kortizol). ishemičnih nekrozah tkiv.in protivnetnimi dejavniki. predvsem IL-6. metabolične bolezni (metabolični sindrom) ter bolezni KVS (ateroskleroza). Nagnjenost k stresu (stresna diateza) določa kako se bo posameznik v 'normalnih' okoliščinah odzval na stres.  Glukokortikoidi zavirajo delovanje makrofagov in drugih vnetnih celic. vežejo na eritrocite in preko nevtralizacije negativnih nabojev sprožijo njihovo zlepljanje v stebričke. Pomen beljakovin akutne faze je vzdrževanje močne lokalne vnetne reakcije in hkratno preprečevanje njenega širjenja v neprizadete predele. Pogosteje se pojavijo duševne bolezni. Pomemben dejavnik okolja je stopnja stresa v zgodnjem otroštvu. Primer sta albumin in transferin. da v organizmu poteka citokinski odziv akutne faze. infekcijskih boleznih. Lahko se razvijejo anemija. Pospešeno sedimentacijo zasledimo pri akutnih in kroničnih mikrobnih vnetjih. Če se ravnotežje poruši. malignomih z nekrozami. katerih koncentracije v krvi pri akutni fazi narastejo. Le ta se izloča pod vplivom IL-1 tudi v CŽS. Vzdržujejo torej ravno pravšnje ravnotežje med pro. npr.

npr. Dolga slaba obdobja so povzročila pretirano občutljivost potomcev. kje nastane? Če da. da ima ta otrok kot odrasel veliko večjo nagnjenost k stresu. Značilne motnje so mentalna zaostalost.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 podhranjenost fetusa v uterusu in zlorabe/zanemarjanje v otroštvu vplivajo na to. 2. Razloži zakaj! Za proste radikale velja. je manj ambiciozen ter bolj plašen. Kateri prosti radikali so pomembni pri razvoju bolezni? Prosti radikali so molekule ali deli molekul. ki potekajo v treh stopnjah: Kadar se čezmerno nalagajo v tkivih. 9 Je dedna bolezen. Učinki reaktivnih kisikovih spojin so odvisni od njihove reaktivnosti in topnosti v telesnih tekočinah in lipidih. 3. Pri slednjih pomembno vlogo igrajo morebitne difuzijske prepreke. V preteklosti je podedovana nagnjenost k stresu omogočala preživetje prihodnjim generacijam. V kakšnih razmerah nastaja hidroksilni prosti radikal v telesu in kakšne poškodbe povzroča? Ali deluje genotoksično ali povzroča epigenetske poškodbe? Ali je to morda odvisno od tega. ne pa tudi prosti radikali. Če radikal nastane v citoplazmi. 8 7 . Kadar je udeleženo železo govorimo o Fentonovih reakcijah. Najpogosteje so udeleženi železovi ali bakrovi ioni. 3. Med prostimi radikali so v našem organizmu najpomembnejše reaktivne kisikove spojine (ROS). vodikov peroksid (H2O2). Epigenetske so poškodbe strukturnih in funkcijskih molekul celice. roženice in ledvic. V tem primeru sta prosta radikala le hidroksilni radikal in superoksidni anion. ampak nas samo počasi ubija. da imajo bolj reaktivne spojine navadno intenzivnejše učinke. V teh primerih se tudi pokažejo škodljivi učinki hidroksilnega radikala. topnost v lipidih. ki se v telesu • tvorijo fiziološko. zakaj tako? Hidroksilni radikal nastane iz H2O2 in O2-• pod vplivom ionizirajočega sevanja. Wilsonova bolezen9 in hemartroza pri hemofilikih. Danes nam stres ne koristi več. medtem ko so drugi trije zgolj ROS. vendar delujejo zgolj lokalno. medtem ko imajo manj reaktivne spojine večji radij delovanja. Poškodbe celic z ROS so lahko epigenetske ali genotoksične. Vsakršna motnja v njihovem nastajanju ali inaktivaciji vodi v bolezenska stanja. tremor. motena koordinacija gibov ter okvare jeter. pri kateri se zaradi pomanjkanja ceruloplazmina v tkivih kopiči baker. nabrali veliko več hrane v času obilja v pričakovanju dolge suše in so tako lažje prebrodili čase pomanjkanja. saj so npr. ne Niso vsi prosti radikali ROS in niso vsi ROS prosti radikali. Stres predstavlja konflikt med našo biološko zgradbo in civilizacijo. kar jim je omogočalo preživetje. saj skozi evolucijo nismo razvili mehanizmov za premagovanje/obvladovanje dolgotrajnega stresa. Koristni in škodljivi učinki prostih radikalov 1. lahko kovine bistveno prispevajo k nastajanju prostih radikalov v organizmu. genotoksične pa posredne in neposredne poškodbe dedne snovi. Primeri takih stanj so hemosideroza. UZ in ozona ter pri reakcijah kataliziranih s kovinskimi ioni. peroksid (ROO) in superoksidni anion (O2-•)8. ki imajo na eni od orbital vsaj en nesparjen elektron. Med pomembne ROS prištevamo: hidroksilni radikal (OH ).

Lahko pa pride do reakcije z drugimi membranskimi proteini. ker ima zelo kratek razpolovni čas in difuzijsko razdaljo. Le ti se fragmentirajo do aldehidov in/ali polimerizirajo v druge toksične presnovke. kar močno vpliva na njihovo funkcijo. Malonilaldehid11 nastaja v majhnih količinah v vseh tkivih. produktov peroksidacije. Iz dvosloja se izgubljajo MK. stranskega produkta reakcije med normalnim lipidom in radikalom. V membranah nastajajo veliki agregati nefunkcionalnih proteinov. Iz lipidnega hidroperoksida. Po preureditvi atomov nastanejo konjugirani dieni in reakcija se ustavi. kar po nekaterih novejših teorijah vodi v proces staranja organizma. Od zmogljivosti reparacijskih procesov bo odvisno ali se bo nastala napaka popravila ali ne. da jih prečno poveže ali inhibira njihove funkcionalne skupine (NH2. Nasprotno pa je OH . Propad običajno dodatno pospešijo še drugi produkti lipidne peroksidacije. SH2). 10 11 • 8 . vendar lahko že majhna poškodba membrane sproži verižno reakcijo nastanka lizofosfolipidov. Med škodljive snovi prištevamo kancerogene snovi in radikale. ki imajo detergentom podobno delovanje s katerim poškodujejo membrane. kar vodi v nekrozo celic. Primer je hidroksilacija gvanilne skupine DNA. Fosfolipidi so razmeroma odporni proti peroksidaciji. ki vodi v verižno reakcijo oksidacije lipidov. medtem ko jo manjše pospešujejo. preden bo lipidni prosti radikal zadel beljakovino in jo poškodoval. ki inhibirajo funkcionalne skupine So prosti radikali in ROS. Večje količine zavirajo peroksidacijo membranskih lipidov. ker vstopajo v reakcije s prostimi radikali. Normalne funkcije membranskih proteinov prizadene tako. nekoliko počasneje pa tudi peroksilni radikali. več pa ga nastaja med peroksidacijo v mikrosomskih frakcijah jeter. 4. V večini membran verižna reakcija peroksidacije ne bo potekala daleč. V aerobnih razmerah radikal običajno reagira z O2 in tvori peroksidni radikal. Beljakovine napadejo alkoksilini10. nastanejo ciklični peroksidi in endoperoksidi. Tudi pri lipidni peroksidaciji je pomemben faktor železo. Mitohondriji se zaradi njegovega delovanja starajo in propadajo. ki zaradi tega postane bolj rigidna. ki jo lahko natančno zasledujemo. kanali in receptorji. Med lipidno peroksidacijo nastajajo bioaktivne spojine. ki nastane v jedru ali mitohondriju. ki povzročijo njen propad. ki imajo lahko škodljive ali pogojno koristne učinke. predvsem genotoksičen. encimi. Nastanejo heteroradikali z nesparjenim elektronom na C atomu. Radikal deluje tako.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 more biti genotoksičen. da oksidira sladkorno komponento ali baze nukleinskih kislin. RO . Kakšna je vloga hidroksilnega radikala pri lipidni peroksidaciji? Kako pride do verižne reakcije peroksidacije lipidov in kako se reakcija lahko prekine? Kakšne so posledice lipidne peroksidacije? Začetek peroksidacije fosfolipidov in nenasičenih MK je odvzem atoma vodika • v reakciji z OH . Zato pa lahko • povzroči številne epigenetske poškodbe. Skozi poškodovano membrano vdre Ca2+ v celico in K+ iz celice. Do povezave dveh radikalov prihaja predvsem v lipidnem dvosloju celične membrane. če pride v stik z drugim C radikalom.

Visoke koncentracije železa in bakra v njih kažejo na to.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 encimov. hemostazi in uravnavanju telesne temperature ter žilnega tonusa. med pogojno koristne pa snovi s trombogenimi učinki. da kovinski ioni igrajo pomembno vlogo pri njihovem nastanku. Kot posledica peroksidacije se v celici pričnejo kopičiti starostni pigmenti kot sta ceroid in lipofuscin. Ciklični endoperoksidi. 9 . Gre za polimere oksidiranih lipidov združenih s kovinami in beljakovinami. ki nastajajo iz arahidonske kisline imajo pomembne (pato)fiziološke funkcije pri vnetju. Prosti radikali iz aktiviranih fagocitov pobijajo mikrobe.

Neposredno lahko inaktivira encime s SH skupinami. Ker pa je O2. Lahko prehaja celične membrane in zaradi majhne reaktivnosti • reagira daleč od mesta nastanka. kjer pa dejstvo še ni bilo potrjeno. Slednje je ime za družino metaloproteinov. Temeljna zaščita celice pred ROS je njena strukturna in funkcijska integriteta. njegova kovina pa je mangan. zlasti pri povečanem tlaku kisika. ki preprečujejo. 6. Ali je vodikov peroksid prosti radikal? Kakšne poškodbe povzroča in zakaj je nevaren? H2O2 je ROS. 8.slabo reaktiven v vodi. Nastajajo predvsem pod vplivom ksantinske oksidaze. citokromu P450. nastane OH . Pri tem lahko ROS nastajajo pri ubikinonu. Tako ROS nastajajo še pri fagocitozi. encimov. Prekomerne koncentracije nastanejo. Bolj specifična zaščita temelji na posameznih encimih. ki prenaša elektrone od substrata na NAD + namesto na kisik. kadar jih preveč nastaja (razlogi?) ali se premalo odstranjujejo (razlogi). Razloži encimsko katalizirane reakcije in delovanje “lovilcev” prostih radikalov. V tem pomenu so zaščita tudi reparacijski mehanizmi DNA. Opiši mehanizme za odstranjevanje prostih radikalov. Poleg tega lahko prehaja tudi skozi • nekatere anionske kanalčke. Zato se patološke spremembe pojavijo na osvetljenih delih kože. Pomen superoksidnega aniona v patofizioloških procesih: v kakšnih razmerah nastaja in kakšne poškodbe lahko povzroči neposredno in posredno prek nastanka drugih prostih radikalov. Preostali kisik se vključi v številne druge reakcije v organizmu. med katerimi je najbolj tipična porfirija. zmanjšujejo ali ustavljajo z ROS povzročene verižne oksidacije. in citokrom-oksidazi. lahko pa oksidira tudi nekatere ketokisline (npr. kot posledica njihove fotoizomeracije. 10 . ki odstranjujejo ROS in delovanju antioksidantov. Kdaj v organizmu prekomerno nastaja kisikov singlet? Katere bolezni so povezane z njegovim nastankom? • Kisikov singlet (O2 ) nastaja pri številnih fotodermatozah.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. ki katalizirajo isto reakcijo: Poznamo dva tipa SOD. to so hidroperoksidaze in SOD. Poznamo dve vrsti antioksidantnih encimov. Superoksidni ion odstranjuje superoksidna dismutaza (SOD). O2-• ima zato čas difundirati daleč od kraja nastanka. Prvi tip se nahaja v citoplazmi in vsebuje baker in cink. ki delujejo proti ROS. Reaktivne kisikove spojine nastajajo v organizmu tudi v normalnih razmerah. Naštej nekaj primerov. Superoksidni ioni nastajajo iz O2 vsakodnevno med normalnimi celičnimi procesi. vendar ni prosti radikal. encimski oksidaciji in avtooksidaciji substratov. piruvično). vendar je reakcija brez katalizatorja zelo počasna. Če v citosolu reagira s kovinskimi ioni. drugi tip se nahaja v mitohondrijih. 7. Prosti radikal nastane pri osvetlitvi riboflavina in drugih riboflavinskih mononukleotidov ter bilirubina. se raje pretvarja v druge oblike ROS. Nastaja kot posledica encimskega odstranjevanja O2-• z dismutazo in peroksidazo. Od 90 do 95% vdihanega zraka se porabi v dihalni verigi.

npr. ki nastanejo zaradi njihovega pomanjkanja.. Hipoteza o reperfuzijski poškodbi ishemičnega organa. Pri visoki koncentraciji askorbata bo deloval kot antioksidant. ateroskleroza.. encimi. Med ishemijo upada koncentracija ATP. da lahko alopurinol. 12 11 . avtooksidacija kateholaminov. pri nizki kot prooksidant. bakterije in glive.  9. Razloži vlogo prostih radikalov pri ishemični poškodbi organizma. da prispeva vodik in sam postane stabilen prosti radikal. hemoragična diateza in tromboza. odvisno od razmer v okolju. ki je majhna v primerjavi s koncentracijo tarčne snovi prostega radikala. ki v koncentraciji. Glavni antioksidanti so:  Vitamin E (α -tokoferol) je fenolni antioksidant. v zdravem tkivu. nastaja AMP in iz njega hipoksantin. Glavna predstavnika sta katalaza in glutationska peroksidaza. kjer je askorbat brez učinka. pri vnetju in pri uravnavanju žilnega tonusa. ciklooksigenaza. Poleg tega preprečujejo delovanje singletov kisika in delujejo sinergistično z vitaminom E v lipidnem okolju.  Vitamin C (askorbinska kislina) lahko deluje kot anti. npr. s počasnimi spremembi vodijo v degeneracijo in staranje ter so vpleteni v celo vrsto patoloških procesov. odvisno od razmerja koncentracij ionov in kisline. lipoksigenaza pri oksidativnem stresu in Fentonove reakcije ob prisotnosti Fe2+. Verižno reakcijo peroksidnega radikala pretrga tako. najverjetneje zaradi vdora Ca2+ v celico in vezave na kalpain ter oksidacije SH skupin med reperfuzijo. Včasih se sam razgradi. postavlja v • ospredje ksantinsko oksidazo12. npr. Vloga prostih radikalov v obrambi organizma: opiši vlogo prostih radikalov pri nevtrofilcih. Karotenoidi (npr. V navzočnosti bakrovih in železovih ionov v vodni raztopini deluje kot prooksidant. β -karoten) so dobri lovilci prostih radikalov pri nizkem pO 2.ali prooksidant.) Prosti radikali lahko povzročijo akutno poškodbo celice in celično smrt. 10. Vendar pa poznamo tudi bolezenska stanja. Antioksidant je snov. Nastali prosti radikali zmanjšajo kontraktilnost miokarda in ga ireverzibilno poškodujejo. Učinkujejo lahko na različnih stopnjah oksidacijskega procesa. drugače pa ga askorbat reducira nazaj v vitamin E. ki jih sproščajo ob vnetju in na ta način pobijejo viruse. Kaskada dogodkov pripelje do nastanka H2O2 in HO . pri miokardnem infarktu. Uporabi podatke iz drugih predavanj (vnetje. ki odstranjujejo H2O2. Ksantinska dehidrogenaza prične delovati kot oksidaza. ki poškodujeta celične membrane. inhibitor ksantinske oksidaze. Makrofagi in nevtrofilci v posebnih vakuolah proizvajajo ROS. odloži ali zavira oksidacijo tarčne snovi. Viri ROS so poleg encima še nevtrofilci. V prid tej teoriji govori dejstvo. je lipidotopen in se kopiči v hidrofobni notranjosti membran. prepreči postreperfuzijske poškodbe miokarda. prepreči.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 SOD tesno sodelujejo z hidroperoksidazami. hemoragična diateza pri pomanjkljivem nastajanju tromboksana.

PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 4. odvisno od vnetnega povzročitelja. Vnetje ni enako imunskemu odzivu! Imunski odziv temelji na limfocitih in APC. Nevrogena komponenta vnetja je aksonski refleks. kroničnim vnetjem. Zaradi premika Starlingovih sil v prid filtracije se razvije edem.  Rdečica in toplota nastaneta. Vnetje se konča z resorbcijo vnetnega infiltrata. Bazofilci sproščajo histamin. Vnetja imajo različne morfološke posebnosti. kar povzroči povišan hidrostatski tlak v kapilari. ki se širi centripetalno in antidromno ter povzroča vazodilatacijo arteriol. če pa se prepustnost kapilar in venul poveča do te mere. Iz senzoričnih končičev se sproščajo nevropeptidi substanca P. Časovni potek sprememb v mikrocirkulaciji. kemijski in biološki dejavniki ter imunski odgovor. fibrozo 13. ko pride do dilatacije arteriol in se odprejo prekapilarni sfinktri. organizacijo ali s smrtjo. Definicija vnetja. otekanje. V obeh primerih pa zaradi kopičenja snovi v ECM nastane oteklina. zaradi česar nastopi intenzivna filtracija plazme v intersticij. 12 . se na mestu poškodbe namesto prvotnega tkiva razraste vezivo. včasih tudi škodljive stranske učinke. 2. da se filtrirajo tudi plazemski proteini. ki daje tkivom rdečo barvo . se viskoznost krvi poveča in pride do zlepljanja eritrocitov ter žilne staze .  Hidrostatski tlak v kapilari naraste. Vnete izzovejo fizikalni. dobimo eksudat. Vnetje je lokalna reakcija tkiva na poškodbo. nevrokinezin A in CGRP. Vnetje 1.aktivna hiperemija. ki aktivirajo tkivne bazofilce. vnetje pa na celicah nespecifičnega imunskega sistema. bolečina in odpoved delovanja določenega tkiva/organa. Znaki vnetja so rdečica. kar pomeni tudi večjo količino Hb. Vendar imunski odziv lahko sproži vnetje. kar poveča količino tople krvi v kapilarah. 3. 13 Če je porušena osnovna struktura tkiva. Poteka na ravni mikrocirkulacije in ima številne. jakosti dražljaja in lokalizacije v telesu. ki deluje vazodilatorno in močno prispeva k širjenju in jakosti vnetja.pasivna hiperemija. Znaki vnetja in njihovi mehanizmi. Najprej pride do vazodilatacije in odprtja prekapilarnih sfinktrov. govorimo o transudatu. toplota. Zaradi počasnosti toka je omogočena marginacija in migracija nevtrofilcev v tkiva. nato pa ščasoma propadejo in skupaj s propadlimi tkivnimi celicami tvorijo gnoj. Če se filtrira le plazma. Ker tekočina odteka iz kapilar. Nevtrofilci fagocitirajo bakterije.

Nastanek in delovanje mediatorjev vnetja. sta serotonin. plazminom. Aktivacija lahko poteka po klasični poti s kompleksom antigen-protitelo. Aktivirani delujejo kot proteolitični encimi: 14 preobčutljivost za bolečinske dražljaje 13 . plazmina in lizosomskih proteaz. peptid. Je proteolitični encim.  Plazmin  Kalikrein od kininogena cepi bradikinin. po alternativni poti z bakterijskimi endotoksini in neposredno s proteolitičnimi encimi. povečuje prepustnost kapilar in povzroča hiperalgezijo14. Posledice njegovega delovanja so dilatacija arteriol. 4. nekateri levkotrieni in histamin. ko plazma pride v stik s kolagenom. ki nastajajo pri fagocitozi. Če je v tkivu visoka koncentracija histamina. ki dražijo živčne končiče in nižajo njihov vzdražni prag. K bolečini prispevajo še ROS. ki se sproščajo iz nevtrofilcev in makrofagov. kininogena. Posledica njegovega delovanja je povečana prepustnost kapilar in venul ter dilatacija arteriol.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Bolečina in povečana občutljivost vnetega mesta je posledica kemičnih mediatorjev. ki sta vedno prisotna v krvi. bolečina in hiperalgezija. povečana prepustnost kapilar in venul. V plazmi so prisotni prekurzorji. vendar le kratek čas. ki ga sproščajo trombociti. ki nastane pod vplivom proteolitičnih encimov v plazmi po poškodbi endotelija žil. bazalno membrano kapilar ali medceličnino v navzočnosti prekalikreina. ki pretvarja prekalikrein v kalikrein. poleg tega pa cepi plazminogen v plazmin. ki je tudi prvi mediator vnetja. Deluje zelo hitro. Sprošča se iz tkivnih in krvnih bazofilcev ter trombocitov.  Fibrinopeptidi so produkti razgradnje fibrina.  Aktiviran kininogen je bradikinin. lokalna acidoza in povišan tkivni tlak. Mediatorji so bradkinin. Vzdržuje arteriodilatacijo. saj ga kmalu inaktivirajo encimi. trombinom ali lizosomskimi proteinazami. Veže se na histaminske receptorje H1 na žilnem endoteliju in GMC. Mediatorji so lahko vseskozi prisotni v plazmi ali pa so v plazmi prisotni njihovi neaktivni prekurzorji. Povečujejo prepustnost kapilar in venul ter delujejo kemotaktično za levkocite.  Druga dva mediatorja. to občutimo kot bolečino. ki se aktivirajo ob poškodbi:  Hagemanov faktor (XII) se aktivira. in lizosomske proteinaze. Mediatorji vseskozi prisotni v plazmi:  Histamin je primer vedno navzočega mediatorja. prostaglandin.  Sistem komplementa se aktivira v obliki kaskadne reakcije.

kemotaktični dejavniki in inducirajo sintezo številnih drugih kemičnih dejavnikov.in kovinskimi ioni ter tvori RNS. ki je neodvisna od intracelularnega Ca2+. eikozanoidov. Pomemben vnetni mediator je tudi NO. endotelijskih celicah in eozinofilcih.  C5a je močan kemotaktični agens. ki se sintetizira iz ostanka molekule fosfolipida po odcepu arahidonske kisline v tkivnih bazofilcih. Vendar je delovanje NO kratkotrajno. NO deluje parakrino17 in povzroča vazodilatacijo. tromboksane in levkotriene. O2. Posebno je delovanje NO v makrofagih. limfociti in endotelijske celice.  C3b deluje kot opsonin in omogoča fagocitozo nevtrofilcev in makrofagov. oksidativni izbruh in degranulacijo nevtrofilcev. Sintaza katalizira pretvorbo arginina v citrulin in NO.  MAC (membrane attack complex) povzroča lizo celic. zavirajo eritropoezo. npr. endotelijskih celicah in trombocitih. Poleg tega povzročajo nevtrofilijo15. predvsem IL-1 in TNF-α . Skrbi za to. sintezo beljakovin akutne faze in imajo še nekatere druge sistemske učinke. Levkotrieni so poleg tega močni kemotaktični mediatorji. Vsi delujejo kot vazodilatatorji. ki jih tvorijo aktivirani makrofagi. nevtrofilcih. derivati arahidonske kisline. Je vnetni mediator vseh faz vnetja in vpliva na vazodilatacijo. spodbujajo proteolizo v mišicah16. adhezijo levkocitov na endotelij. Sinteza prostaglandinov. ki se sintentizira v makrofagih in endotelijskih celicah z iNO-sintazo. povečujejo kapilarno prepustnost ter vzbujajo občutek bolečine. levkotrienov pa z lipooksigenazami. nevtrofilcih. kjer sinteza poteka z NO-sintazo. Fosfolipaza A2 je prvi encim v sintezi PAF (platelet derived activating factor ali dejavnik aktivacije trombocitov). Pomembni dejavniki vnetja so citokini. inhibira tkivne bazofilce in zavira aktivacijo levkocitov. ker povzroča bronhospazem. ker se oksidira že v nekaj sekundah. makrofagih. ki 2+ se aktivira ob zvišani koncentraciji Ca . ter v specifičnih nevronih v možganih. kemotakso. zmanjša agregacijo/adhezijo trombocitov. Začne se. da vnetni odgovor ne postane premočan. ko fosfolipaza A2 odcepi arahidonsko kislino od membranskih fosfolipidov. ki so citotoksične za nekatere • 15 16 17 zvišana koncentracija nevtrofilcev v periferni krvi predvsem TNF-α preko cGMP 14 . permeabilnost žil. rastnih dejavnikov in citokinov. Citokini so mediatorji adhezije levkocitov. kjer reagira z O2. Delimo jih na prostaglandine. Njihova sinteza poteka v aktiviranih tkivnih bazofilcih. Pomembni mediatorji vnetne reakcije so eikozanoidi. prostacikline. aktivirajo limfocite T in B. makrofagih. mikrobe. prostaciklinov in tromboksanov se nadaljuje s ciklooksigenazami (COX).PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  C3a in C5a (anafilatoksin) spodbujata sproščanje histamina in na ta način povečujeta permeabilnost kapilar in venul. Zelo pomemben je pri bronhialni astmi.

20 Receptorji na levkocitih so integrini. Temu sledi migracija s kemotakso. 11 in 13) ter refleksnimi mehanizmi preko avtonomnega živčevja (vagus) in protivnetnim delovanjem kortizola (HHS os). Prijemališče protivnetnih učinkovin. da je v krvi okoli 10% nezrelih oblik levkocitov. ν srca več kot 90 utripov/min. Pri tem se citokini sproščajo v sistemsko cirkulacijo in sprožijo učinke opisane v 2. Glukokortikoidi inducirajo sintezo lipokortina-1. aktivacijo levkocitov. druga pa na fosfolipazo A2. npr. znižana levkonemija pomeni. Povečujejo resorbcijo kostnine (sekundarna osteoporoza) in inhibirajo apoptozo nevtrofilcev. na endotelijskih celicah so receptorji iz družine Ig in selektini. V posameznih organih nastopi stagnacijska hipoksija. Zato se je pričel razvoj koksibov. Vrste celic. Izčrpanost citokinskega odziva ali premočno protivnetno delovanje vodi v imunosupresijo. Povečana levkocitoza oz. Celični mehanizmi vnetja 1. 10. če je odziv premočan. V 6-24 urah pride do aktivacije nevtrofilcev. ki je ključen za delovanje fosfolipaze A 2. Pri akutnem vnetju sodelujejo nevtrofilci. Pogoj za SIRS je razvoj najmanj dveh od sledečih znakov: TT nad 38°C. padec koncentracije CO2 v krvi in porast levkocitoze na več kot 20 ali padec levkonemije pod 418. ki jo omogoča ameboidno gibanje vnetnih celic. IL-1 in TNF-α . Sistemski učinki vnetja. rast kapilar. Če pa pride do prevelikega izločanja citokinov in/ali do neustreznega ravnotežja. kar vodi v šok. ki delujejo provnetno. vendar se. 5. medtem ko se COX-2 izloča inducibilno iz vnetnih celic. se razvije SIRS. S tem blažijo vse znake vnetja. 18 19 15 . Kemotaksa je pozitivna in jo sprožajo različni vnetni mediatorji. je običajno zmeren in ustrezno uravnotežen s protivnetnimi citokini (IL-4. Takšna indukcija zmanjša nastajanje eikozanoidov. Izražanje receptorjev uravnavajo kemični mediatorji. ki so v majhnem številu vedno prisotni v tkivih. ali s steroidnimi protivnetnimi zdravili. Najprej pride ob pomoči različnih receptorjev 20 do marginacije in adhezije na endotelij kapilar. kot sta aspirin in indometacin. ν dihanja več kot 20 vdihov/min. npr. ki poveča možnost za sekundarne okužbe.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. ki vodi v MODS (moteno delovanje organa) ali MOF (multiple organ failure). Kemotaksa pri vnetju (pojav in uravnavanje). množenje fibroblastov. v želodčni sluznici. Vsako obsežno lokalno vnetje je lahko sistemski stresor in kot tak sproži odziv akutne faze. ker so ta zdravila povečevala možnost destabilizacije aterosklerotičnih plakov in s tem povečevala tveganje za srčni infarkt. pri kroničnem vnetju pa se že naštetim pridružijo še limfociti. razvije popoln cirkularni kolaps. Prvi pridejo na mesto vnetja tkivni bazofilci in makrofagi. predvsem makrofagov. zdravil. Zato nevarnost sepse pri uporabi glukokortikoidov ostaja. 6. Le-tem običajno sledi MOF in smrt organizma. Organizem se odzove z mobilizacijo vseh obrambnih mehanizmov. Vnetje zaviramo z nesteroidnimi antirevmatiki. sproščanje histamina iz tkivnih bazofilcev in sintezo citokinov. Prva skupina zdravil deluje na COX-1 in 2. bazofilci in makrofagi. nastajanje kolegena. poglavju. COX-1 se izloča konstutivno. C5a. ki sodelujejo pri vnetju. 2. ki temeljijo na glukokortikoidih. ki bi inhibirali samo COX-2. Dosedanji poskusi so bili relativno neuspešni. Sindrom sistemskega odziva (SIRS) in sepsa Sistemski odziv s citokini. vendar ne preprečijo infekcije 19 in zavrejo tudi kasnejše reparativne procese. Močna vazodilatacija povzroči hipotenzijo in redistribucijo obtoka.

ko kalcij v celici aktivira gelsolin. pri t. levkemija. preden propadejo zaradi agresivnih reakcij. pri katerih so nevtrofilci neučinkoviti. Rezultat je povečana koncentracija Ca2+ v citosolu. ki se aktivira v celici. lenih lizosomih ali pri motnjah adhezije na endotelij kapilar in venul. prirojeno pomanjkanje aktivnosti NADPH-oksidaze.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 IL-1. 3. v katerem poteka encimska razgradnja. vnetni eksudat pa se resorbira ali pa vnetišče preraste vezivno tkivo in dobimo brazgotino. ki ubije mikroorganizem. Vnetišče počistijo makrofagi. močan oksidant. Sproži se oksidativni izbruh. PAF in TNF-α . ki katalizira nastanek ROS. ki PIP2 razdeli v DAG in IP3. Fagocitoza pri vnetju (pojav in uravnavanje). ki razstavi aktinsko mrežje pod plazmalemo in oblikuje psevdopodije. Druga pot. cAMP pospeši glikogenolizo in poveča presnovo celice. Propadli nevtrofilci skupaj z nekrotičnimi tkivnimi celicami in propadlo medceličnino tvorijo gnoj. Nevtrofilci in makrofagi so sposobni fagocitoze tujih delcev. Ko se kemotaktični mediator veže na celični receptor se v celici aktivira adenilat ciklaza. Fagocitoza se prične. Končni produkt delovanja kemotaktičnih mediatorjev je fosforilacija funkcionalnih beljakovin s kinazami. Motnje celičnih funkcij pri vnetju.i. kar posredno ali neposredno vpliva na celično aktivnost. V 24-48 urah se nevtrofilcem pridružijo makrofagi. motnje kemotakse ali fagocitoze. Poznamo več bolezenskih stanj. Obe vrsti celic sta del nespecifičnega imunskega sistema in ubijajo bakterije in druge mikroorganizme ter odstranjujejo odmrlo tkivo in tuje antigene. ki nastane pod vplivom mieloperoksidaze. To so levkopenija. 4. V nevtrofilcih pri tem sodeluje tudi hipokloritni ion. Nato se fagosom zlije skupaj z lizosomom in dobimo fagolizosom. je aktivacija fosfolipaze C. Nevtrofilci so zmožni le omejenega število fagocitoz. ki v njih potekajo. ki poveča sintezo cAMP. mehurčka obdanega z membrano. 16 . Celica objame opsoniziran tujek in ga vklopi v svojo citoplazmo v obliki fagosoma. V fagosomu se aktivira NADPH-oksidaza.

Teorije staranja. Imunološka teorija govori o spremembah v strukturi imunskega sistema. Za vsako vrsto je ključnega pomena. ki poskušajo razložiti staranje:  Evolucijska teorija temelji na domnevi. Nevroendokrina teorija govori predvsem o rastnem hormonu21. ki raziskuje biologijo staranja in se ukvarja z mehanizmi povezanimi s staranjem. Na staranje vplivajo okoljski in genetski dejavniki. ki ohranjajo vitalnost v starosti niso tako dovršeni. kot v mladostnem obdobju. Povprečna življenjska doba pa je le 28500dni. da imajo odrasli osebki plodne potomce in je povezano s selekcijo tistih lastnosti. Staranje 1. Razvije se s časom in povzroči zmanjšanje adaptacijske sposobnosti organizma in zveča verjetnost smrti. Staranje je namreč fiziološki proces in ne bolezen. Ker starost ni evolucijsko privilegirano obdobje. Biološki začetek staranja se prične z oploditvijo jajčeca. kar nanese približno 40000 dni. da se organizmi starajo. Staranje in bolezen. ki to omogočajo. 17 . ki ga pospešijo ali zavrejo. Ker je želja po ustavitvi staranja prisotna že od pradavnine. ki traja od 65leta do smrti. psihično in socialno stabilnost v tretjem življenjskem obdobju. Staranje lahko preučujemo tako. ki se izločajo tudi iz maščevja. Vendar je verjetnost naraščanja mortalitete s starostjo neodvisna od bolezni. Geriatrija proučuje zdravstvene vidike staranje. ki okvari delovanje citokinov. Kako si zagotovimo dodatnih 12500dni? Telesne nesmrtnosti ni mogoče doseči. ki starost opredeli kot obdobje posameznika. Gerontologija je veda. Njen temeljni cilj je s preventivnimi ukrepi in starostniku prilagojenim zdravljenjem ohraniti fizično. Maksimalna življenjska doba je od 100 do 115 let. Tekom časa je nastalo več teorij. da določimo verjetnost mortalitete v določenem življenjskem obdobju. 3. 2. mehanizmi. 21 Nekoč prisoten v telovadnih tabletkah.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 6. je poznavanje vloge in mehanizmov delovanja procesa staranja v središču pozornosti številnih raziskovalcev. vendar o starosti govorimo v socialnem smislu. Staranje je postopno propadanje telesne zgradbe in postopno pešanje telesnih funkcij. ker se s starostjo zmanjšujejo selekcijski pritiski. Opredelitve staranja in starosti. je pomembno razumeti biološke temelje tega procesa in s tem mehanizme. Ker je človek edino bitje.  Sistemske teorije obravnavajo staranje kot posledico sprememb uravnavanja sistemskih fizioloških količin. ki skuša zavestno upočasniti svoje staranje.

da se organizem stara. Mehanizem omejene podvojitve fibroblastov ni znan. fosforiliran p66 sch je lahko povezan z neustrezno reparacijo ali z neustreznim proženjem apoptoze. saj je glede na hranila variabilna obremenitev organizma s prostimi radikali. Namreč. Protein/gen povezan z oksidativno poškodbo je p66sch. se spremeni tudi reparativna kapaciteta celice. Celice se starajo zaradi endogenih in eksogenih dejavnikov. ker se starajo celice. Oksidacijska poškodba s prostimi radikali kaže evolucijsko povezanost z dolgoživostjo. Ker se v obdobju staranja spremeni intenzivnost izražanja nekaterih proteinov. Kot smo videli. Kot posledica tega kopičenja se pojavi oslabljena celična funkcija. kar določa omejeno dolgoživost celic. sodijo tisti. Povezana pa je tudi s kalorično restrikcijo. ki so povezani s pretirano rabo celic. Na poskusih z miškami so dokazali. oksidacijska poškodba je proporcionalna vnosu hranil. Če encim ni prisoten oz. ki ga najdemo v številnih celicah starajočega se organizma. spermiji. se kromosomi z vsako podvojitvijo skrajšajo. Ob skrajšanju se lahko izgubijo geni. molekulske in celične teorije predvidevajo. vendar ni natančno znano na kakšen način. Slika 1: Na sliki je 2-letna deklica z boleznijo Hutchinson-Gilford. pri odraslem 40x in pri Wernerjevem sindromu pospešenega staranja pa le 30x. Na voljo sta dve teoriji. To je bilo dokazano na transgenih miškah. je dolgoživost tesno povezana z oksidacijsko poškodbo. zaradi katere nastane v celici več poškodb. Med eksogene dejavnike. zato se poškodbe na molekulski ravni pričnejo kopičiti. Med endogene dejavnike sodi t. Pogoste so poškodbe zaradi prostih radikalov. Slika 2: TF p53 ob napaki na DNA ustavi podvajanje in sproži apoptozo ali reparacijo. ki so imele selektivno delecijo gena za telomerazo. Posledica zmanjšane učinkovitosti je kopičenje produktov lipidne peroksidacije. imajo še posebej dolge telomere. Okvara na eni strani spodbuja nastanek osteogenih celic. po drugi strani pa zavira nastanek maščobnih celic.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Molekulske in celične teorije razlagajo staranje organizma s spremembami na molekulski in celični ravni. Delovanju prostih radikalov nasprotujejo različni encimski sistemi in antioksidanti. celice zarodka in rakave celice. Primer progerije je Hutchinson-Gilford. ki skrbi za proces diferenciacije. Maksimalna življenjska doba zanjo je 14 let. Njegova delecija povzroči dolgoživost mišk. 22 23 Progerin je protein podoben laminu-A in je regulator transkripcije. Telomere so konci kromosomov v evkariontskih celicah. da se fibroblasti pri dojenčku podvojijo 60x. ki pospešujejo staranje. ki se lahko podvajajo samo z encimom telomerazo. da zmanjšanje kaloričnosti hrane podaljša življenjsko dobo organizma. 18 . ki zgleda kot 70-letnica. vendar se je razvila hipoteza omejene dolgoživosti celic in skrajševanja telomer. Vendar se dejavnost škodljivih dejavnikov v okolici ne zmanjša. Primer je lipofuscin. genetski program staranja. Ugotovljeno je bilo. ki nastanejo zaradi ionizirajočega sevanja in presnovnih procesov v mitohondrijih ter mikrosomih.i. vendar se s staranjem njihova učinkovitost zmanjšuje. npr. pri katerem progerin 22 v jedru poruši diferenciacijo matičnih celic. je njegova dejavnost iz kakršnega koli razloga zmanjšana. ki se morajo velikokrat podvojiti. zaradi česar ga imenujemo varuh genoma. 23 Celice. Če povzamemo.

lasje sivijo. ki povzroča. Vsa tkiva in organi se s starostjo spremenijo:  Koža postane nagubana. predvsem estrogena in rastnega hormona.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Kakšen je mehanizem. ker se pri pripravi belega lupine zavržejo. Siva barva las je posledica pomanjkanja pigmenta v melanocitih. K temu pripomore tudi zmanjšano izločanje hormonov. da kalorična restrikcija prispeva k povečanju maksimalne in povprečne življenjske dobe mišk? Pospešeni presnovni procesi so povezani s povečanjem nastanka prostih radikalov. Zmanjšata se masa in gostota kostnine. v mitohondrijih. ki deluje enako kot kalorična restrikcija. medtem ko se relativno povečuje delež maščevja. hiperpigmentirana. Pogosteje se pojavijo tudi kožna obolenja kot so kožni rak in keratoze. ki povzročijo sive lase in plešo. zaradi česar se obnavljanje kostnine upočasni. 19 . Poglavitni razlog vseh kožnih sprememb je zmanjšana količina matičnih celic. Pojavijo se spremembe v lasišču. poleg tega pa se poškodbe z dolgoživimi prostimi radikali lahko širijo v okolico. 24 Mršavo maso predstavljajo skeletna mišičnina in kostnina. Sodi v skupino polifenolov in nastaja v rastlinah kot odgovor na stres. saj hitra glikolitična vlakna propadejo. V grozdni lupini nastaja kot posledica načina priprave vina. manj elastična zaradi degeneracije in preurejanja kolagenskih vlaken ter suha zaradi zmanjšanja števila kožnih žlez. V 65 letu se lahko ohrani le 30% kostne mase. Ker se s starostjo njihova potenca za ustvarjanje melanocitov zmanjšuje. in zato učinkujejo predvsem na mestu nastanka. ter zmanjšane obremenitve skeleta. kar je med drugim posledica sedentarnega načina življenja. tanka in prosojna zaradi zmanjšane plasti dermisa. počasna vlakna pa se ne spremenijo. Razloži mehanizme starostnih znakov. Več prostih radikalov pomeni pospešeno nastajanje napak in pospešeno kopičenje okvarjenih molekul. ki jih je še posebej veliko v lasnih mešičkih.  Muskuloskeletni sistem: Delež mršave mase24 se s starostjo zmanjšuje. saj je njihova povprečna življenjska doba le nekaj ns. 4. na kar kaže tudi visok odstotek osteoporoze v starosti. Spremeni se struktura mišičnine. FRANCOSKI PARADOKS Rdeče vino vsebuje snov imenovano resveratrol. Snov je prisotna samo v rdečem vinu. Okvarjeni mitohondriji izdelujejo manjše količine ATP. V kostnini pride do neto razgradnje. ki so kratkoživi.

20 .PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Imunski sistem s starostjo oslabi. Eden od poglavitnih vzrokov je involucija timusa po 40-50 letu. zaradi česar se poveča pojavnost infekcij. Pri starostniku je prisoten povečan titer avtoprotiteles in poveča se pojavnost avtoimunih bolezni.

kljub kompenzacijskem relativnem povečanju glija celic. Reakcijski časi se upočasnijo. vendar je zmanjšana respiratorna funkcija povsem dovolj za starostnikov način življenja. Pri moških veliko problemov povzročajo benigne hiperplazije prostate. Nevrološke funkcije: Masa možganov se zmanjša zaradi postopnega propada nevronov. Čutila delno izgubijo svojo funkcijo:  Splošno se poslabša vid. Povečan celokupni upor pomeni povečano breme ob iztisu in s tem manjšo diastolično polnitev srca ter MV. 21 . Poleg tega se zmanjša količina kisika. ki ga kri prevzame v pljučih. K povečanju pripomorejo tudi sedentarni način življenja in zmanjšanje mišične mase. vendar ostane zadosten za zadovoljevanje potreb organizma. Zaradi sprememb žilnega sistema. kar povzroča njegovo togost ter večji napor za dihalno muskulaturo. Pojavijo se problemi s kratkotrajnim spominom. Posledici sta manjša funkcionalna plastičnost in spremenjena vsebnost kemičnih prenašalcev26. Stena levega ventrikla se zadebeli. V primerjavi z drugimi sistemi so spremembe gastrointestinalnega sistema manj izrazite. Pojavi se inkontinenca. saj je starostnik manj aktiven.  Zaradi atrofije olfaktornega bulbusa in sprememb v sistemu okušanja se izgubita vonj in okus. ki lahko vodijo v slabo prehranjenost. kot sta zmanjšana podajnost in povečana rigidnost. predvsem zaradi zmanjšane lomnosti leče. Spremembe osebnosti so redke. To vpliva predvsem na dinamiko sečnega mehurja. medtem ko se FRC in VC zmanjšata. Bolj opazni sta izguba zob po 60 letu in spremembe prehranjevalnih navad. Spremembe ne onemogočajo spolnega življenja v starosti. se poveča celokupni periferni upor.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Kardiovaskularna funkcija: S starostjo pada srčni indeks. υ utripa v mirovanju je nespremenjena. kar zmanjša elastičnost. ki povzroči probleme pri gledanju na blizu. Respiratorna funkcija: Zmanjša se elastičnost pljuč in pogoste so kalcifikacije mehkega tkiva ob steni prsnega koša. Citološka slika nevronov se s starostjo spremeni.  Pojavi se bilateralna izguba sluha za visokofrekvenčne tone. ki postane rumenkasta. Zmanjša se tudi regeneracija fotoreceptorjev. ki v kombinaciji z malovlaknato hrano in sedentarnim načinom življenja povzročajo zaprtost. zmanjša pa se maksimalna υ med naporom25.      25 26 220-starost v letih Spremembe se lahko pojavijo med različnimi jedri. Starost pogosto spremlja atrofija želodčne sluznice. Poveča se RV. Pojavi se atrofija ciliarnika in zmanjša se elastičnost leče. zaradi česar so oslabljene refleksne povezave in spremenjena preudarna motorika. V genitourinarnem traktu se gladko mišičje nadomešča z vezivom. ki povzroči zmanjšano sekrecijo želodčnega soka. poveča se število inkluzij. spremeni se citoskelet in zmanjša se število dendritov. vendar se kognitivne sposobnosti pri zdravih posameznikih ne spremenijo. Poleg tega so pogosti tudi divertikli debelega črevesja. čeprav se poveča pojavnost psihiatričnih obolenj. Sledijo funkcionalne spremembe v senzoričnem in motoričnem živčevju. Spremembe v strukturi sluznic vplivajo na spremenjeno absorpcijo zdravil. Zaradi zmanjšane odzivnosti avtonomnega živčevja je pogostejši pojav ortostatske hipotenzije.

ki se spreminja glede na zunanje razmere. 29 Efektorski organi so tisti organi. lahko pa tudi rektalno ali v ušesu. telesno aktivnostjo in čustvovanjem. ki s seboj prinese modrost. ob velikih venah trupa. katerih kemijski procesi so bistveno bolj občutljivi na T okolja kot v ostalih živčnih celicah. ker dobljena temperatura ne bo T sredice. Informacije o trenutni T sredice pridobiva s pomočjo centralnih termoreceptorjev.4 in 37. 28 Interval normalne telesne T se razlikuje od človeka do človeka. Temperatura telesne sredice in normalna temperatura. Meritev telesne T v ušesu ni primerna pri podhlajenem človeku. Receptorji so živčne celice. da ni povsem zanesljiva.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Zmanjša se masa ledvic. ki določajo stopnjo termogeneze in termolize. Sredica je namreč dinamičen pojem. 5. 22 . rak. saj lahko količina ušesnega masla do določene mere vpliva na rezultat. 7. Pri podhlajenem pa se sredica premakne globlje v notranjost in meritev ni več pravilna. mišice in jetra. starostjo. V skladu z nastavljeno vrednostjo termoregulacijski center uravnava intenzivnost poteka nekaterih biokemičnih reakcij v efektorskih organih29. ki se nahajajo v hipotalamusu. predvsem skorje. kjer imamo termostat z nastavljeno vrednostjo – set point – za T sredice. starost v družbi tudi pozitivno plat. Termoregulacijski center se nahaja v preoptični regiji anteriornega hipotalamusa. sladkorna bolezen tipa II)? Povečevanje deleža starostnikov v zahodni populaciji povečuje breme za sklade zdravstvenega in socialnega varstva. Lahko se sicer prilagodimo določenim razmeram znotraj naših fizioloških meja (eskimi). Hipertermija 1. saj omogoča dosego osebne rasti in zrelosti. da se toplo oblečemo ali zakurimo ogenj. Vendar ima. npr. Telesno T najpogosteje merimo aksialno. Poleg tega T niha tudi z menstrualnim ciklom. zato je meritev relativno natančna. Edini zanesljivi način merjenja T podhlajenega je rektalno. ob hrbtenjači in v delih prebavnega trakta. npr. Temperatura vsakega posameznika niha v skladu s cirkardianim ritmom in doseže svoj maksimum okoli šeste ure popoldne ter minimum tik pred zoro. 27 Ljudje smo homotermni organizmi. v skladu s presnovnimi učinki hrane. Zgornja številka se nanaša na oralno meritev zdravih odraslih v starosti 18-40 let. vendar ostaja naš najpomembnejši mehanizem vzdrževanja primerne telesne T termoregulacija z obnašanjem. vendar imamo relativno slabo površinsko izolacijo. Zakaj so nekatere bolezni pogostejše pri starejših osebah (osteoporoza. ki odstopajo od termonevtralnega območja si pri ohranjanju stalne T sredice pomagamo z vedenjskimi prilagoditvami27. ki se normalno giblje med 36.2 °C28. ki ga imenujemo termonevtralno območje. Pri sobni T je uho zelo blizu sredici. Ljudje smo homotermna bitja in imamo v določenem območju. T sredice je temperatura notranjih organov. Ob zunanjih temperaturah. fiziološko uravnavano T sredice. kljub nepriviligiranem biološkem položaju. čeprav se moramo zavedati. zaradi česar je zmanjšana GF in spremenjeno izločanje zdravil.

Količina nastale toplote je odvisna od različnih dejavnikov:  Mišičnega dela.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 2. Predstavlja do 60% oddane toplote pri bazalnih pogojih. Fizikalno ozadje procesa je termično gibanje molekul. Stopnja radiacije je odvisna od razlike v T med okolico in sredico ter od površine telesa. zjutraj po spancu. da je medij toplejši od telesa toploto sprejemamo. da se tvori več energije. ko oseba vsaj eno uro ni bila telesno aktivna in pri sobni T 25°C. Konvekcija je tudi način prenosa toplote iz sredice telesa proti plašču gibajoča masa je kri. ob bazalnem metabolizmu 30 v povprečju vsako uro segrel za 1°C31. bolj intenzivno potekajo biokemični procesi. ki je bolj intenzivno pri višjih T. nastaja 1kcal toplote/kg telesne mase/uro.  Organizem se lahko hladi z izločanjem znoja. Toplota je stranski produkt biokemijskih reakcij v organizmu in nastaja ves čas. ki izhlapeva in s tem ohlaja površino telesa. pri Tokolja = 25°C in 50% vlažnosti. V bazalnih pogojih.  Višja je T telesa. Adrenalin deluje kratkotrajno. V primeru. npr. medtem ko so učinki tiroksina mnogo počasnejši in lahko na intenzivnost presnove vplivajo več tednov. V mirovanju 70kg človek proizvede okoli 70kcal toplote/h. 40kcal (170kJ)/m2. 30 23 . saj previsoke T povzročijo okvare beljakovin in tako hitro ustavijo vse procese. Kadar toploto oddamo predmetom okoli sebe govorimo o kondukciji. Predstavlja 80% kemične energije. Zaradi intenzitete nastajanja toplote bi se organizem. govorimo o konvekciji. Intenzivnost obeh procesov je odvisna od T vode/zraka in od stopnje gibanja medija. Proces imenujemo Bazalni metabolizem merimo v standardiziranih pogojih: po 12 urnem postu. Da ohranjamo stalno T sredice. Mehanizmi nastanka in posledic eksogene hipertermije. K sreči lahko oddajamo toploto na štiri različne načine:  Proces oddajanja toplote v obliki elektromagnetnih valov v infrardečem spektru imenujemo radiacija. poveča za 5-10x. da je površina namenjena oddajanju toplote manjša. Za segrevanje 1kg telesne mase za 1°C potrebujemo ravno 1kcal.  Telesne velikosti: Razmerje volumen/površina je manjše pri večjem telesu. kar pomeni. kar je enako 4. kar pomeni.2kJ/h oz. 31 Pretvorbo energije v kcal/časovno enoto imenujemo metabolična (presnovna) intenzivnost. ki ne bi mogel oddajati toplote. Kadar gledamo gibanje mas. mora bilanca toplote ostati ničelna.  Toploto lahko oddajamo mediju. da moramo oddati enako količino toplote kot smo jo prejeli. saj se med fizično aktivnostjo produkcija toplote. gibanje zračnih ali vodnih tokov. kar pomeni. To velja le do neke meje. ki jo celica porabi za delo. pri telesnem naporu pa do 700kcal/h. ki nas obdaja.  Pomembna hormona sta predvsem tiroksin in adrenalin. v primerjavi z bazalnimi pogoji.

npr. Pirogeni so lahko eksogeni ali endogeni. da nas zebe. da vlažnost okolja ni 100%32. kar pomeni da moramo na uro ob telesni aktivnosti izločiti približno 1l znoja. predvsem PGE2 v endotelijskih celicah žil v organum vasculosum laminae terminalis v anteriornem hipotalamusu. 35 Glukokortikoidi so najmočnejša zdravila proti vročini. Ne gre za napako v uravnavanju telesne T. melanocite stimulirajoči hormon in kortizol35. ko telesa ne moremo učinkovito ohlajati. da izzovejo tvorbo endogenih pirogenov. Endogena hipertermija je posledica dviga hipotalamičnega set-pointa. 32 33 24 . temveč za napako v nastavitvi telesnega termostata. snovi. ACTH. npr. npr. organizem proizvaja dodatno toploto. IL-1β in TNF-α delujejo preko IL-6. Če izpari 1l znoja. Eksogeni pirogeni so (gram negativne) bakterije in virusi. ki se nadaljujeta v nezavest in končno v komo.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 evaporacija in je učinkovit samo v primeru. TNF-α in interferon α 34. zaradi česar je bilanca toplote pozitivna.09. Podobno delovanje imajo tudi alergijske reakcije in nekrotičen razpad tkiv. in hipotalamus aktivira mehanizme segrevanja T sredice in inhibira termolizo. ki delujejo posredno preko nespecifičnega dela imunskega sistema tako. Delovanje pirogenov sproži nastanek metabolitov arahidonske kisline. zaradi 100% vlažnosti. ki vstopijo v krvožilni sistem ter povzročijo vročino preko dviga set-pointa v hipotalamusu. kar je lahko posledica povišane termogeneze ali zmanjšane termolize. Endogeni pirogeni so IL-1α . Pri telesni aktivnosti moramo dodatno izgubiti 630kcal toplote v primerjavi z mirovanjem. V telesu imamo tudi endogene antipiretike. Molekularni in patofiziološki mehanizmi endogene hipertermije. IL-6. Zaradi počasnejšega V tem leži tudi razlaga zakaj lahko v finski (suhi) savni zdržimo dlje kot v turški (vlažni) savni. 34 IL-1α . ki zmanjšujejo nastanek endogenih pirogenov. ob telesnem naporu ali pa telo pridobiva dodatno toploto iz okolice. 630kcal/580 kcal = 1. Pojavita se zmedenost in slabost. npr. Takrat prične termoregulacijski center odpovedovati zaradi koagulacije beljakovin in T se dviguje vse hitreje. Iz centralnega živčevja se po α -motoričnem nevronu prenese informacija za povišanje mišičnega tonusa. 3. Regulatorni center poskuša znižati T. Gre za primere. Eksogena hipertermija je posledica motnje v odvajanju toplote iz telesa. Sprememba temperature na termostatu je posledica delovanja snovi imenovanih pirogeni. PGE 2 preko cAMP sproži biokemijske reakcije za spremembo set-pointa. 'paradoksalna podhladitev'. se iz telesa izloči 580kcal toplote33. Pomoč takšnim ponesrečencem nudimo v obliki hlajenja telesne sredice. v poletni vročini. Tudi tukaj je bilanca toplote pozitivna. Ob premiku set-pointa na višjo vrednost dobimo občutek. IL-1β . vendar če mu to ne uspe in T sredice preseže 41-42°C nastopi vročinska kap.

Povzročata zaspanost in izgubo apetita ter povečata krvne koncentracije ACTH. Hipotermija37 1. izgubo apetita ipd. somnolenco. ki stimulira kemotaktično gibanje nevtrofilcev in preko IL-2 4. Povečano mišično delo in zmanjšano oddajanje toplote povzročijo porast T. Torej drgetanje ni izključno posledica delovanja CŽS. set-point ponovno pade na prvotno vrednost. 8.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 odziva mišičnega vretena pride do oscilacije. ki stimulirata fagocite. Imamo vročino. kortizola in kateholaminov. Temperaturno občutljivost posamezne reakcije lahko merimo: 36 37 Zaradi vpliva endogenih pirogenov ljudje po dolgotrajni vročini močno shujšajo – kaheksija.  IL-1 inducira sintezo IL-8. Vročina je lahko koristna ali škodljiva. Hipertermijo zdravimo glede na njen vzrok in glede na pridružene poškodbe ter stanje bolnika. Problem hipertermije je. Območje od 0-42°C imenujemo biokinetična cona in predstavlja T območje v katerem lahko biološki procesi v organizmu normalno potekajo. Za podrobnejšo razlago nekaterih procesov pri hipotermiji si poglej izpiske za vajo 1. ki se brez ustrezne pomoči konča s smrtjo zaradi odpovedi dihalnega in vazomotornega centra. glavobol. antipiretike ali glukokortikoide. ki imajo okrnjen občutek za žejo. Stalnost temperature in življenjski procesi. Po eni strani je naravni odgovor organizma na vdor tujkov. ledvičnih in kasneje tudi drugih celic. jetrnih. tromboksana. Ogrevanje telesa preneha. Posebej ogroženi so majhni otroci. po drugi pa pospeši patološke procese in poveča utrujenost. Ob tem se je potrebno zavedati. Poveča se termoliza.36 pospešuje delovanje limfocitov T. inzulina. izločanje PGE2. da so v telesu sklopljeni številni biokemijski procesi. Vzpostavi se negativna bilanca toplote in T kmalu pade. zato prične hipotalamus telo ohlajati. 25 . Če se stanju pridruži še dehidracija. center v hipotalamusu odpove. Hipotermija. da ko T sredice doseže določeno vrednost. T sredice je nenadoma previsoka. Zato moramo vsakič pretehtati ali je zbijanje vročine potrebno ali ne. sledi izguba zavesti. Simpatik povzroči vazokonstrikcijo žil v koži. trombocite-stimulirajočega dejavnika in pospešita glikogenolizo ter proteolizo v mišicah. rastnega hormona. ADH. ki ne morejo izraziti žeje in starejši. ki so izredno občutljivi na spremembe temperature in imajo različno temperaturno občutljivost. Ko zaužijemo zdravila proti vročini. sproščanja in napenjanja mišic. Biološki učinki endogenih pirogenov:  IL-1 in TNF-α sta citokina. pospeši se evaporacija in pride do vazodilatacije. Daljša hipertermija povzroči odpoved možganskih. Patofiziološki vidiki delovanja antipiretikov in ukrepov pri hipertermiji. ko je telesna T enaka novo nastavljenemu set-pointu.

PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 38 38 Q10 za biokemijske procese običajno znaša od 2 do 3. 26 .

40 Akcidalna hipotermija je nenamerna hipotermija. 7. Srčne aritmije delimo na benigne. V grobem ločimo 4 faze hipotermije. motnje v EKG. Ob dvigu T sredice bi se torej koncentracija snovi B pričela manjšati. MVS in υ dihanja padeta pod normalno vrednost. Pride do aglutinacije krvnih delcev. katerih temperaturne meje so odvisne od psihofizičnih in drugih dejavnikov posameznika:  Faza ekscitacije 36-32°C V tej fazi T sredice pada. Ko bi vrednost B dosegla nič. 50 min v vodi pri 10°C (50°F). in patološke. bi obe reakciji prenehali.2. Kirurška hipotermija je pod zdravniškim nadzorom izvajana hipotermija z namenom. Brodolomec lahko v vodi z 10°C preživi le slabo uro ali manj. V tem stanju lahko pride do razvoja hiperkalijemije. da znižamo intenzivnost metaboličnih procesov oz. porabo O2 v možganih in ostalih tkivih. ko se pričnejo vsi procesi upočasnjevati.  Faza dekompenzacije 32-25°C V tej fazi smo podobni poikilotermni živali. reakcija A ne poteka več. ventrikularna fibrilacija. Glavni mehanizem termogeneze je drgetanje. Pri T 30°C lahko človek preživi nekaj dni. 3. Mehanizmi pri kirurški in akcidentalni hipotermiji40. Patofiziologija hipotermije. Nastopi naslednja faza. ki človeka spodbuja k iskanju rešitve. Zadnji se izključijo vitalni centri za dihanje in kardiovaskularni sistem. ki povzroči povečano porabo kisika. Posledično se povečata tudi MVS in υ dihanja. 41 Čas je močno odvisen od vsakega posameznika. Če se T dvigne nad normalno vrednost. Če T še vedno pada. Oddajanje O2 s Hb je zmanjšano zaradi premika saturacijske krivulje v levo. zato se pospeši termogeneza in upočasni termoliza. V tej fazi je močno vzburjen sym in nad čustvi vlada panika. halucinacije in končno izguba zavesti ter koma. se intenzivnost kompenzacijskih procesov povečuje do maksimuma. Bilanca toplote v telesu. Gre za princip 50/50/50: 50% preživetje. katere posledica je depolarizacija membran in s tem povezane srčne aritmije39. Čas preživetja41 organizma se pri nizkih temperaturah močno skrajša. s tem pa bi se sčasoma začela zmanjševati tudi hitrost druge reakcije. Prva opazna posledica hipotermije je upočasnitev biokemičnih procesov v organizmu. pri katerem je toplotna bilanca negativna in pripelje do znižanja temperature organizma. kar zmanjša perfuzijo in oksigeniranost tkiv. pri brodolomcu v arktičnem morju. posebna vrsta mišičnega dela. 2. O hipertermiji govorimo pri temperaturah nižjih od 35-36°C. Funkcije živčevja izostajajo postopoma. razvije se metabolična acidoza. npr. 39 27 .PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Zakaj je stalna T notranjega okolja nujna: Imamo reakcijo A katere produkt B je reaktant v drugi reakciji. Glej vpr. Je posledica odklopitev reakcij na celičnem in popolne zmede na sistemskem nivoju.   4. ki se lahko končajo s srčnim zastojem. Faza klinične smrti (vita minima) Faza biološke smrti Mehanizem smrti ob hipotermiji še ni popolnoma razjasnjen. Najprej se izključijo višji centri in nastopijo lahko delirij. Hipotermija je stanje. pri T 24°C približno en dan in pri 15°C le še 6 ur.

je primarni srčni zastoj z uspešno reanimacijo. Fazo ekscitacije je potrebno omiliti s farmakološkimi sredstvi. po kateri pa se poškodovanec ni zbudil oz. gangrena). Poleg njih so ogroženi še bolniki (npr. Ozebline nastanejo zaradi posrednega vpliva mraza. Patofiziološki temelji za ukrepe pri akcidentalni hipotermiji. poškodovanca ovijemo v toplo odejo in po potrebi nudimo PP. alkoholiki. Rizične skupine za akcidentalno hipotermijo so predvsem starejši in novorojenčki. da odstranimo vzroke podhladitve. Mehanizmi lokalnih poškodb zaradi delovanja mraza. 5. Na ta način se zmanjša sekundarna poškodba možganovine zaradi ishemije. Tkivo se poškoduje kot posledica nastajanja kristalov ledu v medceličnini in citoplazmi. pri 15°C pa kar 2h.  Pri težki hipotermiji (34-30°C) aktivno segrevamo sredico s Heblerjevim ovojem. uživalci mamil. Namreč. 28 . Način ogrevanja je izrednega pomena. da poveča verjetnost izgube krvi in s tem potrebe po transfuziji. Gre za reverzibilen proces. ki povzroči padec pA. Edini primer. mehurji. utopljenci. bolečina. Zamrzovanje celic za daljše obdobje je možno. medtem ko tega nikakor ne moremo narediti pri tkivih in organih. dovolj je že nekaj urna izguba zavesti v slabo zakurjenem stanovanju. Ali je možno za dolgo obdobje zamrzniti cel organizem pa ostaja predmet znanstvene razprave. Pri 30°C možgani preživijo brez pretoka krvi 8min. gre za lokalno ogrevanje in temu primerno lokalno vazodilatacijo. ker lahko nepravilno ogrevanje povzroči cirkulacijski šok. Poškodovanec mora mirovati. Lokalni mediatorji v kombinaciji z živčevjem v ohlajenih okončinah povzročijo ekstremno vazokonstrikcijo. ki ima to slabost. da se spontano segreje. Pri tem ni nujno. vendar bo T sčasoma pričela ponovno naraščati (zakasnjeno ogrevanje sredice). zmanjšana funkcija ščitnice). če segrevamo le plašč. Ledeni kristali med drugim vplivajo tudi na spremembo osmotskih razmer v tkivih.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Po drugi strani pa lahko tkivo pri nižji T preživi dalj časa ne da bi utrpelo poškodbe zaradi prekinitve oskrbe. jadralci ipd. Zato pri nekaterih operacijah s primarnim zastojem srca ohladijo pacienta na 18°C in zmanjšajo poškodbe možganov. alpinisti. Omrzline so posledica neposrednega vpliva mraza. Omrzline in ozebline nastanejo iz istega vzroka in jih na pogled ne moremo ločiti. ni vzpostavil smiselnega kontakta. Ovoj ovijemo okoli trupa poškodovanca in ga polivamo z vročo vodo z 60-80°C. ki vodijo v okvaro kapilar in prispevajo k zunanjim znakom poškodbe (rdečina. Srce v svojem upočasnjenem stanju padca ne more kompenzirati in nastopi smrt. Pri tem pokrijemo glavo. Najprej se bo sredica še kar ohlajala. sedativi in blokatorji živčno-mišičnega stika. V tem primeru pacienta podhladijo na 30°C za 24ur in ga nato pustijo. da jo zavarujemo pred poškodbami zaradi tople vode. da ostane človek ujet kje zunaj pri zelo nizkih temperaturah.  Pri kritični hipotermiji (pod 30°C) aktivno ogrevamo sredico in poškodovanca nemudoma napotimo v bolnišnico. Glavni ukrep pri podhlajenem je ponovno ogrevanje:  Pri lahki hipotermiji (36-34°C) pasivno ogrevamo tako. Pričnejo se vnetju podobni procesi. vendar imajo drugačen mehanizem nastanka. kjer je kirurška hipotermija del zdravniške doktrine. 6.

čeprav se mutacija pojavlja tudi pri raku  Onkogene zapisujemo s tremi malimi črkami v poševnem tisku. Celice pogosto pridobijo lastnosti. Primer pomnožitve receptorjev pri človeku je pomnožitev c-erbB1 pri ploščatoceličnem karcinomu pljuč. 43 Primer tumorskih celic je astrocitom. Pride do sprememb v nadzoru celičnega cikla. Pri mutacijah. reparacije DNA. GTP-vezavne proteine delimo na monomerne in heterotrimerne. ki favorizirajo nestabilen genom. nenormalno razraščajoča masa celic ali tkiva brez prave fiziološke vloge. ki vplivajo na sisteme za uravnavanje homeostaze celice. do prenehanja aktivnosti ne pride. da se jim v procesu evolucije selekcionirajo spremembe genoma. Tumor ali neoplazma je lokalizirana. PDGF spodbuja delitve vezivnih celic. 3. onkoproteine pa s tremi črkami v pokončnem tisku z veliko začetnico. Kljub temu. da se lahko pojavi kjerkoli v telesu. so lastnosti vseh tumorskih celic podobne. za razliko od normalnega receptorja. deluje avtokrino preko površinskih receptorjev za PDGF in povzroči nebrzdano delitev. Nastanek neoplazije ovira več dejavnikov:  mehanizmi. ki kodira rastni dejavnik Sis s podobno aktivnostjo kot PDGF (platelet-derived growth factor).erbB pri ptičji eritroblastozi. Onkogen kodira receptor podoben receptorju za EGF (epidermal growth factor). ki imajo ključno vlogo pri uravnavanju normalne celične rasti in delitve. Pridobljena funkcija onkogenov spodbuja nastanek neoplazije. Kancerogeneza 1. da je onkogen celičnega in ne virusnega izvora. Normalno se po vezavi rastnega dejavnika na transmembranski protein poveča encimska aktivnost na citoplazemski strani s pomočjo tirozinske kinaze. Mutacije se običajno izražajo kot povečano izločanje rastnih dejavnikov. ki je mutiran pri kar 30% človeških tumorjev.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 9. razsejanja po telesu. predvsem tiste. ki nastanejo iz protoonkogenov. ki se. ko celice tumorja pridobijo lastnost metastaziranja. C pred onkogenom pomeni. Glede na njihovo funkcijo jih razdelimo v več skupin:  Rastni dejavniki so praviloma polipeptidi. po vgradnji v citoplazemsko membrano permanentno aktivira. 2. ki ohranjajo integriteto genoma  imunski sistem  pomanjkanje hranil in kisika (avtofagija) Celice te ovire premagajo tako. Kancerogeneza ali neoplazija je proces nastanka rakave celice. Opredelitev neoplazije. Onkogeni so mutirani geni. ko se rastni dejavnik razgradi. Primer je mutacija gena c-sis42.  Mutacije membranskih receptorjev za rastne dejavnike vodijo v konstituitivno aktivnost ali pomnožitev receptorjev. ki je neodvisna od vezave GTP. Ovire za razvoj maligne celice. ki uravnavajo razmnoževanje normalnih celic. Onkogeni in mehanizmi delovanja onkogenov in onkoproteinov. kot je točkasta mutacija na genu v. Mutacije povzročijo nenehno aktivnost. 42 29 . Primer monomernega proteina je protein Ras. Citoplazemski signalni proteini so GTP-vezavni proteini. Zelo znana je mutacija Ras pri karcinomu debelega črevesa. čeprav nima vezanega EGF. v sistemih za uravnavanje transkripcije. Onkoprotein Sis se izloča iz številnih tumorskih celic43. Aktivnost preneha. Rak je bolezen. nadzora apoptoze in celičnega staranja ter v sistemih za medcelično komunikacijo. ki so aktivirana kadar je vezan GTP. ki delujejo kot molekularna stikala. Protoonkogeni zapisujejo beljakovine.

kodira beljakovino ciklin D146. ki deluje kot trajno aktivna beljakovinska kinaza. Heterotrimerni proteini so trimerni G-proteini. pljuč in sečnika. 44 30 . ki stimulirajo celično proliferacijo in rast. Transkripcijski dejavniki so proteini. myb.  Geni imajo regulatorni in strukturni del. bcl-1. 45 GTPaze activating protein 46 Ciklini so skupina proteinov. ki pri tem izgubi večji del daljšega kraka. ki vodi v proliferacijo. pri kateri se poveča količina onkoproteinov zaradi povečanja števila protoonkogenov zaradi lokaliziranih podvojitev DNA. ki je vpleten v razvoj limfoma limfocitov B.CDK (cyclin-dependant kinases) uravnavajo celični cikel. ki zapisujejo encime nujne za podvojevanje DNA. Myc je prisoten v vseh celicah in ob aktivaciji potuje v jedro. Posledica povečane dejavnosti onkoproteina Ras je zvečana transkripcija teh rastnih dejavnikov. Mitogeni so rastni faktorji. Posledica izražanja himernega gena bcr/abl je sinteza fuzijske beljakovine Bcr/Abl. Mutacija v katerem koli delu protoonkogena lahko vodi v njegovo spremembo v onkogen. ki so pogosti pri nekaterih tumorjih hipofize. ki poveča GTP-azno aktivnost Ras in GTP hidrolizira v GDP ter se na ta način inaktivira. jun in bcl-1. Zaradi točkovne mutacije lahko Ras izgubi GTPazno aktivnost. Okvara je pogosta pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo ali posebno obliko akutne limfoblastne levkemije. Prevelika koncentracija ciklina povzroči čezmerno proliferacijo celic. Primer je povečana aktivnost c-abl. Kromosom 22. da je v stalno vzburjenem stanju in ves čas pošilja mitogena sporočila. Onkoproteini teh genov imajo pomembno vlogo pri podvojevanju in prepisovanju celične DNA in pri prehodu iz faze G1 v S.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 trebušne slinavke. V neoplazijo lahko vodijo mutacije genov. posledica česar je prehod celice med fazami celičnega cikla. Predvsem je povečano izločanje TGF-α (transforming growth factor alpha). ki odda sporočilo z vezavo raf-1. Na ta kompleks se veže še GAP45. ki ima podobno delovanje kot EGF. imenujemo kromosom Philadelphia. Primer so fos. Trije najpomembnejši mehanizmi aktivacije onkogenov so:  Amplifikacija onkogenov. ki zapisujejo transkripcijske dejavnike ali njihova prekomerna ekspresija. ki s pomočjo od ciklinov odvisnih kinaz . Aktivirana beljakovina ima vezan GTP. ki je posledica recipročne translokacije genomskih odsekov med kromosomoma 9 in 22. Onkogen abl iz 9 kromosoma se poveže z onkogenom bcr na kromosomu Philadelphia. ki v jedru uravnavajo transkripcijo genov. Kompleks se veže na specifična mesta in sproži prepisovanje genov. Njihova koncentracija v celici ciklično narašča in pada. Poleg G-proteinov so citoplazemski signalni proteini tudi tirozinske kinaze. Tudi pri njih se mutacije odražajo kot konstitutivna aktivacija. Normalna beljakovina Ras je vezana na notranji strani citoplazemske membrane in posreduje prenos znotrajceličnih mitogenih signalov44. myc. Ciklin D1 dokonča fazo G1 in izzove prehod v fazo S. kar povzroči. kjer tvori heterodimer s proteinom Max.

Nekatere beljakovine zavirajo prenos signalov rastnih dejavnikov v celici. Rastni faktorji spodbudijo sintezo ciklina D.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Mutacija onkogenov. Njihova izguba pospeši celično delitev. V mirujočih fazah celičnega cikla. p53 preprečuje tudi prepisovanje gena bcl-2. katerega ekspresija se poveča ob poškodbi genoma. ki ga zapisuje gen na krajšem kraku kromosoma 17. Rb v celičnem jedru uravnava dejavnost transkripcijskih dejavnikov. Delovanje tumorje zavirajočih proteinov in posledice okvar antionkogenov. da je p53 nedejaven pri kar 60% vseh tumorjev pri človeku.   Rastni zaviralci. p53 in Rb. ki sprosti E2F. ali adhezijske molekule. ki uravnava transkripcijo je Rb. Delujejo recesivno. v bližino močnega promotorja. s čimer omogoča proces programirane smrti tumorskih celic. Posledica njegovega delovanja je povečano izločanje p21. Primera sta nevrofibromin-1 (GAP).  4. kot so E-kadherini. kar pomeni. ko se spremeni zgradba in delovanje onkoproteinov. je nefosforiliran Rb vezan na E2F in zavira njegovo delovanje ter s tem zaustavi celičen cikel. S in M pa od ciklinov odvisne kinaze fosforilirajo Rb. ki omogočajo sintezo in podvojevanje DNA. Antionkogeni ali tumorje zavirajoči geni so v normalnih razmerah vpleteni v uravnavanje oz. p53 je jedrni protein z življenjsko dobo 20-30min. Najpogostejše okvare so večje delecije in mutacije. Membranski receptorji za zaviralne dejavnike so lahko receptorji. še posebej je pomembna kontrolna točka pri prehodu iz faze G1 v fazo S. E2F aktivira prepisovanje genov z zapisi za encime. jajčnika in prostate. CDK. da inaktivira CDK. ki fosforilira Rb in celica se začne deliti. kot je E2F. Izguba povzroči razdružitev celic in s tem lažje metastaziranje. ki uravnava izražanje gena za težko verigo Ig. Ocenjuje se. kar vodi v prekomerno ekspresijo transkripcijskega faktorja. da morata biti oba alela mutirana za okvaro. kot je receptor za TGF-β. ki jo kodira gen na daljšem kraku kromosoma 13. ki močno zavira celični ciklus tako. da je dejavnost Rb odsotna pri 40% človeških tumorjev. ki aktivira CDK. E-kadherini povečajo nastanek inhibitorja p27. in APC (adenomatozna polipoza coli). primer je TGF-β. Onkogeni prestopijo na drug kromosom. APC  31 . zaviranje celične delitve.  Translokacija onkogenov se običajno pojavi v regulatornem delu gena. V fazah G2. ki v aktivni obliki spodbuja ekspresijo p16 in je inhibitor kompleksa ciklin-CDK. Pomanjkanje ali mutacija Rb prepreči vezavo E2F v celici in s tem čezmerno delitev in maligno transformacijo. Go in G1. pljuč. Domneva se. V strukturnem delu gena so mutacije običajno točkovne ali pa gre za delecije in inverzije večjih segmentov gena. Prehod nadzorujejo ciklini. Primer je translokacija c-myc pri Burkittovem limfomu v območje močnega promotorja. Uravnavanje celičnega ciklusa poteka preko številnih nadzornih točk. med drugim pri raku prebavil. Tudi antionkogene glede na njihovo vlogo v celici delimo v več skupin:  Primer molekule. akcesorni protein ras GTP-aze. ki povzročijo prezgodnje končanje translacije in tvorbo skrajšanega proteina. Izguba membranskih receptorjev za zaviralne dejavnike pospeši prehod nadzornih točk v celičnem ciklusu. možganov. ki spremeni njegovo izražanje. Oba skupaj tvorita kompleks. ki deluje na CDK-2.

Katenin-β deluje v jedru kot transkripcijski faktor.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 sodeluje pri kontaktni inhibiciji. 32 . s čimer prekine spodbujanje transkripcije. ker veže katenin-β in ga razgradi.

ki uravnavajo apoptozo. ker s preprečevanjem apoptoze povečajo možnost preživetja celic z mutiranimi geni. Povečano delovanje bcl-2 je prisotno pri velikem številu bolnikov s folikularnim limfomom. Ob rojstvu imamo od petih potrebnih mutacij za razvoj raka okvarjena dva gena. Xeroderma pigmentosum)  mutacija genov. Poleg tega mutacije vplivajo druga na drugo. 8. starost. starost in dedni dejavniki. Na vznik neoplazme lahko vplivajo tudi geni. Dedne oblike delimo v tri kategorije:  podedovani sindromi raka (avtosomno dominantno). Glej prejšnje vprašanje. delecija tumor zavirajočega gena DCC ter končno mutacija ali delecija p53. Ras povzroči tvorbo in izločanje rastnega dejavnika iz celice. Notranji kancerogeni dejavniki so spol. ki vežejo tumor zavirajoče proteine in preprečijo njihovo delovanje  virusno kodirani onkoproteini. kar poveča število celic z mutacijo v tkivu. Spol je pomemben zaradi značilnega nabora hormonov in s tem delno pogojenega načina življenja. saj potrebuje le še tri mutacije. dedni dejavniki). ki zapisuje beljakovino Bcl-2. ki uravnavajo apoptozo in mehanizmi neoplazije. 7. Geni. Primer je bcl-2. ki sodelujejo pri popravljanju poškodb DNA (npr. 6. saj je prisoten pri manj kot 10% rakavih obolenj. Tumorske celice tako selekcijo izvedejo zato. v področje močnega promotorja gena za težke verige Ig. pomnožitev myc. moški pa kasneje. ki povzročijo sintezo nedejavnih beljakovin  sekvestracije v citoplazmi. Myc poveča občutljivost celice na rastne dejavnike in jo naredi nesmrtno. kjer se najprej pojavi delecija APC.  sindrom napačnega popravljanja DNA (avtosomno recesivno)  družinske rakave bolezni 33 . onemogočen prehod p53 v jedro zaradi vezave beljakovin  celične beljakovine. Za razvoj neoplazije je potrebnih 5 ali 6 mutacij. Notranji kancerogeni dejavniki (spol. Uravnavanje celičnega ciklusa v procesu neoplazije. katerih razvoj je med seboj odvisen. Nepravilno delovanje je povezano s translokacijo gena s kromosoma 18 na kromosom 14. DCC sodeluje pri kontaktni inhibiciji. da se le-ta razvije. npr. saj nastanek ene omogoči tudi nastanek druge. ki uravnavajo apoptozo  ponovna aktivacija encima telomeraze 5. ki zavira apoptozo preko inhibicije nastanka proapoptotičnih proteinov. APC povzroči pretirano proliferacijo epitelija.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Inaktivacijo tumor zavirajočih proteinov lahko povzročijo:  mutacije. ki ji sledijo mutacija ras. Ženske obolevajo predvsem v mlajši dobi. zato je večja verjetnost. Vsaka mutacija pospeši razmnoževanje celice. Primer je karcinom kolona. Podedovani rak je praviloma redek. Neoplazija kot večstopenjski proces. ki inaktivirajo protein Rb in/ali p53 Vznik raka je lahko poleg aktivacije protoonkogenov in inaktivacije tumor zavirajočih genov posledica:  mutacija genov.

Neposredne snovi so reaktivni elektrofili. iz vseh pa se lahko razvijejo neoplastične celice s podobnimi lastnostmi.  Večkratne poškodbe DNA. počasno transformirajoči virusi pa povečajo možnost nastanka celičnih onkogenov. Opredelitev rakave bolezni.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Kljub pomembnem doprinosu notranjih dejavnikov. Promotorji so snovi. Popravljalni mehanizmi se ob pogostih poškodbah izčrpajo. Neionizirajoča sevanja povzročajo nastanek timinskih dimerov. kjer pri popravljanju pogosto pride do mutacij:  Prelom dvojne verige DNA. Začetek kemične kancerogeneze se začne z iniciacijo v nekem žarišču. ki povzroči nepovratne mutacije DNA.  Biološki: akutno transformirajoči virusi vnesejo virusne onkogene. kar lahko povzroči translokacije delov DNA iz enega kromosoma na drugega in aktivira onkogene. spodbujajo pa delovanje kancerogenov tako. mutacije so posledica popravljanja. Popravljanje poškodb Obstajata dva tipa poškodb DNA. 9. Proces neoplazije vodi preko nastanka preneoplastične lezije v neoplazijo iz katere se v 34 . Povzročijo nastanek prostih radikalov.  Organske snovi delujejo posredno in neposredno. Posredne snovi se aktivirajo v presnovnih procesih s pomočjo P-450 v telesu. azbest in arzen. S starostjo se kopičijo spremembe v somatskih celicah. ki lahko povzročijo mutacije. povzročijo spremembe v vzorcu genske ekspresije brez sprememb DNA. zdravila in cigaretni dim. Patofiziologija rakave celice 1. ki spodbuja imunski sistem in uravnava delovanje glutationa  retenoidi in karotenoidi (vitamina A). saj potrebuje še promotor. Primeri so kobalt. kot so alkohol in kajenje. Farmakološko se rak zdravi s kemičnimi snovmi:  askorbinska kislina (vitamin C). fizikalni.  Fizikalni: neionizirajoča (UV) in ionizirajoča (gama. Zunanji kancerogeni dejavniki (kemični. ki lovi proste radikale  selen. imunski sistem slabi in mehanizmi popravljanja DNA pešajo. sam pa ni dovolj za nastanek maligne spremembe. primera sta humani T-limfotropni virus 1 in 2 (HTLV-1 in 2). Iniciator je kancerogena snov. inicijacija in promocija kemične kancerogeneze  Anorganske snovi delujejo na membranske strukture in makromolekule. Ligaze povežejo prelomljene konce. Primer so hormoni. biološki). beta in alfa žarki ter kozmično sevanje) sevanja. Zunanje kancerogene dejavnike delimo v tri kategorije:  Kemični: eksogeni in endogeni kencerogeni. imenujemo promocija. Preventiva zdravljenaj rakavih bolezni se prične z odpravo dejavnikov tveganja. so pri razvoju raka ključni dejavniki okolja. ki vodi v nastanek malignoma. Kasnejše razmnoževanje. Primeri so aromatski ogljikovodiki. ionizirajoča pa povzročajo napake z direktnimi trki med molekulami. ki uravnavajo diferenciacijo nekaterih celic 10. da skrajšajo latentno dobo od začetka delovanja iniciatorja do pojava maligne novotvorbe oz. ki same po sebi niso kancerogene. ki reagirajo z nukleofilnimi centri beljakovin ali DNA. Nekatere živali in bakterije imajo inducibilne popravljalne mehanizme. Primer so alkilirajoča sredstva. nikelj. V telesu imamo preko 200 tipov celic. zato pride do podvajanja pred popravilom.

sposobnost invazije in metastaziranja. 35 . heterogenost. ko celice dosežejo sposobnost rasti.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 procesu klonalne evolucije razvije progresivna neoplazija.

ki bi preprečili aktivacijo kompleksov CDK in s tem prehod nadzorne točke med fazo G1 in S. Nastanejo novi antigeni.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 2. Celicam se spremeni struktura citoskeleta in poveča gibljivost membranskih glikoproteinov. da postanejo avtokrino homeostatično neodvisne in avtonomno uravnavajo svoj celični cikel. kot sta trombospondin 1 in p53. mehanizmi spremenjene kontaktne inhibicije. Na membrani se poveča delež negativno nabite površine zaradi pomnožene sialične kisline na beljakovinah. na kateri so se celice ustavile. nahajajo pa se tako v tumorskih. Npr. kar je delno posledica že omenjene povečane gibljivosti glikoproteinov v plazmalemi. mehanizmi spremenjene gibljivosti in adhezivnosti. Normalne celice se ob pomanjkanju prostora nehajo gibati in tvorijo gap junctions. Na teh spremembah temelji tudi teorija o zdravljenju rakavih boleznih s pomočjo izstradanja rakavih celic. Angiogenezo spodbujajo s stimulacijo angiogenih dejavnikov ali inhibicijo angiostatičnih. Ker potrebujejo več glukoze. Povečanje anabolizma je posledica povečane ekspresije encimov ali nastanka bolj učinkovitih izoencimov. kar povečuje odbojnost med celicami. imunogenost. Klonalne celice izločajo manj fibronektina. Lastnosti rakave celice (mehanizmi spremenjene rasti. 36 . Spremembe omogočijo nastanek večplastnih celičnih gmot. kar prepreči nastanek inhibitornih dejavnikov p16 in p27 v citosolu. rakave celice pa lahko rastejo kot želatina. Spremenjena površina rakavih celic vpliva tudi na imunski odziv. CD(10) ali CALLA v zgodnjih limfocitih B in PSA v prostati = neoantigeni. Izgube ali mutacije encimov za popravilo DNA povzročijo neučinkovitost mehanizma in razlike v uspešnosti popravljanja poškodb. Celice so slabo diferencirane in specializirane. antigen CD10.  Odsotnost kontaktne inhibicije poveča gibljivost celic. Označujejo stopnjo diferenciacije. Celice se slabše povezujejo med seboj. ki je v zgodnjih limf.  Spremenjena je rast celic do te mere. B. ki jih imunski sistem lahko prepozna. kar omogoča kopičenje mutacij. da le te dosežejo nesmrtnost tako. Slednji so običajno prisotni v embriogenetskem razvoju 47 ali med diferenciacijo48. Na nivoju genetskih sprememb so opazne spremembe v reparativnem mehanizmu genoma. Delijo se neomejeno. Povečana je tudi lateralna gibljivost glikoproteinov v membrani. presnovne lastnosti in stabilnost genoma rakave celice). ki povezuje celice med seboj. Splošno pa rakave celice potrebujejo stalno in precejšnjo oskrbo z hranili. da je to v nekaterih primerih mogoče. ne pa odraslem. spremembe v sestavi površine membrane. mikrookolje pa spremenijo v svojo korist. značilni za posamezno histološko vrsto tumorja Normalno se izražajo v embrionalnem tkivu. ali pa ne. kot normalnih celicah. kar si zagotovijo z spodbujanjem angiogeneze. Njihov metabolizem je toliko različen od metabolizma normalnih celic. namesto tega se poveča ekspresija integrinov. ki povezujejo celice z ECM. onkofetalne antigene50 in diferenciacijske antigene51. Presnovne lastnosti se v rakavih celicah spremenijo tako. če gre za s tumorji povezane antigene. imajo povečan transport glu/AK preko membrane. Ločimo tkivno specifične antigene49. Odsotne so strukture kot so E-kadherini. če gre za tumorje specifične antigene. diferenciranem tkivu. Možna je tudi popolna izguba antigenov na celičnih membranah.     47 48 49 50 51 onkofetalni antigeni ali α-fetoprotein diferenciacijski antigeni. da se poveča anabolizem in zmanjša katabolizem. Spremembe površine plazmaleme in adhezivnost celic so posledica sprememb v glikolipidih in glikoproteinih.

Pri progresivni neoplaziji se pojavi močna heterogenost tako genetskih kot morfoloških lastnosti. časa trajanja celičnega ciklusa in odstotka celic v G0 fazi celičnega cikla. Dobro diferencirane in specializirane celice se težje delijo ter so redkeje neoplastične. mehanizmi prekrvljenosti). ki trajajo dalj časa in so nagnjene v smeri povečane koncentracije hormonov. v primeru rakavih celi pa je ravnotežje pomaknjeno močno v smeri celične delitve. Prekrvavljenost Z večanjem tumorja je vedno manj celic v stiku s kapilarami. V takšnih celicah se zmanjša nastajanje snovi. ki se nahajajo v celičnem ciklusu54. Pomanjkanje diferenciacije pri rakastih celicah imenujemo anaplazija. 52 53 37 . ki nastaja pod kontrolo p53. nekrotizirajo ali sprožijo apoptozo. imenujemo rastna frakcija. 54 Delež celic znotraj tumorske populacije. Zaradi pomanjkanja kisika in hranil se nehajo širiti. V takih celicah se lahko pojavijo nepričakovane funkcije. Je pomemben pokazatelj sprememb v celičnem ciklu. genetska struktura teh celic danes ni več enaka kot je bila leta 1951. Napredujoče pridobivanje lastnosti imenujemo progresija. Hitrost rasti je večja. ki pa se običajno nanaša na epitelijske celice.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Primer nesmrtnih rakavih celic so Hella celice (CHO). Lastnosti maligne novotvorbe (stanje diferenciacije. ki ne ustrezajo nobenemu prejšnjemu stadiju svojega ontogenetskega razvoja. 3. ki zavirajo angiogenezo. anaplazija močno izražena. ki se deli. namesto da bi najprej nekaj časa mirovale. Glede na hitrost rasti ločimo benigne in maligne tumorje. Nekatere celice lahko po mesecih ali letih začnejo izdelovati tumorske angiogenetske dejavnike (TAF). kar vodi v metastaziranje. mehanizmi hitrosti rasti. p53 in Rb. trombospondina 1. npr. Po definiciji je anaplazija52 nastajanje manj diferenciranih celic. endostatina in vaskulostatina. Z večanjem neoplazme se daljša čas njene podvojitve zaradi vse več celic. kljub monoklonalnem izvoru. Heterogenost in progresija maligne novotvorbe. če je stopnja diferenciacije nizka oz. kodirata beljakovini. prostati in dojkah. ki lahko zaustavita celično delitev. zaradi nestabilnosti genoma rakavih celic. Še danes se potomke teh celic uporabljajo pri izdelavi bioloških zdravil. lahko izzovejo maligno transformacijo. ki so jih leta 1951 kot prve uspeli vzgojiti in vitro. Nanjo vpliva tudi mitotični indeks53. Neoplazma nastane iz ene mutirane celice. ki so se nesposobne deliti. ki je v določenem trenutku v fazi delitve. Normalno obstaja v tkivu ravnotežje med celično delitvijo in smrtjo. Število mitoz Tumorje zavirajoča gena. Hormoni Spremembe v hormonskem ravnovesju. njihovo število pa se eksponentno povečuje. Število celic v neoplazmi in hitrost rasti sta odvisna od odstotka celic. Njuna inaktivacija omogoči maligno transformacijo. Celice vedno znova pričnejo z novo delitvijo. se diferencirajo in nehajo deliti. prisotnost hormonov in rastnih dejavnikov. angiostatina. kar je verjetno posledica selektivne zavrtosti nekaterih genetskih informacij. Nove kapilare omogočajo prehod rakavih celic v obtočila. ki izzovejo rast novih kapilar iz že obstoječih kapilar in venul. Iz faze G0 se rakave celice lahko vrnejo v celični cikel. če upoštevamo trajanje celične delitve. Pomembna faktorja sta tudi velikost in prekrvavljenost tumorja. Podoben pomen ima izraz displazija. ovarijih. Mitotični indeks je delež celic v nekem tkivu. Sploh v uterusu. Vendar. 4.

Ugotovitve so v drugem delu preverili s farmakološkimi inhibitorji. Nastane lahko zaradi hormonskih. Razlogi za to preferenco so različni. kar je vzrok za izgubo apetita. kahektina itd. hiranje in smrt. Nadaljuje se z vezavo celic na ECM zaradi povečanja števila adhezijskih molekul za medceličnino. ki vodi v intravazacijo ob razgradnji bazalne lamine. kjer te žile potekajo. 55 Vse tri skupine encimov sodijo pod metaloproteinaze. vloge tkivnih kemotaktičnih dejavnikov. Prosto glukozo. Maligne celice lažje prodirajo skozi kapilare in limfne vode. čeprav obstajajo tropizmi. zaradi stradanja pa se upočasni presnova. dejavnike. kosti in debele žile. Mehanizmi metastaziranja. Bolnikom se dvigne vzdražni prag za sladko in zniža za grenko. ki so preferenčno metastazirali v pljučih. Gre za zapleten proces. V izbranih klonih so določili 4 gene. ki je ligand receptorja za EGFR. kot pa skozi odporna tkiva kot so fascije. Celice se lahko ovijejo v fibrin in na ta način branijo pred imunskim sistemom. Ker so bolj proste. MK in AK porabljajo maligne celice za svojo presnovo. Učinek inhibicije je bil enak.  Metaloproteinaza 1 in 2. ki ima več stopenj. ki spodbujajo ali zavirajo zasidranje rakavih celic in neodzivnost nekaterih tkiv za razsoj malignih celic. nastanejo embolusi. kot sta kolagen in fibronektin ter laminin za bazalno lamino. Mehanizmi kaheksije in paraneoplastičnega sindroma. v katerih so ločili tiste klone. splošno oslabelost. metastaziranje je bilo preprečeno. z limfociti in trombociti. Na miškah so izvedli poskuse s celicami tumorja dojk. a niso mogle vstopiti v parenhim. Delecija vseh štirih genov je preprečila metastaziranje rakavih celic. Pri tem je ključnega pomena širjenje po žilah in sidranje na njihovo notranjo površino.  COX-2. ki jim ne uspe prodreti skoti bazalno membrano. Dogajanje vodi pacienta v izčrpavanje. ki pospešujejo gibanje skozi stromo. saj metastaziranje ni bilo popolnoma preprečeno. ki so lahko zelo oddaljena od primarnega tumorja. Uporabili so Cetixumab za EGFR. Mesto metastaziranja je težko predvidljivo. Maligne celice v epiteliju. da so bile celice ujete v pljučnih kapilarah. Začne se z oddeljevanjem posameznih celic od mase zaradi manjše adhezivnosti na površini celic. 38 . ki učinkoviteje metastazirajo kot sama rakava celica. 6. 7. Kahektični sindrom zajema progresivno izgubo teže. Mehanizmi invazivnosti. anoreksijo in anemijo. Delecija samo treh genov je imela slabše rezultate. Skupki celic vstopijo v žile in se ponovno pritrdijo na mestih. Sledi migracija. Celecoxib za COX-2 in nespecifični inhibitor metaloproteinaz GM6001. Vzrok spremembe je izločanje citokinov. pospešena je proteoliza mišic. Vendar se ob tem njihov delitveni potencial ni zmanjšal. kar je pomenilo. ki zapisujejo sledeče proteine:  Epiregulin. lipoliza maščevja in glukoneogeneza v jetrih. Nekatere rakave celice se v lumnu žil zlepijo med seboj. Določene vrste rakavih celic namreč raje potujejo po določenih žilah in torej pogosteje metastazirajo v predelih. bogatega kapilarnega mrežja. se začnejo celice ameboidno gibati in hkrati izločajo avtokrine dejavnike. presnovnih ali citokinskih dejavnikov ne glede na mesto tumorja. Metastaziranje je nastanek sekundarnih zasevkov rakavih celic po ekstravazaciji. ki sodeluje pri celjenju ran in vnetnih procesih. Bazalni metabolizem je zvišan. interakcij s specifičnimi površinami endotelija v tkivih. ki igrata pomembno vlogo pri nastajanju novih žil. ker je bila preprečena ekstravazacija. katepsini in heparanaza55. imenujemo karcinom in situ. od anatomskih posebnosti do razdalje. ECM in bazalna membrana se sčasoma razgradita s pomočjo encimov kot so kolagenaza IV. IL-1 iz levkocitov in makrofagov. ki povečajo prepustnost žilja ter TAF. Invazivnost rakavih celic je posledica pritiskov razraščajoče mase celic in učinkov njihovih strupenih presnovkov na okolico.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5.

da se limfociti naučijo prepoznave antigenov tumorskih celic. kjer so jo uporabili na številnih vrstah raka in zaenkrat deluje univerzalno. COX-2. ko presega velikost 1cm3 oz. sklepov in žil. Sinteza steroidnih hormonov je namreč bistveno bolj zapletena. Pojavile so se nove adjuvantne terapije. Pri karcinomu bronhusov lahko nastaja adrenokortikotropni hormon. mutacije tihega gena ali rekombinacije se reaktivirajo nekateri geni. Nastanejo zaradi ektopičnega nastajanja hormonov. kar se lahko odraža kot bolečina ali obstrukcija pretoka po okoliških žilah in izvodilih. ki bi ojačale pacientov imunski sistem in ga opremile za boj proti raku. zato hibridom na svoji površini predstavlja antigene celice APC in tumorske celice. Funkcija APC celic je predstavljanje lastnih ali tujih antigenov. Pri tej velikosti običajno še ne zaznamo sistemskega delovanja. ki povzroči majhne poškodbe na membranah in omogoči zlitje celic. Ideja temelji na pripravi celic. da bi se odkrile nove teorije. da Hella celice spojimo z APC celicami pacienta. kar povzroči enako klinično sliko kot povečano delovanje nekaterih endokrinih žlez. ki se v normalnih celicah ne izražajo. da je njihov imunski sistem zaradi predhodnega zdravljenja že močno iztrošen. Vendar. med njimi tudi hormonov in njim podobnih snovi. da celice postavimo med dve elektrode in ko se postavijo v vrsto ter se staknejo. spustimo skoznje visok tok. Sistemski zanki so posledica neposrednega ali posrednega delovanja tumorja na organizem. predvsem TNF-α. saj je dobra pri 37˚C in precej slaba pri 22˚C. Pogosto so prvi znak bolezni. mora priti do izmenjave na ravni lizosomov. kinazni aktivnosti. 1 milijon celic. Vendar je tehnika zaenkrat dovoljena samo pri pacientih. da velikost tumorja 1dm3 ni več združljiva z življenjem. mišic. Vendar je časa za odkrivanje relativno malo. ki temeljijo na novih specifičnih tarčah. tehnologiji rekombinantne DNA in drugih naprednih medicinskih izdelkih. Terapije temeljijo na bioloških zdravilih. ki povzroči kompresijo okoliškega tkiva. ki so brez uspeha preizkusili ostale tri metode zdravljenja. ne pa steroidnih. Vsi trije postopki so učinkoviti. Hibridomi se vstavijo v pacienta in povečajo možnost. Tumor lahko odkrijemo. V zadnjem času se je pojavila ideja o pripravi imunohibridomov. Včasih isti tumor povzroči več sindromov hkrati. Strategije zdravljenja rakavih bolezni temeljijo na resekciji.  Aktivacije celic APUD. Patofiziološki temelji in izhodišča za zdravljenje rakavih bolezni (ni v skripti). vendar imajo veliko stranskih učinkov. ki bi bile uporabniku bolj prijazne. 39 . Pri teh pacientih je problematično dejstvo. Metoda je v stadiju kliničnih poskusov. da pride do predstavitve tumorskega antigena. ki povzroči Cushingov sindrom. Ektopično nastajanje hormonov je lahko posledica:  Genske derepresije. ki so sposobne izdelovanja aminskih in polipeptidnih produktov. Neposredno delovanje je običajno neposredni fizični stik s tumorjem. žolčnih vodih. Slednji lahko povzročijo paraneoplastični sindrom ali kaheksijo.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Paraneoplastični sindromi se kažejo z motnjami živčevja. kosti. saj pri večini tumorjev velja. metaloproteinazah. dihalnih poteh in ščitnici. Takšne celice izločajo polipeptidne hormone. Posredno delovanje temelji na izločanju ektopičnih hormonov in citokinov. Stopnja učinkovitosti fuzije je odvisna tudi od temperature medija. Hibridom ustvarimo tako. Na račun inaktivacije represorskega gena. zato se veliko dela na tem. inhibiciji angiogeneze in jačanju imunskega sistema. 8. To dosežemo tako. Drugi način posrednega delovanje je pojav infekcij zaradi nekrotičnega razpada tkiva tumorja. Nahajajo se v prebavni cevi. radioterapiji in kemoterapiji.

Celična smrt je skupek nepovratnih sprememb v strukturi in delovanju celic. Opredelitev apoptoze in nekrotične smrti. kot so aminotransferaze. ki vsi delujejo preko skupnega imenovalca. Škodljivi dejavniki. Zakaj po poškodbi celic pride do povečane ekspresije tega faktorja. ki ni gensko vodena. Na prvi pogled se zdi. diferenciacija in celična smrt vzdržujejo bilanco števila celic v organizmu. ni znano. Če pride do pretrganja celične membrane. vsaj začasna. ampak nastopi ob ekstremnih spremembah razmer v okolju. Ob poškodbi DNA je učinek delovanja p53 odvisen od prisotnosti onkogenov. Celica med apoptozo razpade na z membrano obdane ostanke celičnih organelov in citoplazme. laktatna dehidrogenaza in kreatin kinaza. karioreksa. Posledica je fragmentacija jedra. Po subletalni poškodbi pa lahko celice zaradi aktivacije kompenzacijskih mehanizmov živijo še dolgo časa. kemoterapevtiki. ki vsebine ne sproščajo v okolje in zato ne izzovejo vnetnega odgovora. vendar na neki drugi ravni delovanja. Cl . spremembi pH ali mehanski poškodbi. prosti radikali. Pri tem se lizosomalni encimi. Motnje v vzdrževanju tega ravnovesja vplivajo na število in kakovost celic v tkivu ter lahko vodijo v degeneracijo tkiva. hipertermiji. Poškodba celice je lahko letalna ali subletalna. vendar je to žrtev. če želi ohraniti svoje citosolne encime in ionsko ravnotežje. Reverzibilne spremembe celic pri subletalnih poškodbah so:  nabrekanje  vakuolizacija in ravnanje krist mitohondrija  odstopanje plazmaleme od citoskeleta  odločenje ribosomov od ER  nastajanje izboklin na površini celice  napihnjenje ER  nastajanje avtofagnih vakuol +  poveča se znotrajcelična koncentracija Na .  Apoptoza ali celični samomor je genetsko pogojen izhod iz celičnega cikla v fizioloških okoliščinah. Kljub temu pa je. Sestava citosola se tako spremeni. ionofori in dejavniki nastali po ishemiji ter hipertermiji. Ca2+:  zmanjšana koncentracija rastnih dejavnikov  povečana raven glukokortikoidov  dejavniki tumorske nekroze  sprememba v homeostazi Ca2+ ionov 2. ki sprožijo proces apoptoze so ionizirajoče sevanje. Vloga apoptoze pri procesu maligne transformacije celic. se celica odzove z od Ca2+ odvisno fuzijo lizosomov na mestu poškodbe. p53 je transkripcijski faktor.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 11. sprostijo v okolico. da se kalcij lahko obori s fosfatnimi ioni in nastanejo kristali. ki inhibira ali reducira transformacije celic z virusnimi in celičnimi onkogeni. npr. kot da je celica izginila. hipoksiji. ki ji mora celica plačati. sprememba ionograma celice po rupturi plazmaleme neizbežna. Apoptoza in bolezenski procesi Proliferacija. Letalna poškodba ima zelo kratek čas med poškodbo in propadom celice. Ca2+ in H+  zmanjša se znotrajcelična koncentracija K+ in ATP56 Ireverzibilne spremembe celice pri letalnih poškodbah se nanašajo predvsem na strganine in luknje v plazmalemi. Poznamo več fizioloških dejavnikov za aktivacijo apoptoze. Ločimo dva tipa celične smrti:  Nekroza je patološka celična smrt. 1. 56 normalna koncentracija v skeletni mišičnini je 20mmol/l 40 .

da lahko nekatere celice med kancerogenezo sproženo z onkogeni preidejo v mirovno stanje oz. staranje. kar aktivira kaskadno reakcijo aktivacije okoli 10 različnih kaspaz. Med fiziološko aktivnostjo se koncentracija iona v citoplazmi prehodno poveča. Do tega lahko pride na dva načina. se prej ali slej aktivira proces apoptoze. Pretvorba fizično veže RB in onemogoči njegovo fosforilacijo. ki upočasni ali celo prepreči maligno transformacijo tako. vendar po obeh konvergira k pRB.9. Ker celica ne more več preiti v naslednjo fazo. s povečanim vnosom preko plazmaleme in/ali s sproščanjem iz znotrajceličnih zalog. Dodatno povečevanje koncentracije iona vpliva na ciklofilin D. Proces predstavlja reparativni mehanizem. pretvori DNA v nepodvajajoč heterokromatin z metilacijo področja okoli histonov. Ker je aktivnost nekaterih encimov Krebsovega cikla odvisna od Ca2+. ki se konča z aktivacijo procesa apoptoze. da zaustavi celično delitev. ki razgrajujejo proteine in so vedno prisotne v celici. je dosežena maksimalna aktivnost Krebsovega cikla. ki v fosforilirani obliki sprosti E 2F. DNA metiltransferaza in histon diacil transferaza. Ko koncentracija Ca2+ doseže določeno vrednost. 2. 57 58 aktivnost = aktivnostni koeficient x koncentracija Kaspaze so encimi. Motnje v homeostazi kalcija in iniciacija apoptoze. Poteka lahko po dveh poteh. ki je del jedrne pore. Glej sklop 10. ki je običajno zaprta. 3. nato pa se koncentracija vrne na mirovno vrednost. se lahko čas do vrnitve koncentracije v mirovno stanje močno podaljša. s pomočjo proteinov kot so Suv39h1. Vloga apoptoze pri tkivni okvari zaradi možganske kapi.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Opazili so. kar povzroči velik pretok ionov in transmitohondrijski potencial se poruši. Koncentracijo57 Ca2+ v celici uravnavajo Ca2+ ATPaza. Homeostaza citosolnega kalcija in bolezenski procesi 1. ki se veže na kaspazo 958. Patološka fiziologija živčevja in mišic. Povečan vstop iona je informacija o njegovi povečani citosolni aktivnosti. Pora se odpre. 12. preko p53 ali p16. Ključni dejavnik za potek propada celice je zadosti visoka koncentracija kaspaze 3 in 7 v citosolu. le ta prične potekati z večjo intenziteto. Pri tem igra ključno vlogo mitohondrij. Posledica je sprememba razmerja med anabolizmom in katabolizmom. Opredelitev mehanizmov za uravnavanje aktivnosti citosolnega kalcija. 4. Povečanje traja le okoli 10s. Proces staranja. Na+/Ca2+ izmenjevalec in kelatorji. Apoptoza in reperfuzijska poškodba. vpr. Kadar v celici primanjkuje ATP. 41 . Iz mitohondrija se prične sproščati citokrom c. 86. Poveča se nastajanje ATP. v katerega Ca2+ vstopa preko uniporta. zato je nova stacionarna koncentracija Ca2+ višja od prejšnje.

od njihovega razmerja pa je odvisno ali bo proces apoptoze potekel ali ne. dr. ISBN 961-90320-7-1 Koren. Patofiziološki vidiki strategije za manipulacijo homeostaze citosolne aktivnosti kalcija in fiziološke celične smrti pri zdravljenju. Bolezenski procesi in motnje pri transportu kalcija prek plazmaleme (možganska kap. šaperoni in Hisp 70.10. Ljubljana: Medicinski razgledi. VIRI in LITERATURA • • Bresejanec. LambertEatonov sindrom).09 Predavanji prof. 9. 3. Hipertermija in Patofiziologija nekaterih dednih napak. in 13. 4.4. dr. dr. in 19. dr.4. izdaja. Hipotermija.10. S. 2. M.12. Prosti radikali v patofizioloških procesih 08/09 Predavanja prof. Dušana Šuputa. npr. Bolezenski procesi in motnje pri procesih uravnavanja sproščanja kalcija iz znotrajceličnih skladišč (maligna hipertermija).2008 Predavanje prof.12. prof. Homeostaza 17. 6.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Pri apoptozi ločimo fazi iniciacije in ekesekucije.: Splošna medicinska virologija.10. rakavih in nevrodegenerativnih bolezni. Marjana Kordeša. Janeza Sketelja. dr.in antiapoptotične molekule. zmanjševanje kardiotoksičnosti nekaterih kemoterapevtikov. Mehanizmi kancerogeneze. 2001. Biologija rakave celice in Celična smrt in bolezen. 12. 1998. in sodelavci:Izbrana poglavja iz patološke fiziologije. Roberta Zorca. 5. Razumevanje procesov apoptoze je pomembno zaradi razvoja novih strategij zdravljena nekaterih bolezni. Ljubljana: Medicinska fakulteta: Inštitut za patološko fiziologijo.. V fazi iniciacije je še možna zaustavitev procesa apoptoze zaradi delovanja protiapoptotskih dejavnikov kot so Bcl-2. zmanjševanja odmiranja celic po reperfuzijski poškodbi ali možganski kapi ipd. Stres 08/09 Predavanja prof.09 • • • • • 42 .1. in 10. Namreč. v celici so ves čas prisotne pro.08 ter 12. ISBN 961-6260-02-2 Predavanji izr. Staranje. Maje Bresjanac.

Uroša Kovačiča.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 • Predavanja prof. dr. Vnetje 08/09 43 .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful