PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA
1. Homeostaza
1. Naštejte elemente obremenitve z glukozo! homeostatičnega sistema na primerih hipovolemije, pnevmonije in

2. Nariši shemo homeostatičnega sistema “brez” homeostaze, s “šibko” in “dobro” homeostazo! Negativna povratna zanka deluje po načelu večje je ojačanje homeostatičnega sistema, manjša je sprememba uravnavane količine. V praksi običajno ne govorimo o spremembah, ker se uravnavana količina, dokler je negativna povratna zanka učinkovita, ves čas giblje v normalnem razponu. 3. Nariši shemo pozitivne povratne zveze in opiši primer iz patološke fiziologije. Primer pozitivne povratne zveze je circulus vitiosus, ki je natančno opisan pri vpr. 76.5. 4. Razloži homeostatični sistem uravnavanja arterijskega tlaka pri hipovolemiji! Glej vpr. 69.2. ali vajo 4, Krvavitev. 5. Razloži homeostatični sistem uravnavanja dihanja prek CO2 pri pljučnem šantu! Uravnavanje dihanja je razloženo v uvodu sklopa 6, Patološka fiziologija dihanja. 6. Razloži mehanizem Cheyne-Stokesovega periodičnega dihanja! Dihanje je uravnavano s koncentracijo pCO2 v krvi. Informacija o koncentraciji plina se s krvjo prenese iz pljuč v dihalni center, kar traja 1-2s. Odgovor iz dihalnega centra se prenese po živčnih vlaknih brez zamude. Kadar so prisotne okvare KVS, npr. močno zmanjšan MVS, se lahko 1-2s zamuda pri prenosu informacije iz pljuč v možgane dovolj podaljša, da pride do faznega zamika in pojava CheyneStokesovega periodičnega dihanja.
Evpneja je prisotna, kadar v dihalni center prihaja kri z normalno ravnjo pCO 2. V pljučih pCO2 medtem narašča. Ko kri s povišanim pCO2 priteče do dihalnega centra, se le-ta odzove s poglobljenim dihanjem, hiperpnejo. Koncentracija pCO2 v pljučnem krvnem obtoku se prične zmanjševati in sčasoma doseže normalno reven. Vendar možgani tega ne zaznajo takoj, zato z uravnavanjem dihanja 'streljajo preko cilja'. Sčasoma kri z normalnim pCO 2 doseže dihalni center in dihanje ponovno preide v normalno stanje. Vendar je do takrat pCO2 v pljučih že močno znižan. Ko podatek o nizkem pCO 2 pride do možganov, se dihanje zavre in pride do apneje. pCO2 v pljučih raste in sčasoma normalna vrednost pCO2 doseže

1

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

dihalni center in oseba prične z normalnim dihanjem. Ker pa se vse še vedno dogaja s časovni zamikom, se cikel ponovi.

2

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

2. Nespecifični obrambni odziv organizma na stres
1. Opredeli stres, stresorje in nespecifični odziv organizma na stres! Skozi evolucijo so preživeli samo organizmi, ki so se bili sposobni prilagoditi na stalne spremembe okolja tako, da so ohranili homeostazo notranjega okolja.
Stres je stanje, ko je potencialno ali dejansko ogroženo zdravje ali življenje organizma zaradi ogroženega ravnovesja med organizmom in okoljem. Povzročajo ga stresorji, ki jih razdelimo na procesivne in sistemske. Sistemske stresorje povzroči porušenje homeostaze, kot so npr. rana, krvavitev, vnetje, bolečina ipd. Procesivni stresorji pa so tisti, ki jih prejmemo preko čutil in jih moramo nato še obdelati v možganih, npr. okolje je nevarno. Pogosto nastopata obe vrsti stresorjev hkrati ob spremljavi bolečine in intenzivnih čustev, kot sta jeza ali strah. Sistemski in procesivni stresorji sprožijo sistemski odziv, ki zviša možnosti preživetja. V takšen način obrambe se vključi celoten organizem, govorimo o nespecifičnem (stereotipnem) odzivu. Sestavljen je iz živčnega, endokrinega in prirojenega imunskega sistema, ki se med seboj zavirajo in spodbujajo. Na ta način je prisotna regulacija, ki prepreči dodatne poškodbe. Sistemski odziv umetno razdelimo na adrenalinski, kortizolski in citokinski odziv, čeprav so v resnici tesno povezani in skupaj tvorijo celoto.

2. Kako se razvije simpatiko-adrenalinski odziv in kakšni so učinki adrenalina v okviru obrambnega odziva? Simpatiko-adrenalinski odziv imenujemo tudi 'boj ali beg' in je običajno prvi odziv, ki se pojavi v stresni situaciji. Stresno situacijo zaznamo s čutili, katerih podatke nato obdelamo v možganski skorji. Procesiranje podatkov se nadaljuje v limbičnem sistemu, predvsem v amigdali, ki ima poseben spominski mehanizem, ki shranjuje informacije o 'slabih' situacijah. Končne informacije pridejo po nevronih do hipotalamusa, ki preko simpatika aktivira sredico nadledvične žleze, ki nato poveča sproščanje adrenalina (in noradrenalina). Dodatno pot aktivacije tega sistema predstavlja bolečina ob poškodbi.
Adrenalin postavi naše telo v stanje pripravljenosti in nam da občutek zmožnosti. Vpliva na KVS in ima presnovni učinek. Zaradi povečane kontraktilnosti in ν srca se poveča MV. MVS dodatno poveča večji venski priliv, ki je posledica venokonstrikcije. Dodatna kri, ki jo prečrpa srce, se usmeri v dele telesa, ki so nujni za beg in boj. V teh delih, predvsem v mišicah 1, se poveča pretok krvi, O2 in hranil, drugod po telesu pride do vazokonstrikcije. Poveča se mišična moč in izboljša živčna koordinacija gibanja. Presnovna učinka adrenalina sta povečana lipoliza v maščevju in glikogenoliza v jetrih, kar pripelje do povišane koncetracije glukoze in MK v krvi. Na ta način so zagotovljeni nujni energetski viri za nemoteno delovanje mišic v anaerobnih in aerobnih pogojih. Adrenalin spodbudi tudi izločanje kortizola, delovanje imunskih celic in s tem povezano izločanje citokinov ter fibrinogena.

3. Kako se sproži kortizolski odziv in kakšni so učinki kortizola, ki se sprosti pri tem odzivu? Švicarski zdravnik Hans Selye je šele v 30. letih v medicino uvedel koncept stresa. Do njega je prišel z raziskovanjem glukokortikoidov, predvsem kortizola. Kortizol ima namreč pomembno vlogo pri sistemskem odzivu na stres. Aktivirajo ga nevrogena pot, citokini in adrenalin.

Vazodilatacija v mišicah je posledica vpliva adrenalina na žilne adrenergične receptorje β in kasnejšega učinka lokalne avtoregulacije krvnega pretoka.
1

3

PAFI

SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9

2

4. Kaj sproži citokinski odziv in kateri citokini so pri tem udeleženi? Citokinski odziv ali odziv akutne faze je del prirojenega imunskega odziva. Temelji na polipeptidih imenovanih citokini, ki delujejo kot molekularni sli med različnimi vrstami celic. Delujejo avtokrino, parakrino in endokrino.

2

Dejavnost adrenalina povečuje na dva načina. Po eni strani povečuje njegov vpliv na žilje, po drugi pa aktivira encim, ki pretvarja noradrenalin v adrenalin. Kortizol deluje kot glavni regulator citokinskega odziva, vendar hkrati tudi stimulira sintezo beljakovin akutne faze. *Kadar je zelo občutljiva nevrogena pot preko hipokampusa aktivna, že nizke koncentracije kortizola zadostujejo, da zavrejo delovanje hipotalamusa. Če pa je pot neaktivna, so potrebne visoke koncentracije kortizola, da zavrejo delovanje hipotalamusa.

4

Ker je eden od tistih proteinov. zato so beljakovine. saj se veže na določena zaporedja makromolekul mikrobov. Razgradnja mišic omogoči regeneracijo (obnovitev) imunskega sistema in reparacijo3 poškodovanega tkiva. katerih sinteza se poveča tudi do 1000x. ki je potrebna za zadostitev energetskih potreb organizma. ki jih spremljata splošna šibkost in zmanjšan libido. Proces je intenzivnejši kot pri stradanju. Za obdobje razgradnje so značilni hiperglikemija. 3 4 5 in govorita o tem. Bolezensko obnašanje sestavljajo letargija (nedejavnost). zato si telo lahko privošči regeneracijo na račun AK rezervoarja v mišicah. Za nastanek ROS so potrebni prosti kovinski ioni. 5 Serumski amiloid A je del apoproteina. ki je tudi glavni del negativne povratne zanke. ki vežejo kovinske ione antioksidanti.  V jetrih se morajo Na novo se morajo sintetizirati koagulacijske beljakovine. AK se porabijo za tvorbo novih beljakovin potrebnih za okrevanje in glukoneogenezo. ali določena beljakovina spodbuja ali zavira razvoj vnetne reakcije. 6. da merimo njegovo koncentracijo v krvi. somnolenca (zaspanost. ampak aktivirajo tudi hipotalamo-hipofizno-suprarenalno os.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Citokini se sproščajo tudi v možganih. Pri tem jim pomaga kortizol. ki so bile izgubljene. da preprečuje njihovo adhezijo na endotelij ter s tem njihov oksidativni izbruh. Razgrajujejo so predvsem kontraktilni proteini. Glede na njihovo dejavnost. utrujenost) in anoreksija (pomanjkanje apetita). Ceruloplazmin veže baker. ki nadzoruje delovanje citokinov. Inhibitorji proteaz. s svojim delovanjem skrbijo. serumski amiloid A CRP spodbuja aktivacijo komplementa in zavira delovanje nevtrofilnih granulocitov tako. 5 . haptoglobin pa Hb. 5. kar bi v preteklosti pomenilo. npr. delec/celico fagocitirajo. Ob tem je vključen tudi v proces opsonizacije4. Pri kroničnih vnetjih iz njega nastaja netopni amiloid A. da bi se moral skriti do ozdravitve. kjer delujejo na nevrone limbičnega sistema in uravnavajo bolezensko obnašanje. Kadar makrofagi na delcu/celici zaznajo ustrezno oznako. Kateri je najpomembnejši presnovni učinek citokinov med odzivom akutne faze? Organizem je zaradi bolezni oslabljen. ki ga najdemo v HDL in deluje kemotaktično za nevtrofilce. lahko beljakovine razdelimo v več skupin:  poglavitne: CRP (C reaktivni protein). Citokini ne delujejo sami. α 1-antitripsin. ga uporabljamo za določitev stopnje poškodbe tako.  Eden od načinov boja proti tujim organizmom je sproščanje ROS iz levkocitov. da ne bi prišlo do prevelike poškodbe tkiva ob vnetju. Primer je fibrinogen. Za skrit organizem obramba ni primarna skrb. npr. ob krvavitvi. Opredeli in naštej najpomembnejše skupine beljakovin akutne faze in opiši njihov pomen! Beljakovine akutne faze nastajajo v jetrih kot posledica delovanja IL-1 in IL-6 na hepatocite. glavni posledici česar sta izguba teže in atrofija mišic.5kg mišične mase/dan. Zato je najpomembnejši presnovni učinek citokinov povečana razgradnja mišičnih beljakovin. če bi želel preživeti. ki se nalaga v tkivih. Označitev delcev namenjenih za fagocitozo. neodzivnost na inzulin in za 10-30% povečan bazalni metabolizem.  beljakovine komplementa  Namesto originalnega tkiva se na poškodovanem območju razraste fibrin. saj se razgradi do 0.

kot so depresivne epizode. lahko nastopi sepsa. lahko pa povzroči tudi njihov propad zaradi pomanjkanja antiapoptotičnih dejavnikov. Opiši nekaj primerov. Pogosteje se pojavijo duševne bolezni. samomorilno vedenje in zasvojenost. Le ta se izloča pod vplivom IL-1 tudi v CŽS. infekcijskih boleznih. Lahko se razvijejo anemija. to so snovi. ishemičnih nekrozah tkiv. (*) Po novejših dognanjih naj bi se bili nevroni hipokampusa sposobni deliti celo življenje in so povezani z učenjem in spominom. da Za bolj natančen opis SE glej vpr. Odvisna je od dednih dejavnikov in dejavnikov okolja. 7. 66. metabolične bolezni (metabolični sindrom) ter bolezni KVS (ateroskleroza). malignomih z nekrozami. Primer sta albumin in transferin.  Hkrati z vnetnimi citokini se sproščajo tudi protivnetni. Kadar se koncentracije plazemskih beljakovin znižajo. kako so posamezni odzivi med nespecifičnim odzivom na stres povezani med seboj v celoto! STRES KOT PATOGENI DEJAVNIK Kronični stres je posledica dolgotrajnega delovanja hudih stresorjev in povzroča bolezen. 9. Pospešeno sedimentacijo zasledimo pri akutnih in kroničnih mikrobnih vnetjih. Vzdržujejo torej ravno pravšnje ravnotežje med pro. Primer so trombociti. npr. 8. ker se nekatere beljakovine akutne faze. Padec v koncentraciji slednjega ovira rast bakterij. kar je posledica delovanja glukokortikoidov na hipokampus7. predvsem IL-6.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Poznamo tudi faktorje akutne faze. Zmanjša se sposobnost nevronov za uravnavanje koncentracije Ca2+. Stebrički eritrocitov so težji in zato sedimentirajo hitreje. govorimo o negativnih faktorjih akutne faze.  Glukokortikoidi zavirajo delovanje makrofagov in drugih vnetnih celic. Pomen beljakovin akutne faze je vzdrževanje močne lokalne vnetne reakcije in hkratno preprečevanje njenega širjenja v neprizadete predele. Do nje pride. Na živalih so dokazali. ki se veže na receptorje za IL-1 in tako prepreči njegovo delovanje. saj nenehna aktivnost HHS osi in neprekinjeno izločanje citokinov delujeta škodljivo na organizem. Nagnjenost k stresu (stresna diateza) določa kako se bo posameznik v 'normalnih' okoliščinah odzval na stres. Pomemben dejavnik okolja je stopnja stresa v zgodnjem otroštvu. Če se ravnotežje poruši. da v organizmu poteka citokinski odziv akutne faze. obsežnih poškodbah in operacijah. Možne so tudi motnje učenja in spomina. Kako je nadzorovan citokinski odziv? Citokinski odziv nadzorujejo predvsem jetra. fibrinogen.in protivnetnimi dejavniki. ki se konča s smrtjo. CŽS in endokrini sistem:  Endokrini sistem deluje na citokine preko negativne povratne zanke katere nosilci so glukokortikoidi (kortizol). katerih koncentracije v krvi pri akutni fazi narastejo.6. kar ovira njihovo delitev. kaheksija ali amiloidoza. 6 7 6 . vendar ne nastajajo v jetrih. Kdaj in zakaj se pospeši hitrost sedimentacije eritrocitov?6 Pospešena sedimentacija eritrocitov (SE) je znak. vežejo na eritrocite in preko nevtralizacije negativnih nabojev sprožijo njihovo zlepljanje v stebričke. sistemskih avtoimunskih boleznih veziva in sklepov. kjer modulira dejavnost imunskih celic.  Jetra in adenohipofiza izločata plazemski antagonist receptorja za IL-1.

PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 podhranjenost fetusa v uterusu in zlorabe/zanemarjanje v otroštvu vplivajo na to. Dolga slaba obdobja so povzročila pretirano občutljivost potomcev. motena koordinacija gibov ter okvare jeter. Stres predstavlja konflikt med našo biološko zgradbo in civilizacijo. Med prostimi radikali so v našem organizmu najpomembnejše reaktivne kisikove spojine (ROS). Poškodbe celic z ROS so lahko epigenetske ali genotoksične. Učinki reaktivnih kisikovih spojin so odvisni od njihove reaktivnosti in topnosti v telesnih tekočinah in lipidih. npr. roženice in ledvic. ki se v telesu • tvorijo fiziološko. kje nastane? Če da. Značilne motnje so mentalna zaostalost. genotoksične pa posredne in neposredne poškodbe dedne snovi. ki potekajo v treh stopnjah: Kadar se čezmerno nalagajo v tkivih. 2. Danes nam stres ne koristi več. saj skozi evolucijo nismo razvili mehanizmov za premagovanje/obvladovanje dolgotrajnega stresa. Primeri takih stanj so hemosideroza. peroksid (ROO) in superoksidni anion (O2-•)8. medtem ko so drugi trije zgolj ROS. ne pa tudi prosti radikali. zakaj tako? Hidroksilni radikal nastane iz H2O2 in O2-• pod vplivom ionizirajočega sevanja. Če radikal nastane v citoplazmi. UZ in ozona ter pri reakcijah kataliziranih s kovinskimi ioni. Epigenetske so poškodbe strukturnih in funkcijskih molekul celice. kar jim je omogočalo preživetje. ne Niso vsi prosti radikali ROS in niso vsi ROS prosti radikali. Kadar je udeleženo železo govorimo o Fentonovih reakcijah. topnost v lipidih. vendar delujejo zgolj lokalno. V kakšnih razmerah nastaja hidroksilni prosti radikal v telesu in kakšne poškodbe povzroča? Ali deluje genotoksično ali povzroča epigenetske poškodbe? Ali je to morda odvisno od tega. 3. Najpogosteje so udeleženi železovi ali bakrovi ioni. 8 7 . vodikov peroksid (H2O2). 9 Je dedna bolezen. Wilsonova bolezen9 in hemartroza pri hemofilikih. da ima ta otrok kot odrasel veliko večjo nagnjenost k stresu. ampak nas samo počasi ubija. Kateri prosti radikali so pomembni pri razvoju bolezni? Prosti radikali so molekule ali deli molekul. Koristni in škodljivi učinki prostih radikalov 1. Pri slednjih pomembno vlogo igrajo morebitne difuzijske prepreke. saj so npr. tremor. Med pomembne ROS prištevamo: hidroksilni radikal (OH ). V teh primerih se tudi pokažejo škodljivi učinki hidroksilnega radikala. je manj ambiciozen ter bolj plašen. lahko kovine bistveno prispevajo k nastajanju prostih radikalov v organizmu. nabrali veliko več hrane v času obilja v pričakovanju dolge suše in so tako lažje prebrodili čase pomanjkanja. pri kateri se zaradi pomanjkanja ceruloplazmina v tkivih kopiči baker. medtem ko imajo manj reaktivne spojine večji radij delovanja. ki imajo na eni od orbital vsaj en nesparjen elektron. V preteklosti je podedovana nagnjenost k stresu omogočala preživetje prihodnjim generacijam. da imajo bolj reaktivne spojine navadno intenzivnejše učinke. Vsakršna motnja v njihovem nastajanju ali inaktivaciji vodi v bolezenska stanja. Razloži zakaj! Za proste radikale velja. 3. V tem primeru sta prosta radikala le hidroksilni radikal in superoksidni anion.

4. Malonilaldehid11 nastaja v majhnih količinah v vseh tkivih. če pride v stik z drugim C radikalom. ki vodi v verižno reakcijo oksidacije lipidov. preden bo lipidni prosti radikal zadel beljakovino in jo poškodoval. Le ti se fragmentirajo do aldehidov in/ali polimerizirajo v druge toksične presnovke. nastanejo ciklični peroksidi in endoperoksidi. Skozi poškodovano membrano vdre Ca2+ v celico in K+ iz celice. Radikal deluje tako. Večje količine zavirajo peroksidacijo membranskih lipidov.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 more biti genotoksičen. ki inhibirajo funkcionalne skupine So prosti radikali in ROS. ki imajo detergentom podobno delovanje s katerim poškodujejo membrane. ki jo lahko natančno zasledujemo. Med škodljive snovi prištevamo kancerogene snovi in radikale. Beljakovine napadejo alkoksilini10. Po preureditvi atomov nastanejo konjugirani dieni in reakcija se ustavi. predvsem genotoksičen. Kakšna je vloga hidroksilnega radikala pri lipidni peroksidaciji? Kako pride do verižne reakcije peroksidacije lipidov in kako se reakcija lahko prekine? Kakšne so posledice lipidne peroksidacije? Začetek peroksidacije fosfolipidov in nenasičenih MK je odvzem atoma vodika • v reakciji z OH . 10 11 • 8 . ki nastane v jedru ali mitohondriju. Nasprotno pa je OH . Nastanejo heteroradikali z nesparjenim elektronom na C atomu. Tudi pri lipidni peroksidaciji je pomemben faktor železo. SH2). encimi. Lahko pa pride do reakcije z drugimi membranskimi proteini. da oksidira sladkorno komponento ali baze nukleinskih kislin. V membranah nastajajo veliki agregati nefunkcionalnih proteinov. Do povezave dveh radikalov prihaja predvsem v lipidnem dvosloju celične membrane. kar vodi v nekrozo celic. V večini membran verižna reakcija peroksidacije ne bo potekala daleč. Med lipidno peroksidacijo nastajajo bioaktivne spojine. ker ima zelo kratek razpolovni čas in difuzijsko razdaljo. stranskega produkta reakcije med normalnim lipidom in radikalom. ki zaradi tega postane bolj rigidna. vendar lahko že majhna poškodba membrane sproži verižno reakcijo nastanka lizofosfolipidov. produktov peroksidacije. Primer je hidroksilacija gvanilne skupine DNA. medtem ko jo manjše pospešujejo. več pa ga nastaja med peroksidacijo v mikrosomskih frakcijah jeter. ker vstopajo v reakcije s prostimi radikali. nekoliko počasneje pa tudi peroksilni radikali. V aerobnih razmerah radikal običajno reagira z O2 in tvori peroksidni radikal. Propad običajno dodatno pospešijo še drugi produkti lipidne peroksidacije. da jih prečno poveže ali inhibira njihove funkcionalne skupine (NH2. kar po nekaterih novejših teorijah vodi v proces staranja organizma. Normalne funkcije membranskih proteinov prizadene tako. Zato pa lahko • povzroči številne epigenetske poškodbe. Iz dvosloja se izgubljajo MK. Fosfolipidi so razmeroma odporni proti peroksidaciji. Mitohondriji se zaradi njegovega delovanja starajo in propadajo. Od zmogljivosti reparacijskih procesov bo odvisno ali se bo nastala napaka popravila ali ne. ki povzročijo njen propad. kanali in receptorji. RO . kar močno vpliva na njihovo funkcijo. ki imajo lahko škodljive ali pogojno koristne učinke. Iz lipidnega hidroperoksida.

med pogojno koristne pa snovi s trombogenimi učinki. Visoke koncentracije železa in bakra v njih kažejo na to.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 encimov. Prosti radikali iz aktiviranih fagocitov pobijajo mikrobe. Kot posledica peroksidacije se v celici pričnejo kopičiti starostni pigmenti kot sta ceroid in lipofuscin. Ciklični endoperoksidi. hemostazi in uravnavanju telesne temperature ter žilnega tonusa. ki nastajajo iz arahidonske kisline imajo pomembne (pato)fiziološke funkcije pri vnetju. da kovinski ioni igrajo pomembno vlogo pri njihovem nastanku. 9 . Gre za polimere oksidiranih lipidov združenih s kovinami in beljakovinami.

drugi tip se nahaja v mitohondrijih. Preostali kisik se vključi v številne druge reakcije v organizmu. Opiši mehanizme za odstranjevanje prostih radikalov. citokromu P450. Nastajajo predvsem pod vplivom ksantinske oksidaze. Naštej nekaj primerov. Od 90 do 95% vdihanega zraka se porabi v dihalni verigi. encimski oksidaciji in avtooksidaciji substratov. piruvično). 7. Tako ROS nastajajo še pri fagocitozi. Poleg tega lahko prehaja tudi skozi • nekatere anionske kanalčke. Nastaja kot posledica encimskega odstranjevanja O2-• z dismutazo in peroksidazo. Reaktivne kisikove spojine nastajajo v organizmu tudi v normalnih razmerah. kadar jih preveč nastaja (razlogi?) ali se premalo odstranjujejo (razlogi). ki delujejo proti ROS. Pomen superoksidnega aniona v patofizioloških procesih: v kakšnih razmerah nastaja in kakšne poškodbe lahko povzroči neposredno in posredno prek nastanka drugih prostih radikalov. se raje pretvarja v druge oblike ROS. Zato se patološke spremembe pojavijo na osvetljenih delih kože. O2-• ima zato čas difundirati daleč od kraja nastanka. med katerimi je najbolj tipična porfirija. Neposredno lahko inaktivira encime s SH skupinami. Prvi tip se nahaja v citoplazmi in vsebuje baker in cink. Kdaj v organizmu prekomerno nastaja kisikov singlet? Katere bolezni so povezane z njegovim nastankom? • Kisikov singlet (O2 ) nastaja pri številnih fotodermatozah. ki katalizirajo isto reakcijo: Poznamo dva tipa SOD. njegova kovina pa je mangan. vendar je reakcija brez katalizatorja zelo počasna. Slednje je ime za družino metaloproteinov.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. ki preprečujejo. kot posledica njihove fotoizomeracije. Poznamo dve vrsti antioksidantnih encimov. Superoksidni ion odstranjuje superoksidna dismutaza (SOD). kjer pa dejstvo še ni bilo potrjeno. 8. Superoksidni ioni nastajajo iz O2 vsakodnevno med normalnimi celičnimi procesi. ki prenaša elektrone od substrata na NAD + namesto na kisik. Če v citosolu reagira s kovinskimi ioni. Ker pa je O2. Razloži encimsko katalizirane reakcije in delovanje “lovilcev” prostih radikalov. V tem pomenu so zaščita tudi reparacijski mehanizmi DNA. ki odstranjujejo ROS in delovanju antioksidantov. 10 . 6.slabo reaktiven v vodi. to so hidroperoksidaze in SOD. nastane OH . Prekomerne koncentracije nastanejo. in citokrom-oksidazi. Prosti radikal nastane pri osvetlitvi riboflavina in drugih riboflavinskih mononukleotidov ter bilirubina. encimov. Bolj specifična zaščita temelji na posameznih encimih. Temeljna zaščita celice pred ROS je njena strukturna in funkcijska integriteta. lahko pa oksidira tudi nekatere ketokisline (npr. Ali je vodikov peroksid prosti radikal? Kakšne poškodbe povzroča in zakaj je nevaren? H2O2 je ROS. Lahko prehaja celične membrane in zaradi majhne reaktivnosti • reagira daleč od mesta nastanka. zmanjšujejo ali ustavljajo z ROS povzročene verižne oksidacije. Pri tem lahko ROS nastajajo pri ubikinonu. zlasti pri povečanem tlaku kisika. vendar ni prosti radikal.

V navzočnosti bakrovih in železovih ionov v vodni raztopini deluje kot prooksidant..  Vitamin C (askorbinska kislina) lahko deluje kot anti. ki je majhna v primerjavi s koncentracijo tarčne snovi prostega radikala. ki odstranjujejo H2O2. ki poškodujeta celične membrane. Nastali prosti radikali zmanjšajo kontraktilnost miokarda in ga ireverzibilno poškodujejo. Pri visoki koncentraciji askorbata bo deloval kot antioksidant. bakterije in glive. ki nastanejo zaradi njihovega pomanjkanja. drugače pa ga askorbat reducira nazaj v vitamin E. odvisno od razmerja koncentracij ionov in kisline. Vloga prostih radikalov v obrambi organizma: opiši vlogo prostih radikalov pri nevtrofilcih. ateroskleroza. Glavni antioksidanti so:  Vitamin E (α -tokoferol) je fenolni antioksidant. je lipidotopen in se kopiči v hidrofobni notranjosti membran. ciklooksigenaza. Verižno reakcijo peroksidnega radikala pretrga tako. Uporabi podatke iz drugih predavanj (vnetje. Viri ROS so poleg encima še nevtrofilci. npr. odvisno od razmer v okolju. Antioksidant je snov. Poleg tega preprečujejo delovanje singletov kisika in delujejo sinergistično z vitaminom E v lipidnem okolju. npr. nastaja AMP in iz njega hipoksantin. da lahko alopurinol. hemoragična diateza in tromboza. npr. prepreči. β -karoten) so dobri lovilci prostih radikalov pri nizkem pO 2. V prid tej teoriji govori dejstvo. Ksantinska dehidrogenaza prične delovati kot oksidaza. Karotenoidi (npr. kjer je askorbat brez učinka. postavlja v • ospredje ksantinsko oksidazo12.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 SOD tesno sodelujejo z hidroperoksidazami. hemoragična diateza pri pomanjkljivem nastajanju tromboksana. da prispeva vodik in sam postane stabilen prosti radikal. pri nizki kot prooksidant. pri vnetju in pri uravnavanju žilnega tonusa. encimi. pri miokardnem infarktu.) Prosti radikali lahko povzročijo akutno poškodbo celice in celično smrt. avtooksidacija kateholaminov.ali prooksidant. Makrofagi in nevtrofilci v posebnih vakuolah proizvajajo ROS. 10. Kaskada dogodkov pripelje do nastanka H2O2 in HO .. s počasnimi spremembi vodijo v degeneracijo in staranje ter so vpleteni v celo vrsto patoloških procesov. ki jih sproščajo ob vnetju in na ta način pobijejo viruse. 12 11 . ki v koncentraciji. prepreči postreperfuzijske poškodbe miokarda. Včasih se sam razgradi. v zdravem tkivu. odloži ali zavira oksidacijo tarčne snovi. Glavna predstavnika sta katalaza in glutationska peroksidaza.  9. najverjetneje zaradi vdora Ca2+ v celico in vezave na kalpain ter oksidacije SH skupin med reperfuzijo. Razloži vlogo prostih radikalov pri ishemični poškodbi organizma. inhibitor ksantinske oksidaze. Vendar pa poznamo tudi bolezenska stanja. Med ishemijo upada koncentracija ATP. Učinkujejo lahko na različnih stopnjah oksidacijskega procesa. Hipoteza o reperfuzijski poškodbi ishemičnega organa. lipoksigenaza pri oksidativnem stresu in Fentonove reakcije ob prisotnosti Fe2+.

ko pride do dilatacije arteriol in se odprejo prekapilarni sfinktri. Definicija vnetja. Poteka na ravni mikrocirkulacije in ima številne.  Rdečica in toplota nastaneta. ki deluje vazodilatorno in močno prispeva k širjenju in jakosti vnetja. se viskoznost krvi poveča in pride do zlepljanja eritrocitov ter žilne staze . bolečina in odpoved delovanja določenega tkiva/organa.pasivna hiperemija. govorimo o transudatu. vnetje pa na celicah nespecifičnega imunskega sistema. da se filtrirajo tudi plazemski proteini. otekanje. Če se filtrira le plazma.aktivna hiperemija. 2. jakosti dražljaja in lokalizacije v telesu. se na mestu poškodbe namesto prvotnega tkiva razraste vezivo. organizacijo ali s smrtjo. 13 Če je porušena osnovna struktura tkiva. včasih tudi škodljive stranske učinke. Vnetja imajo različne morfološke posebnosti. kar poveča količino tople krvi v kapilarah. fibrozo 13. Vnetje ni enako imunskemu odzivu! Imunski odziv temelji na limfocitih in APC. Vnete izzovejo fizikalni. kroničnim vnetjem. Vnetje 1. toplota.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 4. Vnetje se konča z resorbcijo vnetnega infiltrata. ki se širi centripetalno in antidromno ter povzroča vazodilatacijo arteriol. če pa se prepustnost kapilar in venul poveča do te mere. Znaki vnetja in njihovi mehanizmi. zaradi česar nastopi intenzivna filtracija plazme v intersticij. Najprej pride do vazodilatacije in odprtja prekapilarnih sfinktrov. Ker tekočina odteka iz kapilar.  Hidrostatski tlak v kapilari naraste. Vnetje je lokalna reakcija tkiva na poškodbo. kar pomeni tudi večjo količino Hb. ki aktivirajo tkivne bazofilce. odvisno od vnetnega povzročitelja. 3. 12 . Vendar imunski odziv lahko sproži vnetje. Znaki vnetja so rdečica. kemijski in biološki dejavniki ter imunski odgovor. ki daje tkivom rdečo barvo . Zaradi počasnosti toka je omogočena marginacija in migracija nevtrofilcev v tkiva. dobimo eksudat. nevrokinezin A in CGRP. Bazofilci sproščajo histamin. Iz senzoričnih končičev se sproščajo nevropeptidi substanca P. kar povzroči povišan hidrostatski tlak v kapilari. Nevtrofilci fagocitirajo bakterije. V obeh primerih pa zaradi kopičenja snovi v ECM nastane oteklina. Nevrogena komponenta vnetja je aksonski refleks. Časovni potek sprememb v mikrocirkulaciji. Zaradi premika Starlingovih sil v prid filtracije se razvije edem. nato pa ščasoma propadejo in skupaj s propadlimi tkivnimi celicami tvorijo gnoj.

bolečina in hiperalgezija. Če je v tkivu visoka koncentracija histamina.  Plazmin  Kalikrein od kininogena cepi bradikinin. Sprošča se iz tkivnih in krvnih bazofilcev ter trombocitov. po alternativni poti z bakterijskimi endotoksini in neposredno s proteolitičnimi encimi. povečuje prepustnost kapilar in povzroča hiperalgezijo14. ko plazma pride v stik s kolagenom. kininogena. ki se aktivirajo ob poškodbi:  Hagemanov faktor (XII) se aktivira. ki nastane pod vplivom proteolitičnih encimov v plazmi po poškodbi endotelija žil. ki nastajajo pri fagocitozi. ki je tudi prvi mediator vnetja. 4. Posledice njegovega delovanja so dilatacija arteriol. poleg tega pa cepi plazminogen v plazmin. Aktivirani delujejo kot proteolitični encimi: 14 preobčutljivost za bolečinske dražljaje 13 . saj ga kmalu inaktivirajo encimi. plazminom. Nastanek in delovanje mediatorjev vnetja.  Fibrinopeptidi so produkti razgradnje fibrina. vendar le kratek čas.  Aktiviran kininogen je bradikinin. Mediatorji so lahko vseskozi prisotni v plazmi ali pa so v plazmi prisotni njihovi neaktivni prekurzorji. prostaglandin. Veže se na histaminske receptorje H1 na žilnem endoteliju in GMC. Je proteolitični encim. ki pretvarja prekalikrein v kalikrein. plazmina in lizosomskih proteaz. Mediatorji vseskozi prisotni v plazmi:  Histamin je primer vedno navzočega mediatorja. ki sta vedno prisotna v krvi. K bolečini prispevajo še ROS. Vzdržuje arteriodilatacijo.  Druga dva mediatorja. sta serotonin. Deluje zelo hitro. lokalna acidoza in povišan tkivni tlak. Aktivacija lahko poteka po klasični poti s kompleksom antigen-protitelo. peptid. ki se sproščajo iz nevtrofilcev in makrofagov.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Bolečina in povečana občutljivost vnetega mesta je posledica kemičnih mediatorjev.  Sistem komplementa se aktivira v obliki kaskadne reakcije. Mediatorji so bradkinin. to občutimo kot bolečino. trombinom ali lizosomskimi proteinazami. nekateri levkotrieni in histamin. Povečujejo prepustnost kapilar in venul ter delujejo kemotaktično za levkocite. in lizosomske proteinaze. ki ga sproščajo trombociti. Posledica njegovega delovanja je povečana prepustnost kapilar in venul ter dilatacija arteriol. povečana prepustnost kapilar in venul. bazalno membrano kapilar ali medceličnino v navzočnosti prekalikreina. ki dražijo živčne končiče in nižajo njihov vzdražni prag. V plazmi so prisotni prekurzorji.

adhezijo levkocitov na endotelij. NO deluje parakrino17 in povzroča vazodilatacijo. permeabilnost žil. Levkotrieni so poleg tega močni kemotaktični mediatorji. ki je neodvisna od intracelularnega Ca2+. Posebno je delovanje NO v makrofagih. predvsem IL-1 in TNF-α . ki so citotoksične za nekatere • 15 16 17 zvišana koncentracija nevtrofilcev v periferni krvi predvsem TNF-α preko cGMP 14 . prostaciklinov in tromboksanov se nadaljuje s ciklooksigenazami (COX). oksidativni izbruh in degranulacijo nevtrofilcev. Zelo pomemben je pri bronhialni astmi. kemotakso. Poleg tega povzročajo nevtrofilijo15. nevtrofilcih. ki jih tvorijo aktivirani makrofagi.  C3b deluje kot opsonin in omogoča fagocitozo nevtrofilcev in makrofagov.  MAC (membrane attack complex) povzroča lizo celic. Delimo jih na prostaglandine. Fosfolipaza A2 je prvi encim v sintezi PAF (platelet derived activating factor ali dejavnik aktivacije trombocitov). ko fosfolipaza A2 odcepi arahidonsko kislino od membranskih fosfolipidov. Skrbi za to. eikozanoidov. mikrobe. levkotrienov pa z lipooksigenazami. npr. Začne se.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  C3a in C5a (anafilatoksin) spodbujata sproščanje histamina in na ta način povečujeta permeabilnost kapilar in venul. zavirajo eritropoezo. limfociti in endotelijske celice. Pomemben vnetni mediator je tudi NO.in kovinskimi ioni ter tvori RNS. Sinteza prostaglandinov. makrofagih. Pomembni mediatorji vnetne reakcije so eikozanoidi. prostacikline. O2. inhibira tkivne bazofilce in zavira aktivacijo levkocitov. spodbujajo proteolizo v mišicah16. makrofagih. ter v specifičnih nevronih v možganih. tromboksane in levkotriene. povečujejo kapilarno prepustnost ter vzbujajo občutek bolečine. ki se sintentizira v makrofagih in endotelijskih celicah z iNO-sintazo. kjer reagira z O2. zmanjša agregacijo/adhezijo trombocitov. sintezo beljakovin akutne faze in imajo še nekatere druge sistemske učinke. endotelijskih celicah in eozinofilcih. da vnetni odgovor ne postane premočan. aktivirajo limfocite T in B. ker se oksidira že v nekaj sekundah. derivati arahidonske kisline. kjer sinteza poteka z NO-sintazo.  C5a je močan kemotaktični agens. Vendar je delovanje NO kratkotrajno. Sintaza katalizira pretvorbo arginina v citrulin in NO. ker povzroča bronhospazem. Je vnetni mediator vseh faz vnetja in vpliva na vazodilatacijo. Pomembni dejavniki vnetja so citokini. Njihova sinteza poteka v aktiviranih tkivnih bazofilcih. ki se sintetizira iz ostanka molekule fosfolipida po odcepu arahidonske kisline v tkivnih bazofilcih. nevtrofilcih. Vsi delujejo kot vazodilatatorji. Citokini so mediatorji adhezije levkocitov. kemotaktični dejavniki in inducirajo sintezo številnih drugih kemičnih dejavnikov. endotelijskih celicah in trombocitih. ki 2+ se aktivira ob zvišani koncentraciji Ca . rastnih dejavnikov in citokinov.

pri kroničnem vnetju pa se že naštetim pridružijo še limfociti. ki vodi v MODS (moteno delovanje organa) ali MOF (multiple organ failure). ki so v majhnem številu vedno prisotni v tkivih. Temu sledi migracija s kemotakso. npr. Vrste celic. Pogoj za SIRS je razvoj najmanj dveh od sledečih znakov: TT nad 38°C. bazofilci in makrofagi. medtem ko se COX-2 izloča inducibilno iz vnetnih celic. Dosedanji poskusi so bili relativno neuspešni. V posameznih organih nastopi stagnacijska hipoksija. 20 Receptorji na levkocitih so integrini. Organizem se odzove z mobilizacijo vseh obrambnih mehanizmov. zdravil. nastajanje kolegena. 5. Pri tem se citokini sproščajo v sistemsko cirkulacijo in sprožijo učinke opisane v 2. 6. Če pa pride do prevelikega izločanja citokinov in/ali do neustreznega ravnotežja. ki delujejo provnetno. da je v krvi okoli 10% nezrelih oblik levkocitov. Glukokortikoidi inducirajo sintezo lipokortina-1. ki bi inhibirali samo COX-2. IL-1 in TNF-α . ν dihanja več kot 20 vdihov/min. znižana levkonemija pomeni. množenje fibroblastov. S tem blažijo vse znake vnetja. sproščanje histamina iz tkivnih bazofilcev in sintezo citokinov. v želodčni sluznici. vendar se. Kemotaksa je pozitivna in jo sprožajo različni vnetni mediatorji. padec koncentracije CO2 v krvi in porast levkocitoze na več kot 20 ali padec levkonemije pod 418. Povečana levkocitoza oz. ali s steroidnimi protivnetnimi zdravili. ki je ključen za delovanje fosfolipaze A 2. ki temeljijo na glukokortikoidih. Zato nevarnost sepse pri uporabi glukokortikoidov ostaja. ker so ta zdravila povečevala možnost destabilizacije aterosklerotičnih plakov in s tem povečevala tveganje za srčni infarkt. Najprej pride ob pomoči različnih receptorjev 20 do marginacije in adhezije na endotelij kapilar. kar vodi v šok. če je odziv premočan. Pri akutnem vnetju sodelujejo nevtrofilci. Prijemališče protivnetnih učinkovin. COX-1 se izloča konstutivno. Sistemski učinki vnetja. ki poveča možnost za sekundarne okužbe. Le-tem običajno sledi MOF in smrt organizma.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. 18 19 15 . Takšna indukcija zmanjša nastajanje eikozanoidov. Izražanje receptorjev uravnavajo kemični mediatorji. V 6-24 urah pride do aktivacije nevtrofilcev. ki jo omogoča ameboidno gibanje vnetnih celic. Močna vazodilatacija povzroči hipotenzijo in redistribucijo obtoka. Izčrpanost citokinskega odziva ali premočno protivnetno delovanje vodi v imunosupresijo. je običajno zmeren in ustrezno uravnotežen s protivnetnimi citokini (IL-4. na endotelijskih celicah so receptorji iz družine Ig in selektini. Vnetje zaviramo z nesteroidnimi antirevmatiki. C5a. se razvije SIRS. Prva skupina zdravil deluje na COX-1 in 2. 2. Celični mehanizmi vnetja 1. rast kapilar. Vsako obsežno lokalno vnetje je lahko sistemski stresor in kot tak sproži odziv akutne faze. poglavju. vendar ne preprečijo infekcije 19 in zavrejo tudi kasnejše reparativne procese. druga pa na fosfolipazo A2. Prvi pridejo na mesto vnetja tkivni bazofilci in makrofagi. predvsem makrofagov. kot sta aspirin in indometacin. 11 in 13) ter refleksnimi mehanizmi preko avtonomnega živčevja (vagus) in protivnetnim delovanjem kortizola (HHS os). Kemotaksa pri vnetju (pojav in uravnavanje). Povečujejo resorbcijo kostnine (sekundarna osteoporoza) in inhibirajo apoptozo nevtrofilcev. aktivacijo levkocitov. Sindrom sistemskega odziva (SIRS) in sepsa Sistemski odziv s citokini. 10. razvije popoln cirkularni kolaps. Zato se je pričel razvoj koksibov. ν srca več kot 90 utripov/min. npr. ki sodelujejo pri vnetju.

vnetni eksudat pa se resorbira ali pa vnetišče preraste vezivno tkivo in dobimo brazgotino. PAF in TNF-α . prirojeno pomanjkanje aktivnosti NADPH-oksidaze. ki se aktivira v celici. Fagocitoza pri vnetju (pojav in uravnavanje). cAMP pospeši glikogenolizo in poveča presnovo celice. V fagosomu se aktivira NADPH-oksidaza. ki v njih potekajo. motnje kemotakse ali fagocitoze. Druga pot. ki PIP2 razdeli v DAG in IP3. 16 . mehurčka obdanega z membrano. Ko se kemotaktični mediator veže na celični receptor se v celici aktivira adenilat ciklaza. Sproži se oksidativni izbruh. je aktivacija fosfolipaze C. ki ubije mikroorganizem. 4. Končni produkt delovanja kemotaktičnih mediatorjev je fosforilacija funkcionalnih beljakovin s kinazami. ki katalizira nastanek ROS. v katerem poteka encimska razgradnja. V nevtrofilcih pri tem sodeluje tudi hipokloritni ion. ki nastane pod vplivom mieloperoksidaze. Poznamo več bolezenskih stanj. V 24-48 urah se nevtrofilcem pridružijo makrofagi.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 IL-1. preden propadejo zaradi agresivnih reakcij. 3. Rezultat je povečana koncentracija Ca2+ v citosolu. Fagocitoza se prične. lenih lizosomih ali pri motnjah adhezije na endotelij kapilar in venul. Nato se fagosom zlije skupaj z lizosomom in dobimo fagolizosom. ki poveča sintezo cAMP. Propadli nevtrofilci skupaj z nekrotičnimi tkivnimi celicami in propadlo medceličnino tvorijo gnoj. levkemija.i. močan oksidant. Obe vrsti celic sta del nespecifičnega imunskega sistema in ubijajo bakterije in druge mikroorganizme ter odstranjujejo odmrlo tkivo in tuje antigene. To so levkopenija. Nevtrofilci so zmožni le omejenega število fagocitoz. ki razstavi aktinsko mrežje pod plazmalemo in oblikuje psevdopodije. Vnetišče počistijo makrofagi. Motnje celičnih funkcij pri vnetju. Nevtrofilci in makrofagi so sposobni fagocitoze tujih delcev. pri katerih so nevtrofilci neučinkoviti. pri t. ko kalcij v celici aktivira gelsolin. kar posredno ali neposredno vpliva na celično aktivnost. Celica objame opsoniziran tujek in ga vklopi v svojo citoplazmo v obliki fagosoma.

da določimo verjetnost mortalitete v določenem življenjskem obdobju. Opredelitve staranja in starosti. Njen temeljni cilj je s preventivnimi ukrepi in starostniku prilagojenim zdravljenjem ohraniti fizično. ki okvari delovanje citokinov. da se organizmi starajo. Povprečna življenjska doba pa je le 28500dni. ki ohranjajo vitalnost v starosti niso tako dovršeni. je pomembno razumeti biološke temelje tega procesa in s tem mehanizme. Za vsako vrsto je ključnega pomena. 21 Nekoč prisoten v telovadnih tabletkah. Biološki začetek staranja se prične z oploditvijo jajčeca. Maksimalna življenjska doba je od 100 do 115 let. 2. Ker je želja po ustavitvi staranja prisotna že od pradavnine. Vendar je verjetnost naraščanja mortalitete s starostjo neodvisna od bolezni.  Sistemske teorije obravnavajo staranje kot posledico sprememb uravnavanja sistemskih fizioloških količin. Gerontologija je veda. Na staranje vplivajo okoljski in genetski dejavniki. je poznavanje vloge in mehanizmov delovanja procesa staranja v središču pozornosti številnih raziskovalcev. ki traja od 65leta do smrti. psihično in socialno stabilnost v tretjem življenjskem obdobju. kar nanese približno 40000 dni. Teorije staranja. 17 . ki starost opredeli kot obdobje posameznika. ki se izločajo tudi iz maščevja. da imajo odrasli osebki plodne potomce in je povezano s selekcijo tistih lastnosti. ker se s starostjo zmanjšujejo selekcijski pritiski. Geriatrija proučuje zdravstvene vidike staranje. Ker je človek edino bitje. Nevroendokrina teorija govori predvsem o rastnem hormonu21. Staranje in bolezen. Staranje lahko preučujemo tako. ki to omogočajo. Kako si zagotovimo dodatnih 12500dni? Telesne nesmrtnosti ni mogoče doseči. ki raziskuje biologijo staranja in se ukvarja z mehanizmi povezanimi s staranjem. mehanizmi. ki skuša zavestno upočasniti svoje staranje. Imunološka teorija govori o spremembah v strukturi imunskega sistema. kot v mladostnem obdobju. ki ga pospešijo ali zavrejo. 3. Staranje je namreč fiziološki proces in ne bolezen. Staranje je postopno propadanje telesne zgradbe in postopno pešanje telesnih funkcij. ki poskušajo razložiti staranje:  Evolucijska teorija temelji na domnevi. vendar o starosti govorimo v socialnem smislu. Staranje 1. Tekom časa je nastalo več teorij.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 6. Razvije se s časom in povzroči zmanjšanje adaptacijske sposobnosti organizma in zveča verjetnost smrti. Ker starost ni evolucijsko privilegirano obdobje.

ki se lahko podvajajo samo z encimom telomerazo. Ob skrajšanju se lahko izgubijo geni. je dolgoživost tesno povezana z oksidacijsko poškodbo. kar določa omejeno dolgoživost celic. ki zgleda kot 70-letnica. Če povzamemo. Ker se v obdobju staranja spremeni intenzivnost izražanja nekaterih proteinov. Ugotovljeno je bilo. Med endogene dejavnike sodi t. molekulske in celične teorije predvidevajo. Delovanju prostih radikalov nasprotujejo različni encimski sistemi in antioksidanti. ker se starajo celice. spermiji. fosforiliran p66 sch je lahko povezan z neustrezno reparacijo ali z neustreznim proženjem apoptoze. imajo še posebej dolge telomere. pri katerem progerin 22 v jedru poruši diferenciacijo matičnih celic. Protein/gen povezan z oksidativno poškodbo je p66sch. celice zarodka in rakave celice. zaradi katere nastane v celici več poškodb. Slika 1: Na sliki je 2-letna deklica z boleznijo Hutchinson-Gilford. ki so povezani s pretirano rabo celic. ki se morajo velikokrat podvojiti. da se fibroblasti pri dojenčku podvojijo 60x. po drugi strani pa zavira nastanek maščobnih celic. genetski program staranja. Na poskusih z miškami so dokazali. je njegova dejavnost iz kakršnega koli razloga zmanjšana. oksidacijska poškodba je proporcionalna vnosu hranil. npr. zato se poškodbe na molekulski ravni pričnejo kopičiti. Posledica zmanjšane učinkovitosti je kopičenje produktov lipidne peroksidacije. se spremeni tudi reparativna kapaciteta celice. Na voljo sta dve teoriji. 23 Celice. ki skrbi za proces diferenciacije. vendar se s staranjem njihova učinkovitost zmanjšuje. Njegova delecija povzroči dolgoživost mišk. se kromosomi z vsako podvojitvijo skrajšajo. ki so imele selektivno delecijo gena za telomerazo.i. vendar ni natančno znano na kakšen način. ki pospešujejo staranje. Vendar se dejavnost škodljivih dejavnikov v okolici ne zmanjša. Kot posledica tega kopičenja se pojavi oslabljena celična funkcija. Maksimalna življenjska doba zanjo je 14 let. sodijo tisti. 18 . Mehanizem omejene podvojitve fibroblastov ni znan. Povezana pa je tudi s kalorično restrikcijo. 22 23 Progerin je protein podoben laminu-A in je regulator transkripcije. Slika 2: TF p53 ob napaki na DNA ustavi podvajanje in sproži apoptozo ali reparacijo. da se organizem stara. Namreč. Pogoste so poškodbe zaradi prostih radikalov. Okvara na eni strani spodbuja nastanek osteogenih celic. Primer progerije je Hutchinson-Gilford. Če encim ni prisoten oz.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Molekulske in celične teorije razlagajo staranje organizma s spremembami na molekulski in celični ravni. saj je glede na hranila variabilna obremenitev organizma s prostimi radikali. pri odraslem 40x in pri Wernerjevem sindromu pospešenega staranja pa le 30x. Med eksogene dejavnike. Telomere so konci kromosomov v evkariontskih celicah. vendar se je razvila hipoteza omejene dolgoživosti celic in skrajševanja telomer. Kot smo videli. ki ga najdemo v številnih celicah starajočega se organizma. ki nastanejo zaradi ionizirajočega sevanja in presnovnih procesov v mitohondrijih ter mikrosomih. To je bilo dokazano na transgenih miškah. zaradi česar ga imenujemo varuh genoma. Celice se starajo zaradi endogenih in eksogenih dejavnikov. Oksidacijska poškodba s prostimi radikali kaže evolucijsko povezanost z dolgoživostjo. Primer je lipofuscin. da zmanjšanje kaloričnosti hrane podaljša življenjsko dobo organizma.

Spremeni se struktura mišičnine. Pogosteje se pojavijo tudi kožna obolenja kot so kožni rak in keratoze. ker se pri pripravi belega lupine zavržejo. ki so kratkoživi. Pojavijo se spremembe v lasišču. Razloži mehanizme starostnih znakov. na kar kaže tudi visok odstotek osteoporoze v starosti. Snov je prisotna samo v rdečem vinu.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Kakšen je mehanizem. ki deluje enako kot kalorična restrikcija. Vsa tkiva in organi se s starostjo spremenijo:  Koža postane nagubana. ter zmanjšane obremenitve skeleta. v mitohondrijih. hiperpigmentirana. Zmanjšata se masa in gostota kostnine. ki povzročijo sive lase in plešo. Siva barva las je posledica pomanjkanja pigmenta v melanocitih. poleg tega pa se poškodbe z dolgoživimi prostimi radikali lahko širijo v okolico. V kostnini pride do neto razgradnje. počasna vlakna pa se ne spremenijo. 4. V grozdni lupini nastaja kot posledica načina priprave vina. Sodi v skupino polifenolov in nastaja v rastlinah kot odgovor na stres. saj je njihova povprečna življenjska doba le nekaj ns. V 65 letu se lahko ohrani le 30% kostne mase. Več prostih radikalov pomeni pospešeno nastajanje napak in pospešeno kopičenje okvarjenih molekul. 19 . saj hitra glikolitična vlakna propadejo. predvsem estrogena in rastnega hormona. FRANCOSKI PARADOKS Rdeče vino vsebuje snov imenovano resveratrol. K temu pripomore tudi zmanjšano izločanje hormonov. kar je med drugim posledica sedentarnega načina življenja. zaradi česar se obnavljanje kostnine upočasni. ki povzroča. 24 Mršavo maso predstavljajo skeletna mišičnina in kostnina. lasje sivijo. medtem ko se relativno povečuje delež maščevja.  Muskuloskeletni sistem: Delež mršave mase24 se s starostjo zmanjšuje. in zato učinkujejo predvsem na mestu nastanka. manj elastična zaradi degeneracije in preurejanja kolagenskih vlaken ter suha zaradi zmanjšanja števila kožnih žlez. Poglavitni razlog vseh kožnih sprememb je zmanjšana količina matičnih celic. Okvarjeni mitohondriji izdelujejo manjše količine ATP. ki jih je še posebej veliko v lasnih mešičkih. Ker se s starostjo njihova potenca za ustvarjanje melanocitov zmanjšuje. da kalorična restrikcija prispeva k povečanju maksimalne in povprečne življenjske dobe mišk? Pospešeni presnovni procesi so povezani s povečanjem nastanka prostih radikalov. tanka in prosojna zaradi zmanjšane plasti dermisa.

20 . Pri starostniku je prisoten povečan titer avtoprotiteles in poveča se pojavnost avtoimunih bolezni.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Imunski sistem s starostjo oslabi. zaradi česar se poveča pojavnost infekcij. Eden od poglavitnih vzrokov je involucija timusa po 40-50 letu.

zmanjša pa se maksimalna υ med naporom25.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Kardiovaskularna funkcija: S starostjo pada srčni indeks. V primerjavi z drugimi sistemi so spremembe gastrointestinalnega sistema manj izrazite. Bolj opazni sta izguba zob po 60 letu in spremembe prehranjevalnih navad. ki povzroči probleme pri gledanju na blizu. Spremembe osebnosti so redke. vendar ostane zadosten za zadovoljevanje potreb organizma. Pojavi se atrofija ciliarnika in zmanjša se elastičnost leče. Poleg tega se zmanjša količina kisika. υ utripa v mirovanju je nespremenjena. Pri moških veliko problemov povzročajo benigne hiperplazije prostate.  Pojavi se bilateralna izguba sluha za visokofrekvenčne tone. Zmanjša se tudi regeneracija fotoreceptorjev. Nevrološke funkcije: Masa možganov se zmanjša zaradi postopnega propada nevronov. Pojavi se inkontinenca. ki v kombinaciji z malovlaknato hrano in sedentarnim načinom življenja povzročajo zaprtost. kar zmanjša elastičnost. 21 . čeprav se poveča pojavnost psihiatričnih obolenj. zaradi česar so oslabljene refleksne povezave in spremenjena preudarna motorika. ki postane rumenkasta. Poleg tega so pogosti tudi divertikli debelega črevesja. Povečan celokupni upor pomeni povečano breme ob iztisu in s tem manjšo diastolično polnitev srca ter MV. V genitourinarnem traktu se gladko mišičje nadomešča z vezivom. kot sta zmanjšana podajnost in povečana rigidnost. Pojavijo se problemi s kratkotrajnim spominom. To vpliva predvsem na dinamiko sečnega mehurja. Spremembe v strukturi sluznic vplivajo na spremenjeno absorpcijo zdravil. vendar je zmanjšana respiratorna funkcija povsem dovolj za starostnikov način življenja. Posledici sta manjša funkcionalna plastičnost in spremenjena vsebnost kemičnih prenašalcev26. Spremembe ne onemogočajo spolnega življenja v starosti.  Zaradi atrofije olfaktornega bulbusa in sprememb v sistemu okušanja se izgubita vonj in okus. ki ga kri prevzame v pljučih. kljub kompenzacijskem relativnem povečanju glija celic. se poveča celokupni periferni upor. ki lahko vodijo v slabo prehranjenost. Reakcijski časi se upočasnijo. Sledijo funkcionalne spremembe v senzoričnem in motoričnem živčevju. Respiratorna funkcija: Zmanjša se elastičnost pljuč in pogoste so kalcifikacije mehkega tkiva ob steni prsnega koša. vendar se kognitivne sposobnosti pri zdravih posameznikih ne spremenijo. Zaradi zmanjšane odzivnosti avtonomnega živčevja je pogostejši pojav ortostatske hipotenzije. Poveča se RV. Zaradi sprememb žilnega sistema. spremeni se citoskelet in zmanjša se število dendritov. poveča se število inkluzij. Citološka slika nevronov se s starostjo spremeni. Stena levega ventrikla se zadebeli.      25 26 220-starost v letih Spremembe se lahko pojavijo med različnimi jedri. kar povzroča njegovo togost ter večji napor za dihalno muskulaturo. K povečanju pripomorejo tudi sedentarni način življenja in zmanjšanje mišične mase. medtem ko se FRC in VC zmanjšata. Starost pogosto spremlja atrofija želodčne sluznice. Čutila delno izgubijo svojo funkcijo:  Splošno se poslabša vid. predvsem zaradi zmanjšane lomnosti leče. saj je starostnik manj aktiven. ki povzroči zmanjšano sekrecijo želodčnega soka.

29 Efektorski organi so tisti organi. saj omogoča dosego osebne rasti in zrelosti. ki se nahajajo v hipotalamusu. Informacije o trenutni T sredice pridobiva s pomočjo centralnih termoreceptorjev. starost v družbi tudi pozitivno plat. vendar imamo relativno slabo površinsko izolacijo. da ni povsem zanesljiva. ki se normalno giblje med 36. 22 . Edini zanesljivi način merjenja T podhlajenega je rektalno.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9  Zmanjša se masa ledvic. Ljudje smo homotermna bitja in imamo v določenem območju. zato je meritev relativno natančna. Pri sobni T je uho zelo blizu sredici. mišice in jetra. zaradi česar je zmanjšana GF in spremenjeno izločanje zdravil. T sredice je temperatura notranjih organov. 28 Interval normalne telesne T se razlikuje od človeka do človeka. ki odstopajo od termonevtralnega območja si pri ohranjanju stalne T sredice pomagamo z vedenjskimi prilagoditvami27. npr. 7. vendar ostaja naš najpomembnejši mehanizem vzdrževanja primerne telesne T termoregulacija z obnašanjem. v skladu s presnovnimi učinki hrane. ki se spreminja glede na zunanje razmere. fiziološko uravnavano T sredice. ob hrbtenjači in v delih prebavnega trakta. Telesno T najpogosteje merimo aksialno. Temperatura vsakega posameznika niha v skladu s cirkardianim ritmom in doseže svoj maksimum okoli šeste ure popoldne ter minimum tik pred zoro. sladkorna bolezen tipa II)? Povečevanje deleža starostnikov v zahodni populaciji povečuje breme za sklade zdravstvenega in socialnega varstva. Ob zunanjih temperaturah. ki določajo stopnjo termogeneze in termolize. ki s seboj prinese modrost. Meritev telesne T v ušesu ni primerna pri podhlajenem človeku. Sredica je namreč dinamičen pojem. Poleg tega T niha tudi z menstrualnim ciklom. lahko pa tudi rektalno ali v ušesu. starostjo. da se toplo oblečemo ali zakurimo ogenj. Receptorji so živčne celice. Vendar ima. npr. ker dobljena temperatura ne bo T sredice. telesno aktivnostjo in čustvovanjem.4 in 37. rak. Temperatura telesne sredice in normalna temperatura. Zgornja številka se nanaša na oralno meritev zdravih odraslih v starosti 18-40 let. V skladu z nastavljeno vrednostjo termoregulacijski center uravnava intenzivnost poteka nekaterih biokemičnih reakcij v efektorskih organih29. ob velikih venah trupa. čeprav se moramo zavedati. kljub nepriviligiranem biološkem položaju. Termoregulacijski center se nahaja v preoptični regiji anteriornega hipotalamusa. 27 Ljudje smo homotermni organizmi. Pri podhlajenem pa se sredica premakne globlje v notranjost in meritev ni več pravilna. ki ga imenujemo termonevtralno območje. Lahko se sicer prilagodimo določenim razmeram znotraj naših fizioloških meja (eskimi). kjer imamo termostat z nastavljeno vrednostjo – set point – za T sredice. katerih kemijski procesi so bistveno bolj občutljivi na T okolja kot v ostalih živčnih celicah. predvsem skorje. Zakaj so nekatere bolezni pogostejše pri starejših osebah (osteoporoza. 5. Hipertermija 1.2 °C28. saj lahko količina ušesnega masla do določene mere vpliva na rezultat.

govorimo o konvekciji. da je površina namenjena oddajanju toplote manjša.  Pomembna hormona sta predvsem tiroksin in adrenalin. saj previsoke T povzročijo okvare beljakovin in tako hitro ustavijo vse procese.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 2. Fizikalno ozadje procesa je termično gibanje molekul. Kadar gledamo gibanje mas. Proces imenujemo Bazalni metabolizem merimo v standardiziranih pogojih: po 12 urnem postu. Konvekcija je tudi način prenosa toplote iz sredice telesa proti plašču gibajoča masa je kri. 30 23 . 31 Pretvorbo energije v kcal/časovno enoto imenujemo metabolična (presnovna) intenzivnost. ki nas obdaja. ob bazalnem metabolizmu 30 v povprečju vsako uro segrel za 1°C31. Predstavlja 80% kemične energije. pri Tokolja = 25°C in 50% vlažnosti. V mirovanju 70kg človek proizvede okoli 70kcal toplote/h. To velja le do neke meje. poveča za 5-10x. da je medij toplejši od telesa toploto sprejemamo. V primeru. ki ne bi mogel oddajati toplote. Adrenalin deluje kratkotrajno. kar pomeni. Toplota je stranski produkt biokemijskih reakcij v organizmu in nastaja ves čas. bolj intenzivno potekajo biokemični procesi. kar pomeni. ki jo celica porabi za delo. Stopnja radiacije je odvisna od razlike v T med okolico in sredico ter od površine telesa. npr. ki je bolj intenzivno pri višjih T. Za segrevanje 1kg telesne mase za 1°C potrebujemo ravno 1kcal. v primerjavi z bazalnimi pogoji.2kJ/h oz. medtem ko so učinki tiroksina mnogo počasnejši in lahko na intenzivnost presnove vplivajo več tednov. zjutraj po spancu. nastaja 1kcal toplote/kg telesne mase/uro. V bazalnih pogojih. pri telesnem naporu pa do 700kcal/h. 40kcal (170kJ)/m2.  Toploto lahko oddajamo mediju. saj se med fizično aktivnostjo produkcija toplote. kar je enako 4.  Organizem se lahko hladi z izločanjem znoja. gibanje zračnih ali vodnih tokov. kar pomeni. Predstavlja do 60% oddane toplote pri bazalnih pogojih. da moramo oddati enako količino toplote kot smo jo prejeli. K sreči lahko oddajamo toploto na štiri različne načine:  Proces oddajanja toplote v obliki elektromagnetnih valov v infrardečem spektru imenujemo radiacija.  Višja je T telesa. Zaradi intenzitete nastajanja toplote bi se organizem. Kadar toploto oddamo predmetom okoli sebe govorimo o kondukciji. ki izhlapeva in s tem ohlaja površino telesa. Intenzivnost obeh procesov je odvisna od T vode/zraka in od stopnje gibanja medija. da se tvori več energije. Da ohranjamo stalno T sredice. Mehanizmi nastanka in posledic eksogene hipertermije.  Telesne velikosti: Razmerje volumen/površina je manjše pri večjem telesu. Količina nastale toplote je odvisna od različnih dejavnikov:  Mišičnega dela. ko oseba vsaj eno uro ni bila telesno aktivna in pri sobni T 25°C. mora bilanca toplote ostati ničelna.

ki se nadaljujeta v nezavest in končno v komo. Pojavita se zmedenost in slabost. ki zmanjšujejo nastanek endogenih pirogenov. 35 Glukokortikoidi so najmočnejša zdravila proti vročini. npr. IL-6. ACTH. Eksogeni pirogeni so (gram negativne) bakterije in virusi. v poletni vročini. zaradi 100% vlažnosti. IL-1β . Delovanje pirogenov sproži nastanek metabolitov arahidonske kisline. da izzovejo tvorbo endogenih pirogenov. 34 IL-1α . Tudi tukaj je bilanca toplote pozitivna.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 evaporacija in je učinkovit samo v primeru. melanocite stimulirajoči hormon in kortizol35. Sprememba temperature na termostatu je posledica delovanja snovi imenovanih pirogeni. 3. Ne gre za napako v uravnavanju telesne T. se iz telesa izloči 580kcal toplote33. 32 33 24 . IL-1β in TNF-α delujejo preko IL-6. Ob premiku set-pointa na višjo vrednost dobimo občutek. Endogena hipertermija je posledica dviga hipotalamičnega set-pointa. Pirogeni so lahko eksogeni ali endogeni. Iz centralnega živčevja se po α -motoričnem nevronu prenese informacija za povišanje mišičnega tonusa. ko telesa ne moremo učinkovito ohlajati. kar je lahko posledica povišane termogeneze ali zmanjšane termolize. npr. vendar če mu to ne uspe in T sredice preseže 41-42°C nastopi vročinska kap. npr. Molekularni in patofiziološki mehanizmi endogene hipertermije. ki delujejo posredno preko nespecifičnega dela imunskega sistema tako. Zaradi počasnejšega V tem leži tudi razlaga zakaj lahko v finski (suhi) savni zdržimo dlje kot v turški (vlažni) savni. temveč za napako v nastavitvi telesnega termostata. PGE 2 preko cAMP sproži biokemijske reakcije za spremembo set-pointa. Takrat prične termoregulacijski center odpovedovati zaradi koagulacije beljakovin in T se dviguje vse hitreje. Endogeni pirogeni so IL-1α . V telesu imamo tudi endogene antipiretike. Pri telesni aktivnosti moramo dodatno izgubiti 630kcal toplote v primerjavi z mirovanjem. Regulatorni center poskuša znižati T. kar pomeni da moramo na uro ob telesni aktivnosti izločiti približno 1l znoja. TNF-α in interferon α 34. da vlažnost okolja ni 100%32. zaradi česar je bilanca toplote pozitivna. organizem proizvaja dodatno toploto. npr. in hipotalamus aktivira mehanizme segrevanja T sredice in inhibira termolizo. da nas zebe. predvsem PGE2 v endotelijskih celicah žil v organum vasculosum laminae terminalis v anteriornem hipotalamusu. 630kcal/580 kcal = 1. snovi. Pomoč takšnim ponesrečencem nudimo v obliki hlajenja telesne sredice. ki vstopijo v krvožilni sistem ter povzročijo vročino preko dviga set-pointa v hipotalamusu. Podobno delovanje imajo tudi alergijske reakcije in nekrotičen razpad tkiv. 'paradoksalna podhladitev'. ob telesnem naporu ali pa telo pridobiva dodatno toploto iz okolice. Če izpari 1l znoja. Gre za primere.09. Eksogena hipertermija je posledica motnje v odvajanju toplote iz telesa.

Ob tem se je potrebno zavedati. zato prične hipotalamus telo ohlajati. inzulina. Temperaturno občutljivost posamezne reakcije lahko merimo: 36 37 Zaradi vpliva endogenih pirogenov ljudje po dolgotrajni vročini močno shujšajo – kaheksija. Hipotermija37 1. pospeši se evaporacija in pride do vazodilatacije. Posebej ogroženi so majhni otroci. Ko zaužijemo zdravila proti vročini. Patofiziološki vidiki delovanja antipiretikov in ukrepov pri hipertermiji. somnolenco. center v hipotalamusu odpove. sproščanja in napenjanja mišic. Imamo vročino. ko je telesna T enaka novo nastavljenemu set-pointu. ki stimulira kemotaktično gibanje nevtrofilcev in preko IL-2 4. ledvičnih in kasneje tudi drugih celic. Hipertermijo zdravimo glede na njen vzrok in glede na pridružene poškodbe ter stanje bolnika. ki stimulirata fagocite. Problem hipertermije je. Za podrobnejšo razlago nekaterih procesov pri hipotermiji si poglej izpiske za vajo 1. Zato moramo vsakič pretehtati ali je zbijanje vročine potrebno ali ne. Biološki učinki endogenih pirogenov:  IL-1 in TNF-α sta citokina. Vzpostavi se negativna bilanca toplote in T kmalu pade. ki imajo okrnjen občutek za žejo. ki ne morejo izraziti žeje in starejši. antipiretike ali glukokortikoide. Simpatik povzroči vazokonstrikcijo žil v koži. Daljša hipertermija povzroči odpoved možganskih. Poveča se termoliza. set-point ponovno pade na prvotno vrednost. Vročina je lahko koristna ali škodljiva. jetrnih. 25 . da ko T sredice doseže določeno vrednost.36 pospešuje delovanje limfocitov T. Povečano mišično delo in zmanjšano oddajanje toplote povzročijo porast T. Ogrevanje telesa preneha. Povzročata zaspanost in izgubo apetita ter povečata krvne koncentracije ACTH. ADH. Območje od 0-42°C imenujemo biokinetična cona in predstavlja T območje v katerem lahko biološki procesi v organizmu normalno potekajo. izločanje PGE2. T sredice je nenadoma previsoka.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 odziva mišičnega vretena pride do oscilacije.  IL-1 inducira sintezo IL-8. Hipotermija. trombocite-stimulirajočega dejavnika in pospešita glikogenolizo ter proteolizo v mišicah. rastnega hormona. da so v telesu sklopljeni številni biokemijski procesi. sledi izguba zavesti. Torej drgetanje ni izključno posledica delovanja CŽS. 8. kortizola in kateholaminov. tromboksana. ki so izredno občutljivi na spremembe temperature in imajo različno temperaturno občutljivost. ki se brez ustrezne pomoči konča s smrtjo zaradi odpovedi dihalnega in vazomotornega centra. Če se stanju pridruži še dehidracija. glavobol. Po eni strani je naravni odgovor organizma na vdor tujkov. izgubo apetita ipd. po drugi pa pospeši patološke procese in poveča utrujenost. Stalnost temperature in življenjski procesi.

26 .PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 38 38 Q10 za biokemijske procese običajno znaša od 2 do 3.

s tem pa bi se sčasoma začela zmanjševati tudi hitrost druge reakcije. Zadnji se izključijo vitalni centri za dihanje in kardiovaskularni sistem. 7. Glej vpr. Če se T dvigne nad normalno vrednost.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Zakaj je stalna T notranjega okolja nujna: Imamo reakcijo A katere produkt B je reaktant v drugi reakciji. ki povzroči povečano porabo kisika. MVS in υ dihanja padeta pod normalno vrednost. Brodolomec lahko v vodi z 10°C preživi le slabo uro ali manj. Posledično se povečata tudi MVS in υ dihanja. Faza klinične smrti (vita minima) Faza biološke smrti Mehanizem smrti ob hipotermiji še ni popolnoma razjasnjen. Najprej se izključijo višji centri in nastopijo lahko delirij. bi obe reakciji prenehali. Pride do aglutinacije krvnih delcev. pri katerem je toplotna bilanca negativna in pripelje do znižanja temperature organizma. Bilanca toplote v telesu. halucinacije in končno izguba zavesti ter koma. Gre za princip 50/50/50: 50% preživetje. ventrikularna fibrilacija. 50 min v vodi pri 10°C (50°F). ko se pričnejo vsi procesi upočasnjevati. Glavni mehanizem termogeneze je drgetanje. O hipertermiji govorimo pri temperaturah nižjih od 35-36°C. pri brodolomcu v arktičnem morju. Patofiziologija hipotermije. Če T še vedno pada. V tej fazi je močno vzburjen sym in nad čustvi vlada panika. razvije se metabolična acidoza. kar zmanjša perfuzijo in oksigeniranost tkiv. zato se pospeši termogeneza in upočasni termoliza. katere posledica je depolarizacija membran in s tem povezane srčne aritmije39. V grobem ločimo 4 faze hipotermije. Nastopi naslednja faza. Prva opazna posledica hipotermije je upočasnitev biokemičnih procesov v organizmu. Hipotermija je stanje. motnje v EKG. se intenzivnost kompenzacijskih procesov povečuje do maksimuma. posebna vrsta mišičnega dela. ki se lahko končajo s srčnim zastojem. reakcija A ne poteka več. Je posledica odklopitev reakcij na celičnem in popolne zmede na sistemskem nivoju. V tem stanju lahko pride do razvoja hiperkalijemije. npr. 39 27 . Čas preživetja41 organizma se pri nizkih temperaturah močno skrajša. Pri T 30°C lahko človek preživi nekaj dni. ki človeka spodbuja k iskanju rešitve. 2.  Faza dekompenzacije 32-25°C V tej fazi smo podobni poikilotermni živali. pri T 24°C približno en dan in pri 15°C le še 6 ur. 3. porabo O2 v možganih in ostalih tkivih. Mehanizmi pri kirurški in akcidentalni hipotermiji40. 41 Čas je močno odvisen od vsakega posameznika. Funkcije živčevja izostajajo postopoma. da znižamo intenzivnost metaboličnih procesov oz.2. in patološke. Oddajanje O2 s Hb je zmanjšano zaradi premika saturacijske krivulje v levo. katerih temperaturne meje so odvisne od psihofizičnih in drugih dejavnikov posameznika:  Faza ekscitacije 36-32°C V tej fazi T sredice pada. Ob dvigu T sredice bi se torej koncentracija snovi B pričela manjšati. Srčne aritmije delimo na benigne. Kirurška hipotermija je pod zdravniškim nadzorom izvajana hipotermija z namenom.   4. 40 Akcidalna hipotermija je nenamerna hipotermija. Ko bi vrednost B dosegla nič.

bolečina. 28 . Pri tem pokrijemo glavo. Omrzline so posledica neposrednega vpliva mraza. Ozebline nastanejo zaradi posrednega vpliva mraza. kjer je kirurška hipotermija del zdravniške doktrine. 6. da se spontano segreje. Najprej se bo sredica še kar ohlajala. vendar imajo drugačen mehanizem nastanka. jadralci ipd. Pri tem ni nujno. mehurji. je primarni srčni zastoj z uspešno reanimacijo. sedativi in blokatorji živčno-mišičnega stika. 5. ki povzroči padec pA. Namreč. da poveča verjetnost izgube krvi in s tem potrebe po transfuziji. Gre za reverzibilen proces.  Pri kritični hipotermiji (pod 30°C) aktivno ogrevamo sredico in poškodovanca nemudoma napotimo v bolnišnico. uživalci mamil. Pričnejo se vnetju podobni procesi. ki vodijo v okvaro kapilar in prispevajo k zunanjim znakom poškodbe (rdečina. Poškodovanec mora mirovati. Edini primer. Patofiziološki temelji za ukrepe pri akcidentalni hipotermiji. Pri 30°C možgani preživijo brez pretoka krvi 8min. gre za lokalno ogrevanje in temu primerno lokalno vazodilatacijo. Omrzline in ozebline nastanejo iz istega vzroka in jih na pogled ne moremo ločiti. poškodovanca ovijemo v toplo odejo in po potrebi nudimo PP. Srce v svojem upočasnjenem stanju padca ne more kompenzirati in nastopi smrt. V tem primeru pacienta podhladijo na 30°C za 24ur in ga nato pustijo. Rizične skupine za akcidentalno hipotermijo so predvsem starejši in novorojenčki.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Po drugi strani pa lahko tkivo pri nižji T preživi dalj časa ne da bi utrpelo poškodbe zaradi prekinitve oskrbe. da jo zavarujemo pred poškodbami zaradi tople vode. Zato pri nekaterih operacijah s primarnim zastojem srca ohladijo pacienta na 18°C in zmanjšajo poškodbe možganov.  Pri težki hipotermiji (34-30°C) aktivno segrevamo sredico s Heblerjevim ovojem. alkoholiki. Mehanizmi lokalnih poškodb zaradi delovanja mraza. utopljenci. vendar bo T sčasoma pričela ponovno naraščati (zakasnjeno ogrevanje sredice). da ostane človek ujet kje zunaj pri zelo nizkih temperaturah. ki ima to slabost. Ledeni kristali med drugim vplivajo tudi na spremembo osmotskih razmer v tkivih. da odstranimo vzroke podhladitve. Ovoj ovijemo okoli trupa poškodovanca in ga polivamo z vročo vodo z 60-80°C. Na ta način se zmanjša sekundarna poškodba možganovine zaradi ishemije. po kateri pa se poškodovanec ni zbudil oz. zmanjšana funkcija ščitnice). Poleg njih so ogroženi še bolniki (npr. Lokalni mediatorji v kombinaciji z živčevjem v ohlajenih okončinah povzročijo ekstremno vazokonstrikcijo. dovolj je že nekaj urna izguba zavesti v slabo zakurjenem stanovanju. medtem ko tega nikakor ne moremo narediti pri tkivih in organih. Ali je možno za dolgo obdobje zamrzniti cel organizem pa ostaja predmet znanstvene razprave. Tkivo se poškoduje kot posledica nastajanja kristalov ledu v medceličnini in citoplazmi. Zamrzovanje celic za daljše obdobje je možno. gangrena). ni vzpostavil smiselnega kontakta. ker lahko nepravilno ogrevanje povzroči cirkulacijski šok. alpinisti. Način ogrevanja je izrednega pomena. Glavni ukrep pri podhlajenem je ponovno ogrevanje:  Pri lahki hipotermiji (36-34°C) pasivno ogrevamo tako. če segrevamo le plašč. Fazo ekscitacije je potrebno omiliti s farmakološkimi sredstvi. pri 15°C pa kar 2h.

kot je točkasta mutacija na genu v. da je onkogen celičnega in ne virusnega izvora. so lastnosti vseh tumorskih celic podobne.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 9. Rak je bolezen. Primer pomnožitve receptorjev pri človeku je pomnožitev c-erbB1 pri ploščatoceličnem karcinomu pljuč. do prenehanja aktivnosti ne pride. 2. GTP-vezavne proteine delimo na monomerne in heterotrimerne. ki delujejo kot molekularna stikala. Citoplazemski signalni proteini so GTP-vezavni proteini. Onkogeni so mutirani geni. ki ohranjajo integriteto genoma  imunski sistem  pomanjkanje hranil in kisika (avtofagija) Celice te ovire premagajo tako. ki so aktivirana kadar je vezan GTP. Kancerogeneza ali neoplazija je proces nastanka rakave celice. ki vplivajo na sisteme za uravnavanje homeostaze celice. Celice pogosto pridobijo lastnosti. Mutacije se običajno izražajo kot povečano izločanje rastnih dejavnikov. razsejanja po telesu. za razliko od normalnega receptorja. Protoonkogeni zapisujejo beljakovine. da se lahko pojavi kjerkoli v telesu. Nastanek neoplazije ovira več dejavnikov:  mehanizmi. Onkoprotein Sis se izloča iz številnih tumorskih celic43. ki je mutiran pri kar 30% človeških tumorjev. ki imajo ključno vlogo pri uravnavanju normalne celične rasti in delitve. Kancerogeneza 1. Tumor ali neoplazma je lokalizirana. ki favorizirajo nestabilen genom. da se jim v procesu evolucije selekcionirajo spremembe genoma. nenormalno razraščajoča masa celic ali tkiva brez prave fiziološke vloge. Zelo znana je mutacija Ras pri karcinomu debelega črevesa. ko se rastni dejavnik razgradi. po vgradnji v citoplazemsko membrano permanentno aktivira.  Mutacije membranskih receptorjev za rastne dejavnike vodijo v konstituitivno aktivnost ali pomnožitev receptorjev. čeprav se mutacija pojavlja tudi pri raku  Onkogene zapisujemo s tremi malimi črkami v poševnem tisku. čeprav nima vezanega EGF. 43 Primer tumorskih celic je astrocitom. Primer je mutacija gena c-sis42. deluje avtokrino preko površinskih receptorjev za PDGF in povzroči nebrzdano delitev. ki je neodvisna od vezave GTP. Pride do sprememb v nadzoru celičnega cikla. Glede na njihovo funkcijo jih razdelimo v več skupin:  Rastni dejavniki so praviloma polipeptidi. Mutacije povzročijo nenehno aktivnost. ki kodira rastni dejavnik Sis s podobno aktivnostjo kot PDGF (platelet-derived growth factor). v sistemih za uravnavanje transkripcije. Primer monomernega proteina je protein Ras. Opredelitev neoplazije.erbB pri ptičji eritroblastozi. predvsem tiste. 42 29 . Pri mutacijah. nadzora apoptoze in celičnega staranja ter v sistemih za medcelično komunikacijo. Aktivnost preneha. Pridobljena funkcija onkogenov spodbuja nastanek neoplazije. PDGF spodbuja delitve vezivnih celic. ko celice tumorja pridobijo lastnost metastaziranja. ki se. reparacije DNA. C pred onkogenom pomeni. Onkogen kodira receptor podoben receptorju za EGF (epidermal growth factor). Ovire za razvoj maligne celice. onkoproteine pa s tremi črkami v pokončnem tisku z veliko začetnico. ki uravnavajo razmnoževanje normalnih celic. Kljub temu. ki nastanejo iz protoonkogenov. Normalno se po vezavi rastnega dejavnika na transmembranski protein poveča encimska aktivnost na citoplazemski strani s pomočjo tirozinske kinaze. Onkogeni in mehanizmi delovanja onkogenov in onkoproteinov. 3.

Kromosom 22. Njihova koncentracija v celici ciklično narašča in pada. ki v jedru uravnavajo transkripcijo genov. Onkogen abl iz 9 kromosoma se poveže z onkogenom bcr na kromosomu Philadelphia. Posledica povečane dejavnosti onkoproteina Ras je zvečana transkripcija teh rastnih dejavnikov. Zaradi točkovne mutacije lahko Ras izgubi GTPazno aktivnost. ki pri tem izgubi večji del daljšega kraka. ki deluje kot trajno aktivna beljakovinska kinaza. ki stimulirajo celično proliferacijo in rast. ki je posledica recipročne translokacije genomskih odsekov med kromosomoma 9 in 22. ki s pomočjo od ciklinov odvisnih kinaz . pri kateri se poveča količina onkoproteinov zaradi povečanja števila protoonkogenov zaradi lokaliziranih podvojitev DNA.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 trebušne slinavke. ki vodi v proliferacijo. Myc je prisoten v vseh celicah in ob aktivaciji potuje v jedro. ki ima podobno delovanje kot EGF. posledica česar je prehod celice med fazami celičnega cikla. Prevelika koncentracija ciklina povzroči čezmerno proliferacijo celic. ki zapisujejo encime nujne za podvojevanje DNA. bcl-1. Transkripcijski dejavniki so proteini. Kompleks se veže na specifična mesta in sproži prepisovanje genov. ki zapisujejo transkripcijske dejavnike ali njihova prekomerna ekspresija. Heterotrimerni proteini so trimerni G-proteini. imenujemo kromosom Philadelphia. Tudi pri njih se mutacije odražajo kot konstitutivna aktivacija. ki odda sporočilo z vezavo raf-1. Normalna beljakovina Ras je vezana na notranji strani citoplazemske membrane in posreduje prenos znotrajceličnih mitogenih signalov44. Okvara je pogosta pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo ali posebno obliko akutne limfoblastne levkemije. pljuč in sečnika. da je v stalno vzburjenem stanju in ves čas pošilja mitogena sporočila. Aktivirana beljakovina ima vezan GTP. Na ta kompleks se veže še GAP45. 45 GTPaze activating protein 46 Ciklini so skupina proteinov. ki je vpleten v razvoj limfoma limfocitov B. Primer je povečana aktivnost c-abl. Mitogeni so rastni faktorji. myb. jun in bcl-1. kjer tvori heterodimer s proteinom Max. myc. Trije najpomembnejši mehanizmi aktivacije onkogenov so:  Amplifikacija onkogenov. Onkoproteini teh genov imajo pomembno vlogo pri podvojevanju in prepisovanju celične DNA in pri prehodu iz faze G1 v S. V neoplazijo lahko vodijo mutacije genov. kar povzroči. kodira beljakovino ciklin D146. Primer so fos. Poleg G-proteinov so citoplazemski signalni proteini tudi tirozinske kinaze.CDK (cyclin-dependant kinases) uravnavajo celični cikel. ki so pogosti pri nekaterih tumorjih hipofize. Mutacija v katerem koli delu protoonkogena lahko vodi v njegovo spremembo v onkogen. Posledica izražanja himernega gena bcr/abl je sinteza fuzijske beljakovine Bcr/Abl. ki poveča GTP-azno aktivnost Ras in GTP hidrolizira v GDP ter se na ta način inaktivira. Predvsem je povečano izločanje TGF-α (transforming growth factor alpha). 44 30 .  Geni imajo regulatorni in strukturni del. Ciklin D1 dokonča fazo G1 in izzove prehod v fazo S.

da inaktivira CDK. še posebej je pomembna kontrolna točka pri prehodu iz faze G1 v fazo S. CDK. ki ga zapisuje gen na krajšem kraku kromosoma 17. ko se spremeni zgradba in delovanje onkoproteinov. ki aktivira CDK. Tudi antionkogene glede na njihovo vlogo v celici delimo v več skupin:  Primer molekule. Delovanje tumorje zavirajočih proteinov in posledice okvar antionkogenov. kar pomeni.  4. E2F aktivira prepisovanje genov z zapisi za encime. jajčnika in prostate. Nekatere beljakovine zavirajo prenos signalov rastnih dejavnikov v celici. Posledica njegovega delovanja je povečano izločanje p21. ki spremeni njegovo izražanje. ki v aktivni obliki spodbuja ekspresijo p16 in je inhibitor kompleksa ciklin-CDK. ki močno zavira celični ciklus tako. E-kadherini povečajo nastanek inhibitorja p27. Rastni faktorji spodbudijo sintezo ciklina D. kot je receptor za TGF-β. p53 in Rb. Antionkogeni ali tumorje zavirajoči geni so v normalnih razmerah vpleteni v uravnavanje oz. primer je TGF-β. da je p53 nedejaven pri kar 60% vseh tumorjev pri človeku.  Translokacija onkogenov se običajno pojavi v regulatornem delu gena. in APC (adenomatozna polipoza coli).PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Mutacija onkogenov. Izguba membranskih receptorjev za zaviralne dejavnike pospeši prehod nadzornih točk v celičnem ciklusu. Najpogostejše okvare so večje delecije in mutacije. ki jo kodira gen na daljšem kraku kromosoma 13. pljuč. ali adhezijske molekule.   Rastni zaviralci. S in M pa od ciklinov odvisne kinaze fosforilirajo Rb. kar vodi v prekomerno ekspresijo transkripcijskega faktorja. v bližino močnega promotorja. V strukturnem delu gena so mutacije običajno točkovne ali pa gre za delecije in inverzije večjih segmentov gena. V fazah G2. Uravnavanje celičnega ciklusa poteka preko številnih nadzornih točk. da morata biti oba alela mutirana za okvaro. Pomanjkanje ali mutacija Rb prepreči vezavo E2F v celici in s tem čezmerno delitev in maligno transformacijo. Primera sta nevrofibromin-1 (GAP). Njihova izguba pospeši celično delitev. p53 je jedrni protein z življenjsko dobo 20-30min. ki omogočajo sintezo in podvojevanje DNA. ki sprosti E2F. možganov. Go in G1. je nefosforiliran Rb vezan na E2F in zavira njegovo delovanje ter s tem zaustavi celičen cikel. ki fosforilira Rb in celica se začne deliti. APC  31 . Primer je translokacija c-myc pri Burkittovem limfomu v območje močnega promotorja. s čimer omogoča proces programirane smrti tumorskih celic. med drugim pri raku prebavil. Ocenjuje se. Domneva se. kot so E-kadherini. zaviranje celične delitve. ki povzročijo prezgodnje končanje translacije in tvorbo skrajšanega proteina. da je dejavnost Rb odsotna pri 40% človeških tumorjev. ki uravnava transkripcijo je Rb. p53 preprečuje tudi prepisovanje gena bcl-2. ki deluje na CDK-2. Izguba povzroči razdružitev celic in s tem lažje metastaziranje. Oba skupaj tvorita kompleks. Onkogeni prestopijo na drug kromosom. ki uravnava izražanje gena za težko verigo Ig. Prehod nadzorujejo ciklini. V mirujočih fazah celičnega cikla. kot je E2F. akcesorni protein ras GTP-aze. katerega ekspresija se poveča ob poškodbi genoma. Membranski receptorji za zaviralne dejavnike so lahko receptorji. Delujejo recesivno. Rb v celičnem jedru uravnava dejavnost transkripcijskih dejavnikov.

ker veže katenin-β in ga razgradi. 32 . s čimer prekine spodbujanje transkripcije.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 sodeluje pri kontaktni inhibiciji. Katenin-β deluje v jedru kot transkripcijski faktor.

Podedovani rak je praviloma redek. Geni. ki uravnavajo apoptozo  ponovna aktivacija encima telomeraze 5. Neoplazija kot večstopenjski proces. onemogočen prehod p53 v jedro zaradi vezave beljakovin  celične beljakovine. Xeroderma pigmentosum)  mutacija genov. 6. ker s preprečevanjem apoptoze povečajo možnost preživetja celic z mutiranimi geni. APC povzroči pretirano proliferacijo epitelija. Ženske obolevajo predvsem v mlajši dobi. ki uravnavajo apoptozo in mehanizmi neoplazije. Poleg tega mutacije vplivajo druga na drugo. Tumorske celice tako selekcijo izvedejo zato. Primer je bcl-2. pomnožitev myc. katerih razvoj je med seboj odvisen. saj potrebuje le še tri mutacije. Vsaka mutacija pospeši razmnoževanje celice.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Inaktivacijo tumor zavirajočih proteinov lahko povzročijo:  mutacije. v področje močnega promotorja gena za težke verige Ig. ki zavira apoptozo preko inhibicije nastanka proapoptotičnih proteinov. delecija tumor zavirajočega gena DCC ter končno mutacija ali delecija p53. saj je prisoten pri manj kot 10% rakavih obolenj. ki sodelujejo pri popravljanju poškodb DNA (npr. dedni dejavniki). starost in dedni dejavniki. Za razvoj neoplazije je potrebnih 5 ali 6 mutacij. Na vznik neoplazme lahko vplivajo tudi geni. DCC sodeluje pri kontaktni inhibiciji. saj nastanek ene omogoči tudi nastanek druge. starost. ki vežejo tumor zavirajoče proteine in preprečijo njihovo delovanje  virusno kodirani onkoproteini. ki ji sledijo mutacija ras. zato je večja verjetnost. ki zapisuje beljakovino Bcl-2. kar poveča število celic z mutacijo v tkivu. npr. Notranji kancerogeni dejavniki so spol.  sindrom napačnega popravljanja DNA (avtosomno recesivno)  družinske rakave bolezni 33 . Primer je karcinom kolona. ki inaktivirajo protein Rb in/ali p53 Vznik raka je lahko poleg aktivacije protoonkogenov in inaktivacije tumor zavirajočih genov posledica:  mutacija genov. Nepravilno delovanje je povezano s translokacijo gena s kromosoma 18 na kromosom 14. Spol je pomemben zaradi značilnega nabora hormonov in s tem delno pogojenega načina življenja. moški pa kasneje. da se le-ta razvije. Ob rojstvu imamo od petih potrebnih mutacij za razvoj raka okvarjena dva gena. kjer se najprej pojavi delecija APC. Ras povzroči tvorbo in izločanje rastnega dejavnika iz celice. Uravnavanje celičnega ciklusa v procesu neoplazije. ki uravnavajo apoptozo. 7. Povečano delovanje bcl-2 je prisotno pri velikem številu bolnikov s folikularnim limfomom. 8. ki povzročijo sintezo nedejavnih beljakovin  sekvestracije v citoplazmi. Dedne oblike delimo v tri kategorije:  podedovani sindromi raka (avtosomno dominantno). Myc poveča občutljivost celice na rastne dejavnike in jo naredi nesmrtno. Glej prejšnje vprašanje. Notranji kancerogeni dejavniki (spol.

Kasnejše razmnoževanje. ki reagirajo z nukleofilnimi centri beljakovin ali DNA. kot so alkohol in kajenje. Začetek kemične kancerogeneze se začne z iniciacijo v nekem žarišču. ki same po sebi niso kancerogene. Popravljalni mehanizmi se ob pogostih poškodbah izčrpajo. Iniciator je kancerogena snov. Preventiva zdravljenaj rakavih bolezni se prične z odpravo dejavnikov tveganja.  Biološki: akutno transformirajoči virusi vnesejo virusne onkogene. Zunanji kancerogeni dejavniki (kemični. Primer so hormoni. inicijacija in promocija kemične kancerogeneze  Anorganske snovi delujejo na membranske strukture in makromolekule.  Fizikalni: neionizirajoča (UV) in ionizirajoča (gama. imenujemo promocija. ki vodi v nastanek malignoma. Ligaze povežejo prelomljene konce. kjer pri popravljanju pogosto pride do mutacij:  Prelom dvojne verige DNA. ki lovi proste radikale  selen. Primeri so kobalt. imunski sistem slabi in mehanizmi popravljanja DNA pešajo. Posredne snovi se aktivirajo v presnovnih procesih s pomočjo P-450 v telesu. biološki). Proces neoplazije vodi preko nastanka preneoplastične lezije v neoplazijo iz katere se v 34 . spodbujajo pa delovanje kancerogenov tako. Primeri so aromatski ogljikovodiki. ki spodbuja imunski sistem in uravnava delovanje glutationa  retenoidi in karotenoidi (vitamina A). Neposredne snovi so reaktivni elektrofili. Neionizirajoča sevanja povzročajo nastanek timinskih dimerov. počasno transformirajoči virusi pa povečajo možnost nastanka celičnih onkogenov. ki lahko povzročijo mutacije. so pri razvoju raka ključni dejavniki okolja. 9. iz vseh pa se lahko razvijejo neoplastične celice s podobnimi lastnostmi. povzročijo spremembe v vzorcu genske ekspresije brez sprememb DNA. Nekatere živali in bakterije imajo inducibilne popravljalne mehanizme.  Večkratne poškodbe DNA. saj potrebuje še promotor. nikelj. kar lahko povzroči translokacije delov DNA iz enega kromosoma na drugega in aktivira onkogene. ki uravnavajo diferenciacijo nekaterih celic 10.  Organske snovi delujejo posredno in neposredno. Popravljanje poškodb Obstajata dva tipa poškodb DNA. Povzročijo nastanek prostih radikalov. Zunanje kancerogene dejavnike delimo v tri kategorije:  Kemični: eksogeni in endogeni kencerogeni.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Kljub pomembnem doprinosu notranjih dejavnikov. ionizirajoča pa povzročajo napake z direktnimi trki med molekulami. azbest in arzen. Promotorji so snovi. zdravila in cigaretni dim. fizikalni. sam pa ni dovolj za nastanek maligne spremembe. zato pride do podvajanja pred popravilom. V telesu imamo preko 200 tipov celic. Opredelitev rakave bolezni. da skrajšajo latentno dobo od začetka delovanja iniciatorja do pojava maligne novotvorbe oz. ki povzroči nepovratne mutacije DNA. S starostjo se kopičijo spremembe v somatskih celicah. mutacije so posledica popravljanja. beta in alfa žarki ter kozmično sevanje) sevanja. Farmakološko se rak zdravi s kemičnimi snovmi:  askorbinska kislina (vitamin C). Primer so alkilirajoča sredstva. Patofiziologija rakave celice 1. primera sta humani T-limfotropni virus 1 in 2 (HTLV-1 in 2).

sposobnost invazije in metastaziranja.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 procesu klonalne evolucije razvije progresivna neoplazija. 35 . ko celice dosežejo sposobnost rasti. heterogenost.

Odsotne so strukture kot so E-kadherini. na kateri so se celice ustavile. Povečana je tudi lateralna gibljivost glikoproteinov v membrani. Spremembe omogočijo nastanek večplastnih celičnih gmot. Njihov metabolizem je toliko različen od metabolizma normalnih celic. Na nivoju genetskih sprememb so opazne spremembe v reparativnem mehanizmu genoma. Ločimo tkivno specifične antigene49. 36 . kar povečuje odbojnost med celicami. Nastanejo novi antigeni. kar si zagotovijo z spodbujanjem angiogeneze. Spremenjena površina rakavih celic vpliva tudi na imunski odziv. da postanejo avtokrino homeostatično neodvisne in avtonomno uravnavajo svoj celični cikel. Celicam se spremeni struktura citoskeleta in poveča gibljivost membranskih glikoproteinov. ki je v zgodnjih limf.     47 48 49 50 51 onkofetalni antigeni ali α-fetoprotein diferenciacijski antigeni. ki povezujejo celice z ECM. če gre za s tumorji povezane antigene. Npr. nahajajo pa se tako v tumorskih. onkofetalne antigene50 in diferenciacijske antigene51. ki povezuje celice med seboj. kot normalnih celicah. ali pa ne. Izgube ali mutacije encimov za popravilo DNA povzročijo neučinkovitost mehanizma in razlike v uspešnosti popravljanja poškodb. Splošno pa rakave celice potrebujejo stalno in precejšnjo oskrbo z hranili. mehanizmi spremenjene kontaktne inhibicije. namesto tega se poveča ekspresija integrinov. Lastnosti rakave celice (mehanizmi spremenjene rasti. Delijo se neomejeno. Normalne celice se ob pomanjkanju prostora nehajo gibati in tvorijo gap junctions.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 2. Celice se slabše povezujejo med seboj. da je to v nekaterih primerih mogoče. da le te dosežejo nesmrtnost tako. B.  Odsotnost kontaktne inhibicije poveča gibljivost celic. diferenciranem tkivu. mehanizmi spremenjene gibljivosti in adhezivnosti.  Spremenjena je rast celic do te mere. ne pa odraslem. če gre za tumorje specifične antigene. ki jih imunski sistem lahko prepozna. Možna je tudi popolna izguba antigenov na celičnih membranah. CD(10) ali CALLA v zgodnjih limfocitih B in PSA v prostati = neoantigeni. da se poveča anabolizem in zmanjša katabolizem. antigen CD10. kar prepreči nastanek inhibitornih dejavnikov p16 in p27 v citosolu. ki bi preprečili aktivacijo kompleksov CDK in s tem prehod nadzorne točke med fazo G1 in S. Ker potrebujejo več glukoze. Na teh spremembah temelji tudi teorija o zdravljenju rakavih boleznih s pomočjo izstradanja rakavih celic. Celice so slabo diferencirane in specializirane. presnovne lastnosti in stabilnost genoma rakave celice). spremembe v sestavi površine membrane. Spremembe površine plazmaleme in adhezivnost celic so posledica sprememb v glikolipidih in glikoproteinih. mikrookolje pa spremenijo v svojo korist. Presnovne lastnosti se v rakavih celicah spremenijo tako. Označujejo stopnjo diferenciacije. kar je delno posledica že omenjene povečane gibljivosti glikoproteinov v plazmalemi. Slednji so običajno prisotni v embriogenetskem razvoju 47 ali med diferenciacijo48. Povečanje anabolizma je posledica povečane ekspresije encimov ali nastanka bolj učinkovitih izoencimov. značilni za posamezno histološko vrsto tumorja Normalno se izražajo v embrionalnem tkivu. rakave celice pa lahko rastejo kot želatina. kot sta trombospondin 1 in p53. kar omogoča kopičenje mutacij. imajo povečan transport glu/AK preko membrane. Angiogenezo spodbujajo s stimulacijo angiogenih dejavnikov ali inhibicijo angiostatičnih. Na membrani se poveča delež negativno nabite površine zaradi pomnožene sialične kisline na beljakovinah. Klonalne celice izločajo manj fibronektina. imunogenost.

Z večanjem neoplazme se daljša čas njene podvojitve zaradi vse več celic. ki izzovejo rast novih kapilar iz že obstoječih kapilar in venul. Normalno obstaja v tkivu ravnotežje med celično delitvijo in smrtjo. lahko izzovejo maligno transformacijo. 3. če upoštevamo trajanje celične delitve. Celice vedno znova pričnejo z novo delitvijo. ki je v določenem trenutku v fazi delitve. mehanizmi hitrosti rasti. se diferencirajo in nehajo deliti. ki zavirajo angiogenezo. Zaradi pomanjkanja kisika in hranil se nehajo širiti. zaradi nestabilnosti genoma rakavih celic. V takih celicah se lahko pojavijo nepričakovane funkcije. Nekatere celice lahko po mesecih ali letih začnejo izdelovati tumorske angiogenetske dejavnike (TAF). Še danes se potomke teh celic uporabljajo pri izdelavi bioloških zdravil. Njuna inaktivacija omogoči maligno transformacijo. Sploh v uterusu. anaplazija močno izražena. Pri progresivni neoplaziji se pojavi močna heterogenost tako genetskih kot morfoloških lastnosti. 4. Lastnosti maligne novotvorbe (stanje diferenciacije. Število celic v neoplazmi in hitrost rasti sta odvisna od odstotka celic. kar vodi v metastaziranje. trombospondina 1. Po definiciji je anaplazija52 nastajanje manj diferenciranih celic. ki ne ustrezajo nobenemu prejšnjemu stadiju svojega ontogenetskega razvoja. imenujemo rastna frakcija. mehanizmi prekrvljenosti). Heterogenost in progresija maligne novotvorbe. Napredujoče pridobivanje lastnosti imenujemo progresija. ki so se nesposobne deliti. Pomembna faktorja sta tudi velikost in prekrvavljenost tumorja. Prekrvavljenost Z večanjem tumorja je vedno manj celic v stiku s kapilarami. ki so jih leta 1951 kot prve uspeli vzgojiti in vitro. Število mitoz Tumorje zavirajoča gena. Neoplazma nastane iz ene mutirane celice. njihovo število pa se eksponentno povečuje. prostati in dojkah. Nove kapilare omogočajo prehod rakavih celic v obtočila. ki se deli. kar je verjetno posledica selektivne zavrtosti nekaterih genetskih informacij. endostatina in vaskulostatina. Podoben pomen ima izraz displazija. angiostatina. 54 Delež celic znotraj tumorske populacije. Iz faze G0 se rakave celice lahko vrnejo v celični cikel. Mitotični indeks je delež celic v nekem tkivu. Je pomemben pokazatelj sprememb v celičnem ciklu. Hormoni Spremembe v hormonskem ravnovesju. ki trajajo dalj časa in so nagnjene v smeri povečane koncentracije hormonov. kodirata beljakovini. časa trajanja celičnega ciklusa in odstotka celic v G0 fazi celičnega cikla. ki se nahajajo v celičnem ciklusu54. V takšnih celicah se zmanjša nastajanje snovi. npr. Nanjo vpliva tudi mitotični indeks53. ki pa se običajno nanaša na epitelijske celice. Dobro diferencirane in specializirane celice se težje delijo ter so redkeje neoplastične. v primeru rakavih celi pa je ravnotežje pomaknjeno močno v smeri celične delitve.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Primer nesmrtnih rakavih celic so Hella celice (CHO). Glede na hitrost rasti ločimo benigne in maligne tumorje. če je stopnja diferenciacije nizka oz. genetska struktura teh celic danes ni več enaka kot je bila leta 1951. Vendar. namesto da bi najprej nekaj časa mirovale. Hitrost rasti je večja. Pomanjkanje diferenciacije pri rakastih celicah imenujemo anaplazija. p53 in Rb. 52 53 37 . ki nastaja pod kontrolo p53. ovarijih. prisotnost hormonov in rastnih dejavnikov. nekrotizirajo ali sprožijo apoptozo. kljub monoklonalnem izvoru. ki lahko zaustavita celično delitev.

Ker so bolj proste. interakcij s specifičnimi površinami endotelija v tkivih. Določene vrste rakavih celic namreč raje potujejo po določenih žilah in torej pogosteje metastazirajo v predelih. Skupki celic vstopijo v žile in se ponovno pritrdijo na mestih. Gre za zapleten proces. Nastane lahko zaradi hormonskih. bogatega kapilarnega mrežja. splošno oslabelost. Invazivnost rakavih celic je posledica pritiskov razraščajoče mase celic in učinkov njihovih strupenih presnovkov na okolico. Delecija vseh štirih genov je preprečila metastaziranje rakavih celic. ki spodbujajo ali zavirajo zasidranje rakavih celic in neodzivnost nekaterih tkiv za razsoj malignih celic. čeprav obstajajo tropizmi. Maligne celice lažje prodirajo skozi kapilare in limfne vode. Nadaljuje se z vezavo celic na ECM zaradi povečanja števila adhezijskih molekul za medceličnino. kot pa skozi odporna tkiva kot so fascije. ki igrata pomembno vlogo pri nastajanju novih žil. anoreksijo in anemijo. da so bile celice ujete v pljučnih kapilarah. Uporabili so Cetixumab za EGFR.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 5. imenujemo karcinom in situ. z limfociti in trombociti. 55 Vse tri skupine encimov sodijo pod metaloproteinaze. ECM in bazalna membrana se sčasoma razgradita s pomočjo encimov kot so kolagenaza IV. Začne se z oddeljevanjem posameznih celic od mase zaradi manjše adhezivnosti na površini celic. vloge tkivnih kemotaktičnih dejavnikov. Ugotovitve so v drugem delu preverili s farmakološkimi inhibitorji. kar je vzrok za izgubo apetita. Bolnikom se dvigne vzdražni prag za sladko in zniža za grenko. ki ima več stopenj. Maligne celice v epiteliju. ki so lahko zelo oddaljena od primarnega tumorja. ki zapisujejo sledeče proteine:  Epiregulin. lipoliza maščevja in glukoneogeneza v jetrih. Razlogi za to preferenco so različni. saj metastaziranje ni bilo popolnoma preprečeno. 6. pospešena je proteoliza mišic. Pri tem je ključnega pomena širjenje po žilah in sidranje na njihovo notranjo površino. ki je ligand receptorja za EGFR. ki jim ne uspe prodreti skoti bazalno membrano. Vzrok spremembe je izločanje citokinov. kahektina itd. se začnejo celice ameboidno gibati in hkrati izločajo avtokrine dejavnike. dejavnike. Celice se lahko ovijejo v fibrin in na ta način branijo pred imunskim sistemom. ki pospešujejo gibanje skozi stromo. Kahektični sindrom zajema progresivno izgubo teže. Delecija samo treh genov je imela slabše rezultate. Nekatere rakave celice se v lumnu žil zlepijo med seboj. a niso mogle vstopiti v parenhim. V izbranih klonih so določili 4 gene. ker je bila preprečena ekstravazacija. katepsini in heparanaza55. Sledi migracija. ki vodi v intravazacijo ob razgradnji bazalne lamine. kar je pomenilo. 7. ki sodeluje pri celjenju ran in vnetnih procesih. Prosto glukozo. kot sta kolagen in fibronektin ter laminin za bazalno lamino. hiranje in smrt. Mehanizmi metastaziranja. IL-1 iz levkocitov in makrofagov. Na miškah so izvedli poskuse s celicami tumorja dojk. presnovnih ali citokinskih dejavnikov ne glede na mesto tumorja. Vendar se ob tem njihov delitveni potencial ni zmanjšal. od anatomskih posebnosti do razdalje. zaradi stradanja pa se upočasni presnova. Bazalni metabolizem je zvišan. 38 . Mesto metastaziranja je težko predvidljivo. Mehanizmi kaheksije in paraneoplastičnega sindroma. ki so preferenčno metastazirali v pljučih. Celecoxib za COX-2 in nespecifični inhibitor metaloproteinaz GM6001. nastanejo embolusi. Mehanizmi invazivnosti. kosti in debele žile. v katerih so ločili tiste klone. ki povečajo prepustnost žilja ter TAF. MK in AK porabljajo maligne celice za svojo presnovo.  COX-2. ki učinkoviteje metastazirajo kot sama rakava celica. kjer te žile potekajo. metastaziranje je bilo preprečeno. Metastaziranje je nastanek sekundarnih zasevkov rakavih celic po ekstravazaciji.  Metaloproteinaza 1 in 2. Dogajanje vodi pacienta v izčrpavanje. Učinek inhibicije je bil enak.

ki so brez uspeha preizkusili ostale tri metode zdravljenja. ne pa steroidnih. da je njihov imunski sistem zaradi predhodnega zdravljenja že močno iztrošen. Strategije zdravljenja rakavih bolezni temeljijo na resekciji. mora priti do izmenjave na ravni lizosomov. ki se v normalnih celicah ne izražajo. da pride do predstavitve tumorskega antigena. 39 . Sinteza steroidnih hormonov je namreč bistveno bolj zapletena. Ideja temelji na pripravi celic. mutacije tihega gena ali rekombinacije se reaktivirajo nekateri geni. Vendar je časa za odkrivanje relativno malo. Takšne celice izločajo polipeptidne hormone. 1 milijon celic.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Paraneoplastični sindromi se kažejo z motnjami živčevja. dihalnih poteh in ščitnici. da bi se odkrile nove teorije. spustimo skoznje visok tok. Slednji lahko povzročijo paraneoplastični sindrom ali kaheksijo. da velikost tumorja 1dm3 ni več združljiva z življenjem. To dosežemo tako. vendar imajo veliko stranskih učinkov. kosti. inhibiciji angiogeneze in jačanju imunskega sistema. radioterapiji in kemoterapiji. Stopnja učinkovitosti fuzije je odvisna tudi od temperature medija. mišic. da se limfociti naučijo prepoznave antigenov tumorskih celic. 8. žolčnih vodih. saj pri večini tumorjev velja. ki temeljijo na novih specifičnih tarčah.  Aktivacije celic APUD. Pogosto so prvi znak bolezni. da celice postavimo med dve elektrode in ko se postavijo v vrsto ter se staknejo. kjer so jo uporabili na številnih vrstah raka in zaenkrat deluje univerzalno. ki bi ojačale pacientov imunski sistem in ga opremile za boj proti raku. ki povzroči majhne poškodbe na membranah in omogoči zlitje celic. saj je dobra pri 37˚C in precej slaba pri 22˚C. Pri tej velikosti običajno še ne zaznamo sistemskega delovanja. Patofiziološki temelji in izhodišča za zdravljenje rakavih bolezni (ni v skripti). Včasih isti tumor povzroči več sindromov hkrati. metaloproteinazah. Pri karcinomu bronhusov lahko nastaja adrenokortikotropni hormon. predvsem TNF-α. Hibridomi se vstavijo v pacienta in povečajo možnost. zato se veliko dela na tem. ki bi bile uporabniku bolj prijazne. kar povzroči enako klinično sliko kot povečano delovanje nekaterih endokrinih žlez. Pojavile so se nove adjuvantne terapije. Ektopično nastajanje hormonov je lahko posledica:  Genske derepresije. Pri teh pacientih je problematično dejstvo. Nastanejo zaradi ektopičnega nastajanja hormonov. sklepov in žil. Sistemski zanki so posledica neposrednega ali posrednega delovanja tumorja na organizem. Nahajajo se v prebavni cevi. V zadnjem času se je pojavila ideja o pripravi imunohibridomov. kar se lahko odraža kot bolečina ali obstrukcija pretoka po okoliških žilah in izvodilih. Na račun inaktivacije represorskega gena. COX-2. da Hella celice spojimo z APC celicami pacienta. Terapije temeljijo na bioloških zdravilih. Posredno delovanje temelji na izločanju ektopičnih hormonov in citokinov. ki povzroči kompresijo okoliškega tkiva. Metoda je v stadiju kliničnih poskusov. tehnologiji rekombinantne DNA in drugih naprednih medicinskih izdelkih. Neposredno delovanje je običajno neposredni fizični stik s tumorjem. Vendar. med njimi tudi hormonov in njim podobnih snovi. Vsi trije postopki so učinkoviti. Vendar je tehnika zaenkrat dovoljena samo pri pacientih. ko presega velikost 1cm3 oz. Tumor lahko odkrijemo. kinazni aktivnosti. Drugi način posrednega delovanje je pojav infekcij zaradi nekrotičnega razpada tkiva tumorja. Funkcija APC celic je predstavljanje lastnih ali tujih antigenov. ki so sposobne izdelovanja aminskih in polipeptidnih produktov. zato hibridom na svoji površini predstavlja antigene celice APC in tumorske celice. Hibridom ustvarimo tako. ki povzroči Cushingov sindrom.

laktatna dehidrogenaza in kreatin kinaza. ampak nastopi ob ekstremnih spremembah razmer v okolju. Škodljivi dejavniki. 1. Letalna poškodba ima zelo kratek čas med poškodbo in propadom celice. Če pride do pretrganja celične membrane. hipoksiji. sprostijo v okolico. vendar je to žrtev. Kljub temu pa je.  Apoptoza ali celični samomor je genetsko pogojen izhod iz celičnega cikla v fizioloških okoliščinah. ki ji mora celica plačati. ni znano. če želi ohraniti svoje citosolne encime in ionsko ravnotežje. da se kalcij lahko obori s fosfatnimi ioni in nastanejo kristali. Sestava citosola se tako spremeni. ki vsebine ne sproščajo v okolje in zato ne izzovejo vnetnega odgovora. kemoterapevtiki. Poznamo več fizioloških dejavnikov za aktivacijo apoptoze. vsaj začasna. Ob poškodbi DNA je učinek delovanja p53 odvisen od prisotnosti onkogenov. ki inhibira ali reducira transformacije celic z virusnimi in celičnimi onkogeni. prosti radikali.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 11. Opredelitev apoptoze in nekrotične smrti. Apoptoza in bolezenski procesi Proliferacija. Zakaj po poškodbi celic pride do povečane ekspresije tega faktorja. ki vsi delujejo preko skupnega imenovalca. Cl . ki ni gensko vodena. se celica odzove z od Ca2+ odvisno fuzijo lizosomov na mestu poškodbe. Reverzibilne spremembe celic pri subletalnih poškodbah so:  nabrekanje  vakuolizacija in ravnanje krist mitohondrija  odstopanje plazmaleme od citoskeleta  odločenje ribosomov od ER  nastajanje izboklin na površini celice  napihnjenje ER  nastajanje avtofagnih vakuol +  poveča se znotrajcelična koncentracija Na . kot da je celica izginila. karioreksa. npr. Na prvi pogled se zdi. Pri tem se lizosomalni encimi. Celična smrt je skupek nepovratnih sprememb v strukturi in delovanju celic. Posledica je fragmentacija jedra. Po subletalni poškodbi pa lahko celice zaradi aktivacije kompenzacijskih mehanizmov živijo še dolgo časa. ki sprožijo proces apoptoze so ionizirajoče sevanje. kot so aminotransferaze. spremembi pH ali mehanski poškodbi. Motnje v vzdrževanju tega ravnovesja vplivajo na število in kakovost celic v tkivu ter lahko vodijo v degeneracijo tkiva. Ca2+ in H+  zmanjša se znotrajcelična koncentracija K+ in ATP56 Ireverzibilne spremembe celice pri letalnih poškodbah se nanašajo predvsem na strganine in luknje v plazmalemi. Ca2+:  zmanjšana koncentracija rastnih dejavnikov  povečana raven glukokortikoidov  dejavniki tumorske nekroze  sprememba v homeostazi Ca2+ ionov 2. Celica med apoptozo razpade na z membrano obdane ostanke celičnih organelov in citoplazme. vendar na neki drugi ravni delovanja. ionofori in dejavniki nastali po ishemiji ter hipertermiji. diferenciacija in celična smrt vzdržujejo bilanco števila celic v organizmu. Ločimo dva tipa celične smrti:  Nekroza je patološka celična smrt. hipertermiji. Vloga apoptoze pri procesu maligne transformacije celic. p53 je transkripcijski faktor. Poškodba celice je lahko letalna ali subletalna. sprememba ionograma celice po rupturi plazmaleme neizbežna. 56 normalna koncentracija v skeletni mišičnini je 20mmol/l 40 .

12. ki je del jedrne pore. v katerega Ca2+ vstopa preko uniporta. Pretvorba fizično veže RB in onemogoči njegovo fosforilacijo. ki upočasni ali celo prepreči maligno transformacijo tako. da zaustavi celično delitev. Patološka fiziologija živčevja in mišic. Apoptoza in reperfuzijska poškodba. Posledica je sprememba razmerja med anabolizmom in katabolizmom. zato je nova stacionarna koncentracija Ca2+ višja od prejšnje. s pomočjo proteinov kot so Suv39h1. se lahko čas do vrnitve koncentracije v mirovno stanje močno podaljša. Proces predstavlja reparativni mehanizem. le ta prične potekati z večjo intenziteto. Ker celica ne more več preiti v naslednjo fazo. je dosežena maksimalna aktivnost Krebsovega cikla. 57 58 aktivnost = aktivnostni koeficient x koncentracija Kaspaze so encimi. ki se veže na kaspazo 958. ki je običajno zaprta. 2. Vloga apoptoze pri tkivni okvari zaradi možganske kapi. Ko koncentracija Ca2+ doseže določeno vrednost. da lahko nekatere celice med kancerogenezo sproženo z onkogeni preidejo v mirovno stanje oz. Pora se odpre. 86. Kadar v celici primanjkuje ATP. Glej sklop 10. 3. staranje. kar aktivira kaskadno reakcijo aktivacije okoli 10 različnih kaspaz. s povečanim vnosom preko plazmaleme in/ali s sproščanjem iz znotrajceličnih zalog.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Opazili so. vpr. Dodatno povečevanje koncentracije iona vpliva na ciklofilin D. ki razgrajujejo proteine in so vedno prisotne v celici. pretvori DNA v nepodvajajoč heterokromatin z metilacijo področja okoli histonov. Homeostaza citosolnega kalcija in bolezenski procesi 1. Povečanje traja le okoli 10s. Povečan vstop iona je informacija o njegovi povečani citosolni aktivnosti. Na+/Ca2+ izmenjevalec in kelatorji. Do tega lahko pride na dva načina. se prej ali slej aktivira proces apoptoze. nato pa se koncentracija vrne na mirovno vrednost. Ključni dejavnik za potek propada celice je zadosti visoka koncentracija kaspaze 3 in 7 v citosolu. kar povzroči velik pretok ionov in transmitohondrijski potencial se poruši. Opredelitev mehanizmov za uravnavanje aktivnosti citosolnega kalcija. Med fiziološko aktivnostjo se koncentracija iona v citoplazmi prehodno poveča. Motnje v homeostazi kalcija in iniciacija apoptoze.9. vendar po obeh konvergira k pRB. Proces staranja. Koncentracijo57 Ca2+ v celici uravnavajo Ca2+ ATPaza. Iz mitohondrija se prične sproščati citokrom c. Pri tem igra ključno vlogo mitohondrij. preko p53 ali p16. 4. ki v fosforilirani obliki sprosti E 2F. 41 . ki se konča z aktivacijo procesa apoptoze. DNA metiltransferaza in histon diacil transferaza. Ker je aktivnost nekaterih encimov Krebsovega cikla odvisna od Ca2+. Poteka lahko po dveh poteh. Poveča se nastajanje ATP.

2008 Predavanje prof. Maje Bresjanac.. Homeostaza 17. Dušana Šuputa. V fazi iniciacije je še možna zaustavitev procesa apoptoze zaradi delovanja protiapoptotskih dejavnikov kot so Bcl-2. Staranje. M.10. 1998. LambertEatonov sindrom). Hipertermija in Patofiziologija nekaterih dednih napak. VIRI in LITERATURA • • Bresejanec. in 19. Stres 08/09 Predavanja prof. Biologija rakave celice in Celična smrt in bolezen. dr.4. Razumevanje procesov apoptoze je pomembno zaradi razvoja novih strategij zdravljena nekaterih bolezni. npr. Prosti radikali v patofizioloških procesih 08/09 Predavanja prof. in 10.09 Predavanji prof. ISBN 961-6260-02-2 Predavanji izr. in 13. Roberta Zorca.10. 12. šaperoni in Hisp 70. in sodelavci:Izbrana poglavja iz patološke fiziologije. 2. dr.in antiapoptotične molekule. ISBN 961-90320-7-1 Koren. v celici so ves čas prisotne pro.12. dr. rakavih in nevrodegenerativnih bolezni. 9. dr. 2001. dr. Marjana Kordeša.08 ter 12. 6. izdaja. zmanjševanja odmiranja celic po reperfuzijski poškodbi ali možganski kapi ipd. Bolezenski procesi in motnje pri transportu kalcija prek plazmaleme (možganska kap.09 • • • • • 42 . Namreč.PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 Pri apoptozi ločimo fazi iniciacije in ekesekucije. 3.: Splošna medicinska virologija. prof. Ljubljana: Medicinski razgledi. Ljubljana: Medicinska fakulteta: Inštitut za patološko fiziologijo.1. Bolezenski procesi in motnje pri procesih uravnavanja sproščanja kalcija iz znotrajceličnih skladišč (maligna hipertermija). Mehanizmi kancerogeneze. Patofiziološki vidiki strategije za manipulacijo homeostaze citosolne aktivnosti kalcija in fiziološke celične smrti pri zdravljenju. 5.12. Janeza Sketelja. zmanjševanje kardiotoksičnosti nekaterih kemoterapevtikov.10. od njihovega razmerja pa je odvisno ali bo proces apoptoze potekel ali ne. Hipotermija. S.4. 4.

PAFI SPLOŠNA PATOLOŠKA FIZIOLOGIJA 08/O9 • Predavanja prof. Uroša Kovačiča. Vnetje 08/09 43 . dr.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful